1、一、 生產任務說明1.設計項目：貝諾酯生產工藝設計；2.設計規模：年產430噸，純度99%的貝諾酯（撲炎痛）。二、 產品簡介及應用 1、產品簡介貝諾酯，又名撲炎痛、苯樂萊、解熱安，化學名:2 - 乙酰氧基苯甲酸對乙酰氨基苯酯,結構式為：分子式：C17H15NO5，分子量：313.31，是一種很好的非甾體類消炎鎮痛藥，環氧酶抑制劑。本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，無味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔點為177 181 。【藥理毒理】本品為對乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化物。屬非甾體類抗炎解熱鎮痛藥，具解熱、鎮痛及抗炎作用，其作用機制基本同阿司匹林及對乙酰氨

2、基酚主要通過抑制前列腺素的合成而產生鎮痛抗炎和解熱作用。作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。急性毒性試驗結果：大鼠經口LD50為10000mg/Kg，腹腔注射LD50為1830mg/Kg；小鼠經口LD50為2000mg/Kg，腹腔注射LD50為1255mg/Kg。【藥代動力學】口服后以原形吸收，吸收后很快代謝成為水楊酸和對乙酰氨基酚。原形藥的T1/2約為l小時。進一步在肝中代謝，主要以水楊酸及對乙酰氨基酚的代謝產物自尿中排出，極小量從糞便排出。水楊酸的T1/223小時，對乙酰氨基酚T1/214小時。【適應癥】用于感冒引起的鼻塞流涕、頭痛、發熱、關節痛。2、產品的應用本品利用阿司匹林、撲熱息痛經

3、化學法拼合制備而成。該藥通過對中樞神經系統環加氧酶的抑制, 減少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受體部位 因阻止了疼痛介質前列腺素的形成, 可降低腎血流量和尿量, 降低了腎孟輸尿管內壓, 使腎絞痛得以緩解或消失.此外,該藥尚有抑制抗原)抗體形成, 抑制組織胺、緩激肽等形成, 降低炎癥組織中血管通透性, 消除水腫等一系列抗炎作用,故療效顯著。腎臟、輸尿管內因結石或血塊移動等原因, 可致腎絞痛, 且疼痛劇烈并易反復發作貝諾醋系由阿司匹林與對乙酞氨基酚兩者羚基化合而成。該藥通過對中樞神經系統環加氧酶的抑制, 減少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受體部位。因阻止了疼痛介質前列腺素的形成, 可降

4、低腎血流量和尿量,降低了腎盂輸尿管內壓, 使腎絞痛得以緩解或消失。此外, 該藥尚有抑制抗原-一一抗體形成, 抑制組織胺、緩激肽等形成, 降低炎癥組織中血管通透性, 消除水腫等一系列抗炎作用, 故療效顯著。本品既有阿司匹林的解熱鎮痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用。由于體內分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點。臨床上主要用于治療風濕及類風濕性關節炎骨關節炎、神經痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。貝諾酷系中性化合物, 在胃腸道內不發生水解反應, 基本無刺激。脂溶性好, 口服易被小腸吸收,一般02 m in 可見效。又因其有解熱作用

5、, 對結合合并泌尿系感染而發熱患者更為有益。貝諾酷屬非鑿體類藥物, 長期使用無成癮性和依賴性, 可用作治療腎絞痛的首選藥物。三、 合成工藝路線及選擇依據1、合成路線的選擇根據文獻報道，目前貝諾酯的合成路線主要有以下2條：a) 、合成路線一此路線酰氯化過程中采用吡啶為催化劑, 但此催化劑具有強烈的刺激性, 并且雖然吡啶可與酰化試劑形成絡合物而增加酰化活性, 但本路線采用無水操作以防水解時, 其酰化活性明顯下降; 若溫度過高, 在生成酰氯時易發生酯基的水解, 使生成的酰氯純度不高, 從而影響下一步酯化產品的收率和質量。在酯化時, 使用大量的丙酮作吡啶縛酸劑, 而丙酮對撲熱息痛和產品的溶解度差, 導

6、致貝諾酯收率僅60%左右, 并且產品質量差, 生產上亦存在危險性。b) 、合成路線二此路線在制備乙酰水楊酰氯時, 加入催化劑DMF后, 可明顯降低酰氯的反應溫度, 且所得酰氯質量好; 酯化反應以相轉移催化劑催化, 可縮短反應時間,收率高。綜合以上優勢, 選擇路線二做為貝諾酯的最終合成路線。2、選擇依據通過對所設計的兩條合成路線的研究,本文選擇了路線二作為貝諾酯的最終合成路線。該路線具有以下優點: 在制備中間體乙酰水楊酰氯時, 加入DMF后, 可明顯降低酰氯的反應溫度,且產品純度高。酯化一步加入PEG1000 作為相轉移催化劑, 其操作簡單、后處理方便, 縮短了反應時間, 能顯著提高反應的選擇性

7、和收率。得到質量和收率都很高的貝諾酯。酰化反應加入催化劑DMF可降低反應溫度, 得酰氯質量好。注：氯化時氯化亞砜兼做溶劑, 應過量并注意回收。3、最佳工藝條件1.1 反應溫度的影響在制備阿斯匹林酰氯時,在低溫下制備酰氯的反應速度太慢,但高溫條件下制備的酰氯色澤較深,用所得酰氯合成貝諾酯的收率低、質量差, 經多次實驗, 發現理想的溫度是30 。 在合成貝諾酯的反應中,低溫對貝諾酯的合成有利,而高溫條件下,阿斯匹林酰氯易水解,造成貝諾酯的收率降低。綜合考慮較理想的酯化溫度為05 。1.2 NaOH 溶液濃度對貝諾酯收率的影響NaOH 溶液的濃度對貝諾酯的收率有較大影響,這是因為濃NaOH 溶液易使

8、阿斯匹林酰氯水解和產品中的酯基水解。故較理想的NaOH 溶液組成為5 %。1.3 催化劑對制備酰氯的影響在制備阿斯匹林酰氯時,考查了催化劑DMF對產物收率的影響。在不加催化劑制備酰氯反應時要在7080 溫度下進行,由此酰氯所得貝諾酯的收率僅50 %。且酰氯的顏色深,產品的質量較差。加入DMF后可明顯降低酰氯的反應溫度,且所得酰氯的質量好,酰氯的收率隨DMF 用量增加而提高,當DMF 摩爾分數為阿斯匹林的5 %時,催化效果達到最佳,繼續增加DMF 用量對提高酰氯收率作用不大。1.4 溶劑對貝諾酯收率的影響在合成貝諾酯時,考查了不同的溶劑對貝諾酯收率的影響。若不加有機溶劑,在水溶液中酯化,貝諾酯的

9、收率僅為45 %。另外考查了苯、甲苯、石油醚等溶劑的影響,在苯- 水及甲苯- 水反應介質中,貝諾酯的收率差別不大,均較高。考慮甲苯毒性較小,故選用甲苯- 水反應介質。綜上所述,生產貝諾酯較理想的反應條件是,在合成阿斯匹林酰氯時以DMF 作催化劑,在30 溫度下制得阿斯匹林酰氯。酯化是在NaOH 的甲苯溶液中非均相酯化,可得到高質量和高收率的貝諾酯,改進的工藝比原工藝收率提高30 % ,更便于工業化生產。四、 工藝流程及工藝流程圖(一) 工藝流程：實驗部分（小試）1) 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的100mL三頸瓶中, 加入乙酰水楊酸9 g, 在0 5下滴加氯化亞砜5mL和DMF 5mL,

10、緩緩加熱至70, 反應1.2h, 減壓除去過量的氯化亞砜, 冷卻,得淡黃色的乙酰水楊酰氯。2) 在裝有滴液漏斗、攪拌的100 mL三頸瓶中,加入撲熱息痛9 g, 加水50 mL, 在0 5攪拌下緩緩加入5% 氫氧化鈉水溶液50mL, 使撲熱息痛全部溶解。加入5% 相轉移催化劑PEG1000,滴加上步制得乙酰水楊酰氯, 維持pH 值為9 10, 20 25攪拌反應0.75 h。反應完畢, 抽濾, 冷水洗至中性, 得白色貝諾酯粗品。3) 在裝有球形冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入粗品及8倍量的95%乙醇，加熱回流使全溶，稍冷，加入適量活性炭，連續加熱回流20分鐘，趁熱過濾，濾液放置，緩緩冷至10以

11、下（冷卻1min），析出結晶，抽濾，用少量無水乙醇洗滌，抽干，得白色結晶，測熔點（175 177）。貝諾酯帶控制點的工藝流程圖：（見圖紙）五、 工藝設計及計算物料衡算1、 由實驗可知合成一批目標物所需要的操作時間（反應時間、加料時間、冷卻時間等總和）為4小時。2、 原料投料量計算：1)2) 化合物的產率：乙酰水楊酰氯淡黃色液體產率Y:98%貝諾酯白色結晶176 - 178C產率Y：94%貝諾酯總收率3) 各部分原料投料量計算：乙酰水楊酸折合成99%乙酰水楊酸：根據工藝流程計算氯化亞砜的實際用量（相對密度 (d204)1.638）折合成99%氯化亞砜：合60.12L反應中用去的氯化亞砜量共剩余氯

12、化亞砜量合22.73L折成98%撲熱息痛根據工藝流程計算氫氧化鈉投料量：合5%氫氧化鈉681.20L合5%氫氧化鈉43.0L1. 精制過程物料衡算精制時用8倍量的95%乙醇加熱回流使全溶，反應完成后，釜內物料總量為150.63+137.07+125.12+34.60-51.96-29.57-44.56-14.68=306.65kg95%乙醇用量為306.65*8=2453.20kg六、 反應器的工藝計算由該反應的類型可知，在生產中的操作方式屬于間歇式操作。間歇操作通常采用釜式反應器，且反應過程中既無物料加入，又無物料輸出，因此，可視為恒容過程。如氣相反應，反映體積視為整個反應器容積，反應過程中

13、保持不變；液相反應，反應體積為液體所占據的空間，雖不充滿整個反應器，但液體可視為不可壓縮流體，故反應體積仍可視為恒定。由于藥品生產的規模一般較小，且品種多、生產工藝復雜，而間歇反應器具有裝置簡單、操作方便、適應性強等優點，因此，在制藥工業中有著廣泛的應用。釜式反應器的結構、特點及應用：釜體一般是由鋼板卷焊而成的圓筒體，再焊上鋼制標準釜底，并配上封頭、攪拌器等零部件而制成。根據反映物料的性質，罐體內壁可內襯橡膠、搪玻璃、聚四氟乙烯等耐腐蝕材料。為控制反應溫度，罐體外壁常設有夾套，內部也可安裝蛇管。標準釜底一般為橢圓。根據釜蓋與釜體連接方式的不同，攪拌釜式反應器可分為開式（法蘭連接）和閉式（焊接）

14、兩大類。目前，釜式反應器的技術參數已實現標準化。本次設計采用搪玻璃釜式反應器，內設攪拌器，外設夾套。主要技術參數的計算如下：(一) 反應器總容積的計算1. 乙酰水樣酰氯的制備過程，、的計算反應前后物料的密度為1350kg/ ，阿司匹林、SOCl2、乙酰水楊酰氯、貝諾酯的相對分子質量分別為180.16，119.87，151.16，313.3。1)每批處理的總原料量為150.63+137.07=287.70kg每小時處理的物料量為（287.70-51.96-29.57）/1.2=206.17kg2) 反應釜總容積的計算= 其中取0.70.852. 貝諾酯的制備1）2）反應釜總容積的計算=/0.75

15、=0.9286=928.6L(二) 釜式反應器的臺數及單釜容積的確定假設需要反應器的臺數為11. 乙酰水樣酰氯的制備過程2. 貝諾酯的制備(三) 釜式反應器主要工藝尺寸的確定釜式反應器的高度H為直徑D的1.2倍左右，釜蓋和釜底均采用標準橢圓封頭，封頭高度(不含直邊)為直徑的0.25倍左右。在本次設計中，取H為D的1.2倍，為D的0.3倍。則釜式反應器的總容積高度（含直邊）為反應器總容積1. 乙酰水樣酰氯的制備過程解得 D=754.4mm圓整 D=800mm2. 貝諾酯的制備解得 D=1063.04mm圓整 D=1200mm七、 筒體、封頭厚度的選擇根據生產工藝和查表可選擇以下尺寸：釜體夾套筒體

16、壁厚1010封頭壁厚1010八、 反應釜的攪拌裝置、支座的選擇1. 根據工藝條件選用槳式攪拌器。因為槳式攪拌器結構簡單，制造方便，用于液-固相系的攪拌時，可使物料充分混合，溫度均勻。槳式攪拌器有平直槳葉和折葉兩種。在此用折葉式。因為折葉的槳面與運動的方向成一個傾角（一般為45和60），槳葉運動時流體除了產生水平環向流外，還用軸向分流，轉速增大時，徑向流增大。1) 計算攪拌器直徑因為反應液的介質粘度200 Mpa.S時di / D = 0.35 0.80di 攪拌器直徑D 釜體直徑這里選取di / D =0.61) 乙酰水樣酰氯的制備過程di = 0.6 800 = 4802) 貝諾酯的制備di

17、 = 0.6 1200=720mm2) 計算槳寬槳寬為b，b/dj =0.10.25 選取b/dj =0.21) 乙酰水樣酰氯的制備過程2) 貝諾酯的制備2. 支座的選擇根據計算工藝計算出的尺寸，查表選支座支座材料選為Q235-A-F。每個反應釜需要一個支座。九、 人孔選擇、接管及其法蘭的選擇1. 人孔選擇由于反應釜較小，選擇直徑為500的人孔。2. 接管及其法蘭的選擇1) 乙酰水楊酸、DMF、二氯亞砜進料管：采用323.5 無縫鋼管。管的一端切成 45，伸入縮合罐內少許。配用具有平面密封的平焊管法蘭，法蘭標記HG20592-60。2) 氫氧化鈉溶液、撲炎痛、乙酰水楊酰氯進料管：采用323.5

18、無縫鋼管，平焊管法蘭，法蘭標記HG20592-603) 乙酰水楊酰氯出液管323.5。管端焊有一個截止閥J41W16相配的管法蘭HG20592-60。4) 貝諾酯渾濁液抽濾出料管：采用323.5 無縫鋼管。法蘭為HG20592-60。十、 抽濾設備的選擇選用三合一設備，三合一指把過濾、洗滌、干燥三道工序合在同一設備中進行。三合一設備在上世紀90年代以后發展迅速，根據設備形式又分為帶式、罐式、離心式等幾種類型。罐式三合一設備的罐體類似一個大型抽濾器，底盤為金屬燒結板濾網、支撐板和加熱板組合而成，罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內有可上下運動的攪拌器，攪拌器為中空結構，通入介質用于加熱和冷卻，在干燥階

19、段起主要作用。物料進入設備后先進行抽濾，然后加入洗滌介質浸泡一定時間，冷抽或加壓抽濾到一定程度，攪拌、底盤、夾套同時通入加熱介質，同時抽真空進行干燥，根據經驗并取樣合格后停止干燥，由出料口出料。此設備的攪拌密封和燒結板最為關鍵，配套設備有液壓系統、真空系統、加熱和冷卻單元等。由于此設備是全密閉的，如再增加自動排料系統，設備完全可以做到CIP和SIP，所以非常適用于無菌原料藥的生產。十一、 廠址的選擇及廠房布置1. 廠址的選擇一個現代化的制藥廠，除了需要有理理的工藝流程及先進的設備以外，還必須有一個合適的廠址和一流的工廠管理，這三者缺一不可。所以廠址選擇的優劣，是建廠的關鍵。有了合適的廠址又如何

20、去合理地規劃和布置好廠內功能齊全的設施呢，又是建廠必須碰到的問題。一般來講，制藥廠分原料藥廠和制劑藥廠兩大類，有一些有規模的藥廠自己既是原料藥廠又是制劑藥廠，當企業上報項目建議書時，已經確定了其藥廠的類型。本次設計屬于原料藥廠。不管是什么類型的藥廠，在選擇廠址時應充分考慮周全，更應嚴格按照國家的有關規定、規范執行。廠址選擇是一項政策、經濟、技術性很強的綜合性工作。必須結合建廠的實際情況，以及建廠條件，進行調查、比較、分析、論證，最終定出理想的廠址。一般選擇制藥廠廠址原則:1) 考慮交通運輸便利制藥廠的運輸較頻繁，為了減少經常運行費用，制藥廠盡量不要遠離原料來源和用戶。2) 確保水、電的供給作為

21、制藥廠的水、電是生產的必需條件。充足和良好的水源，對藥廠來講甚為重要。同樣，足夠的電源，對藥廠也很重要，有許多原料藥廠，因停電而損失相當慘重。所以要求有二路確保電源，萬一有一路進線發生故障，還有一路進線確保供給。3) 有利環境保護對制藥廠來講，不能選擇不利于藥廠生產的環境。避開粉塵、煙氣和有害有毒氣體的地方，同時，也要求遠離霉菌源和花粉傳播源。然而，霉菌源無所不在，遠離困難。而對花粉的傳播可在廠區綠化時，對制劑廠要求采用無花粉和花絮飄揚的植物來避免。相反，制藥廠本身產生的三廢要考慮對周圍環境的影響。以上兩者都應同時考慮，缺一不可。4) 有利安全安全對藥廠來講決不能疏忽，選廠時應嚴格按國家有關規

22、范、規定執行外，保持相鄰企業的安全距離。所謂安全距離是指:衛生要求距離，防火、防爆要求距離等。5) 節約用地，珍惜土地，選擇造價相對便宜的土地，對藥廠本身來講，也節約了一次性基建投資。不宜選擇有人防或其它地下通道的廠址，廠址內也不宜留坑、穴等，以免過多的死角，擎生蟲害。選廠時應考慮防洪。一般廠址標高按城市規劃和土方平衡要求來確定，但必須高于當地最高洪水位0. 5米以上。2. 廠房布置制藥廠的廠房布置應分區布置。一般分為生產區、公用工程區、行政區、生活區、倉儲區等。最為理想的是在生產區和輔助區之間應設綠化帶或人為的隔離帶分開，并設立門衛，便于安全管理。人流和物流之間 ，貨流和貨流之間應盡可能避免

23、交叉和迂回。廠區道路最好環形相通，對廠內的主要道路，一般宜為雙車道。不同的廠址條件，其總圖布置的方法 和效益是不同的，但總的可以按“流程合 理，運輸便利，道路規整，廠容美觀”的原則 布置。一個現代化的藥廠，除了要有一個潔凈要求的廠房外，還必須要有一個外型美觀的建、構筑物群，而且使建、構筑物之間要相互協調，合理銜接。既要和當地規劃相配合，又要能突出本藥廠的特點。這對現代化的藥廠來講是較為重要的。藥廠布置要考慮不同類別生產車間對環境的潔凈要求。潔凈車間應布置在上風向或平行風向，并與污染源保持較大距離。廠區內盡量減少露土面，減少廠區內塵埃。在廠區內鋪植草坪和種植有利于藥廠生產的樹木。這樣既減少了塵埃

24、飛揚，又可以改善氣候和日曬的狀況，為藥廠生產、生活提供良好的環境。新藥廠設計時，綠化用地系數取值一般不宜小于250。總圖布置時必須符合防火、安全和衛生的要求。建筑物之間應有一定的間距。由于生產藥品的車間類別不同，它們之間的間距也有不同。具體可按建筑設計防火規范GBJ1s-87等規范執行。在藥品生產過程中，使用介質情況不同，而成分也有所同。具體布置見圖。十二、 三廢處理1. 氣體的處理將產生的氣體通入5%NaOH溶液中，由于氣體易溶于水，且與NaOH迅速發生酸堿中和反應，生成無污染的和水，因此可用該方法吸收原料藥制備過程中產生的氣體。2. HCl氣體的處理將產生的HCl氣體通入5%NaOH溶液中

25、，由于HCl氣體易溶于水，且與NaOH迅速發生酸堿中和反應，生成無污染的NaCl和水，因此可用該方法吸收原料藥制備過程中產生的HCl氣體。十三、 母液回收 將酯化反應母液用鹽酸調至中性進行減壓濃縮，用1mol/L鹽酸調pH為5.56.5，有白色結晶物A析出，過濾。濾液繼續用1mol/L鹽酸調pH為2以下，有白色結晶物B析出，過濾。結晶物分別用水洗至無后，烘干。 白色結晶物A主要為對乙酰氨基酚，白色結晶物B為水楊酸。 對乙酞氨基酚在醋化反應條件下以鈉鹽形式存在于反應液中。而 乙酸水楊酞氯隨著反應的進行以及母液的濃縮 ,水解生成水楊酸的鈉鹽 。隨著母液 值的不斷降低 ,分別析出對 乙酸氨基酚和水楊

26、酸 。該方法 回收操作簡便。回收的對乙酸氮基酚可以重新投料使用 ,降低 貝諾醋的生產成本 。十四、 結論本設計采用全間歇式生產工藝，設備簡單，改變生產品種容易，本工藝經過酰化、酯化、提純等處理過程制得成品貝諾酯。本次設計耗時四周，在查閱大量資料與文獻的基礎上，對前人的制備方法進行研究與改良從而進行設計。本設計工藝流程簡單合理、操作方便、設備要求不高，而且貝諾酯在市場上行情較好，根據財務估算可以知道本工藝的投資少，收益高，經濟效率好。綜上所述，本設計在總結前人優秀成果的基礎上改良設計方案，取的了很好的效果。很有建設價值。十五、 附表附錄1：主要物質輸出物料表物料名稱折純量（kg）出料量（kg）體

27、積（L）密度(g/cm3)貝諾酯乙酰水楊酸氯化亞砜乙酰水楊酰氯撲熱息痛氫氧化鈉二氧化硫氯化氫氯化鈉238.892.9837.239.677.362.1551.9629.5744.56238.892.9837.239.677.362.1551.9629.5744.562.20722.7295.692431.351.6381.2932.13合計424.37附錄2：輸入物料表物料名稱含量（%）折純量（kg）投料量（kg）體積（L）密度(g/cm3)乙酰水楊酸氯化亞砜撲熱息痛氫氧化鈉9999985149.12135.70122.6232.45150.63137.07125.1234.60111.588

28、2.4496.77681.201.351.6381.2932.13合計447.42附錄3：綜合工序原料消耗定額表序號名稱純度（%）每批消費定額(kg)每年消費定額（kg）工業品重折純量工業品重折純量1乙酰水楊酸99150.63149.122711342684162氯化亞砜99137.07135.702467262442603撲熱息痛98125.12122.622252162207163氫氧化鈉532.4558410附錄4：管口規格M(mm)h(mm)e(mm)t(mm)S1(mm)S2(mm)f(mm)a(mm)b(mm)300400-125150-125100100125c(mm)d(mm)I1I2(mm)I