1、固體制劑廠房、生產設施和設備多產品共用可行性風險評估報告振興制藥有限責任公司2017年 月固體制劑 廠房、生產設施和設備多產品共用可行性風險評估報告目錄一、質量風險評估報告批準頁二、質量風險管理概述三、風險評估小組四、風險評估目的五、評估流程六、風險等級評估方法（FMEA）說明七、支持性文件八、風險評估實施九、風險評估結論一、質量風險評估報告批準頁起 草簽 名日 期審 核簽 名日 期批 準簽 名日 期二、質量風險管理概述1、藥品生產質量管理規范所控制的目標就是基于質量風險的控制，通過對過程風險分析這一工具來“設計質量”，避免質量問題出現。2、質量風險管理是通過掌握足夠的知識、事實、數據后，前瞻

2、性地推斷未來可能會發生的事件，通過風險控制，避免危害發生。3、有效的質量風險管理可以對可能發生的失敗有更好的計劃和對策，便于對生產過程中有更多的了解，可以有效的識別對關鍵生產過程參數，幫助管理者進行戰略決策。4、定義：4.1 風險：是危害發生的可能性及其危害程度的綜合體。4.2 風險管理：即系統性的應用管理方針、程序實現對目標任務的風險分析、評價和控制。4.3 風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。4.4 風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執行，及執行后結果的評價。4.5 高風險水平：此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可

3、能性來降低最終風險水平。驗證應首先集中于確認已采用控制措施且持續執行。4.6 中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規程或技術措施，但均應經過驗證。4.7 低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。5、質量風險管理的特點是很重要，識別、分析和評價很困難且不準確，相對于獲得精確的答案，全面的考量，選用足夠知識和判斷力的人員進行有效的管理主要風險更為重要。6、描述質量風險的評估目標和方法，對質量風險的評估應該基于科學性和實驗，與保護使用者相關聯。7、質量風險管理應用范圍很廣，可以貫穿于質量和生產的各個方面

4、，包含多種方法和適應性。三、風險評估小組質量風險評估小組成立說明：本次質量風險評估項目為“確定廠房、生產設施和設備多產品公用的可行性”，因此選擇的成員的資質應對該項目有相適應的科學知識及經驗，為此特確定以下人員為本次質量風險評估小組成員：質量風險評估小組成員姓名部門職務組內職務簽名日期質量保證部組長工程部組員生產技術部組員生產車間組員質保科組員四、風險評估目的1、評估廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性；2、提出降低預防污染與交叉污染措施，避免生產過程中可能發生質量風險；3、根據風險評估的結果確定的驗證活動范圍及深度。五、評估流程1、列出公司在廠房、生產設施和設備采取的防止污染與交叉污染、防

5、止混淆與差錯的措施；2、對各項措施進行風險等級評估：本次進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失效模式與影響分析）；3、提出預防質量風險發生的措施，以及根據風險評估的結果確定的驗證活動范圍及深度。六、風險等級評估方法（FMEA）說明1、進行風險評估所用的方法遵循FMEA 技術（失效模式與影響分析），它包括以下幾點：1.1 風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整性的風險。1.2 風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上。1.3 嚴重程度（S）：測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產品質量、病患健康及數據完整性的影響。嚴重程度分為四個等級，如下

6、：嚴重程度（S）描述關鍵（4）直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品不能使用。直接影響GMP 原則，危害生產廠區活動。高（3）直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回。未能符合一些GMP 原則，可能引起檢查或審計中產生偏差。中（2）盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或對企業形象產生較壞影響。低（1）盡管此類風險不對產品或數據產生最終影響，但對產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產生較小影響

7、。1.4 可能性程度（P）：測定風險產生的可能性。根據積累的經驗、工藝/操作復雜性知識或小組提供的其他目標數據，可獲得可能性的數值。為建立統一基線，建立以下等級：可能性（P）描述極高（4）極易發生，如：復雜手工操作中的人為失誤。高（3）偶爾發生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。中（2）很少發生，如：需要初始配置或調整的自動化操作失敗。低（1）發生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。1.5 可檢測性（D）：在潛在風險造成危害前，檢測發現的可能性，定義如下：可檢測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機制低（3）通過周期性手動控制可檢測到錯誤通過中（2）應用于每批的常規手動

8、控制或分析可檢測到錯誤高（1）自動控制裝置到位，監測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導致不能繼續進入下一階段工藝）1.6 RPN（定量分級值）計算，將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數（RPN = S*P*D）高風險水平：RPN> 16 或嚴重程度= 4由嚴重程度為4 導致的高風險水平，必須將其降低至RPN最大= 8。中等風險水平：16 RPN 8低風險水平：RPN 72、風險評估表風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN七、

9、支持性文件序號文件名稱文件編號備注1廠房管理、維護保養程序M1-SB0162質量風險管理程序M1-QA0193清場管理程序M1-SC0144潔凈區衛生管理程序M1-SC0305潔凈區容器具清潔消毒管理程序M1-SC0356潔凈廠房清潔消毒管理程序M1-SC0377消毒液配制崗位操作法M1-SC1198設備相關清潔操作規程詳見具體設備的清潔類文件八、風險評估實施1、公司廠房、生產設施和設備多產品共用情況說明：本公司目前固體制劑共有 個注冊產品，其中 個膠囊劑產品； 個片劑產品； 個顆粒劑產品。目前三個劑型都有產品生產，多個產品共用廠房有稱量室、物料前處理間、制粒間、總混間、壓片間、膠囊充填間，顆

10、粒分裝間，瓶裝內包間、鋁塑包裝間等。生產設施有除塵罩、除塵機等輔助設施。多劑型多個產品共用的設備有粉碎機、制粒干燥設備、總混機壓片機、膠囊充填機、顆粒包裝機、鋁塑機。2、公司采取的防止污染與交叉污染、防止混淆與差錯的措施：2.1車間各生產工序在生產結束、更換品種、規格或批號前，應徹底清理及檢查生產場所，每次設備檢修或房間清場失效后也應清場，操作間內無前次產品的遺留物，設備無油垢。2.2頂面、側壁、地面、回風口、水池、地漏、貨架，模具架，操作臺，品名架，潔具架，人字梯，消防栓外表，中間控制所用儀器儀表外表等無積灰，除塵罩內外無積塵。2.3使用的工具、容器、衡器清潔無異物，無前次產品的遺留物。2.

11、4包裝工序換品種、規格或批號前，多余的標簽、說明書及包裝材料等應全部按規定處理。2.5室內不得存放與生產無關的雜物，各工序的生產廢棄物按規定處理好，并整理好生產記錄。2.6更換品種時應徹底清洗設備、工具、頂棚、除塵罩、墻壁、門窗及地面等。2.7凡清場合格的房間，門應常閉，人員不得隨意進入。2.8產塵量大的房間采用負壓，增加捕塵設備，回風采用局排方式，不進入回風系統。3、評估要點3.1 廠房從設計上是否易于維護、保養。3.2設備、輔助設施等從設計上是否易于清潔。3.3多個產品共用生產設備、設施：主要考慮毒性與非毒性、小劑量與高劑量產品等方面。3.4清潔劑的選擇：對產品的適用性，以及清潔后的殘留。

12、3.5設備清潔的有效性：人員操作的多變性，設定參數的可控性、易操作性、規范性、每次執行清潔的等效性等方面；3.6 如何確保清場的效果。4、風險評估實施內容：18風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN01廠房從設計上是否易于維護保養廠房墻壁有裂縫，屋頂、樓面漏水等；燈具、管道口、風口出現密封性不好2設計本身存在缺陷2工程部不定期對公司廠房構建物進行檢查312中按廠房管理、維護保養程序進行巡查2228中自然災害102設備輔助設施等從設計上是否易于清潔潔凈區有不易

13、清潔的衛生死角、難清潔位置，或清潔不徹底。2設計本身存在缺陷2清潔驗證時重點關注衛生死角、難清潔位置的清潔效果評價；312中按現有文件規定進行清潔驗證，清場時重點關注衛生死角的清潔效果，對清場效果進行評價2228中未嚴格執行清潔程序1QA檢查，檢查確認合格。24低按現有文件執行，不需采取額外措施。_03設施設備清潔方法的有效性和可重現性人員操作的多變性、規范性。2人員變更、人員培訓不到位或未嚴格執行清潔程序。2人員必須經培訓合格后方能上崗操作14低按現有文件執行，不需采取額外措施。2214低設定參數的可控性、易操作性。2參數的設置不利于操作。21、詳細的廠房清潔程序2、生產設備規定了具體而完整

14、的清潔方法，對于需拆裝設備規定了拆裝的順序和方法28中按現有文件執行，加強人員操作培訓及培訓效果的考核2228中每次執行清潔的等效性4每次執行清潔的效果不一致31、按照廠房、設備等清潔規程進行日常清潔維護2、QA檢查，檢查確認合格224高按現有文件規定進行清潔驗證，清場時重點關注衛生死角的清潔效果，對清場效果進行評價，同時加強人員清場培訓及培訓效果的考核4218中風險評估編號#步驟/操單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN04多個產品共用生產設備設施清潔不徹底導致污染與交叉污染4未

15、嚴格執行清潔程序2QA檢查，檢查確認合格216高按現有文件執行，加強人員清場培訓及培訓效果的考核4218中清潔驗證方案中對產品的清潔評估錯誤2在設備清潔驗證中做好產品公用清潔驗證的評估324高進一步完善清潔驗證文件，主要從毒性與非毒性、小劑量與高劑量產品等方面考慮。4128中新增產品或產品批量改變2對新增產品、批量改變等情況在上次清潔驗證的基礎上進行評估216高對于新增產品、批量改變等必須批準后方可進行生產4114低多個產品生產時，未做適當的隔離措施，導致混淆或交叉污染4多個產品生產時，未做適當的隔離措施導致混淆或交叉污染11、設立單獨、專用的操作間2、階段性生產或保護措施3、在包裝區域設置過

16、程控制臺14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-使用前未確認設備狀況3沒有合適的清潔檢查方法2規定使用前檢查設備清潔狀況的方法16低按現有文件執行，不需采取額外措施。-設備清潔后保存時間過長導致清場失效2規定已清潔設備最長的保存期限16低按現有文件執行，不需采取額外措施。-風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN05潤滑油的管理及使用未使用食用級潤滑油4未使用食用級潤滑油保養設備1使用食用級或級別相當的潤滑油14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-潤滑油泄

17、露對物料的污染4設備傳動部件密封圈破損等導致泄漏2保持設備傳動部件的密封性良好。216高加強設備預防性維護；4114低06清潔劑的選擇清潔劑失效3濃度配制錯誤；1明確規定各清洗劑的配制13低按現有文件執行，不需采取額外措施。-使用不同種類的清潔劑1配制清潔劑時必須二人復核操作。13低按現有文件執行，不需采取額外措施。-清潔劑殘留超標3未嚴格執行清潔程序2人員經培訓合格后方能上崗操作16低按現有文件執行，不需采取額外措施。-07清場效果的維護清潔后到使用前的維護錯誤導致清場失效4人員培訓不到位1人員經培訓合格后方能上崗操作14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-已清潔設備存放、處置不合適1已清

18、潔設備在清潔、干燥的條件下存放14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-未遵守清場后的管理制度1凡清場合格的工作室，門應常閉，人員不得隨意進入。14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN08除塵管理除塵設施缺失4除塵設施設置不合理或是未配備足夠的除塵設備1在每個產塵大的房間、設備都配備了相應的除塵設備或相應的除塵措施除塵器均為全排風，不得進入空調的回風系統。14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-除塵設施運行時失效4除

19、塵設施在生產過程中出現運行故障1生產前試運行12min，觀察除塵機是否正常，若不能正常工作，則通知設備維修人員進行修理。28中在生產過程中除塵機發生故障，應停止生產在產塵量大的房間或設備處設置提示牌：請開啟除塵設備后進行生產4114低09模具管理生產中使用了錯誤的模具3使用了不用品種或規格的模具2需使用模具、沖模時，由崗位操作人員憑生產指令向模具管理員領用相應的模具16低按現有文件執行，不需采取額外措施。-使用時對模具處置不當導致污染3使用模具前未進行清潔消毒導致污染2使用模具、沖模前應對模具、沖模進行清潔消毒16低按現有文件執行，不需采取額外措施。-管理不當導致模具不符合生產使用要求3管理不

20、當導致模具生銹、過度磨損等影響使用2沖模應放入專用的沖模箱內用機械油保存；模具按各機器型號存放、領用16低按現有文件執行，不需采取額外措施。-風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN10物料管理領用或使用了不符合生產要求的物料4領用了錯誤的物料1從倉庫核對并確認物料無誤后領用。14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-物料存放距離過近導致交叉污染或是拿錯使用1不同物料及不同批次的物料存放有適宜的間距，并有相應的狀態標識。每件物料外應有物料卡。14低按現有文件執

21、行，不需采取額外措施。-使用過程中缺少物料的核對檢查1使用過程中在每一步生產期間要有兩個人檢查、核對及簽字。14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-中間站發生混淆或污染事件1中間站的物料按區域品種、規格隔離存放，物料進出均需核對。14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-11零頭物料管理領用或使用了不符合生產要求的零頭物料4零頭物料管理不當1核實品名、批號、數量等標識后，分類存放中間站或暫存間14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-領用不同類型零頭物料用于生產操作1在生產指令上注明應領取的零頭批號，配料工序憑生產指令到中間站領取14低按現有文件執行，不需采取額外措施。-風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現行