1、.抗生素上市以來的耐藥：1920- 60 G + 葡萄球菌耐藥1960- 70 G- 銅綠假單胞菌耐藥1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐萬古霉素腸球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs AMPC 金屬酶 耐碳青酶烯類部分G-桿菌 其他 MDR-TB 多重耐藥G- 桿菌 -在全球范圍內(nèi)，在全球范圍內(nèi)，耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因死亡的重要原因.信號和警示多重耐藥預(yù)示我們進入了“后抗生素時代”！2011年WHO世界衛(wèi)生日主題： 抗菌素耐藥性：抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天今天不采取行動，明天就

2、無藥可用就無藥可用我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細菌感染的“第二個新時代”.替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對當前耐藥挑戰(zhàn)，替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對當前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗性治療嚴重耐藥感染的新選擇？成為經(jīng)驗性治療嚴重耐藥感染的新選擇？.4泰閣的化學結(jié)構(gòu)泰閣的化學結(jié)構(gòu)Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.米諾環(huán)素的派生物, 甘氨酰基取代米諾環(huán)素的D環(huán)第9位形成替加環(huán)素(minocycline) 分子式：分子式：C29H39N5O8替加環(huán)素替加環(huán)素 ：第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物：第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物增強了體外抗菌活性和抗菌譜增強了體外抗

3、菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體非典型病原體/厭氧菌厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機制避免了四環(huán)素類的耐藥機制.51、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 泰閣泰閣(替加環(huán)素替加環(huán)素) 抗菌作用抗菌作用 替加環(huán)素通過與替加環(huán)素通過與核糖體核糖體30S 亞單亞單位結(jié)合、阻止氨位結(jié)合、阻止氨酰化酰化tRNA分子進分子進入核糖體入核糖體A 位而位而抑制細菌蛋白質(zhì)抑制細菌蛋白質(zhì)合成合成.6突破性的抗菌作用機制，有效對抗耐藥突破性的抗菌作用機制，有效對抗耐藥1、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品說明書.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖體保

4、護機制核糖體保護機制外排泵機制外排泵機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制核糖體保護和外排泵機制 外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出 細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白不會與替加環(huán)素結(jié)合細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白不會與替加環(huán)素結(jié)合 結(jié)合位點獨特結(jié)合位點獨特 具有很高的結(jié)合力具有很高的結(jié)合力( (可能與核糖體的親和力比四環(huán)素類抗生素大5倍)外排泵外排泵01.Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖體蛋白核糖體蛋白The high affinity of tigecycline ( ) for the

5、 ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ) Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.抵御耐藥機制抵御耐藥機制: 外排泵外排泵替加環(huán)素( )的長鏈可能幫助阻止其與外排蛋白（ ）相結(jié)合，這種外排蛋白是用來在細胞外運輸抗生素的比

6、如四環(huán)素（ ）Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.9替加環(huán)素藥代動力學特性替加環(huán)素藥代動力學特性.10Cmax 隨劑量呈線性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.11AUC隨劑量呈線性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.泰閣泰閣(替加環(huán)素替加環(huán)素) 藥代動力學特性藥代

7、動力學特性分布分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織 替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700500-700升升(7(7至至9 L/kg)9 L/kg)，其分布超過血漿容積其分布超過血漿容積 根據(jù)臨床研究觀察根據(jù)臨床研究觀察(0.1(0.1至至1.0 g/mL)1.0 g/mL)，替加環(huán)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%71%至至89%89%1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215

8、-222.手術(shù)患者接受單劑手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每靜脈滴注，隨后每12小時接受小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素靜脈滴注.產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書 J Antimicrob Chemother 2006; 58: 12219.Antimicrobial agents and chemotherapy 2005,49(4):16291632International Journal of Antimicrobial Agents 25 (2005) 52352

9、9組織/組織液穿透率1組織濃度/血清濃度組織AUC242(gh/mL)AUC0-12組織3,4(gh/mL)膽囊膽囊a38倍120.0結(jié)腸結(jié)腸a2.3倍17.3皮膚水皰液b0.74倍*1.6肺泡細胞肺泡細胞b78倍134上皮細胞襯液b1.32倍*2.28肺組織肺組織a3.7倍9.2滑液b0.58倍1.7骨a0.35倍2.1患者術(shù)前替加環(huán)素患者術(shù)前替加環(huán)素100mg靜滴靜滴健康受試者首劑健康受試者首劑100mg靜滴注隨后靜滴注隨后每每12小時小時50mg替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素：組織分布廣泛替加環(huán)素：組織分布廣泛.替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安

10、全方便 代謝 替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有只有微量的藥物形成代謝物微量的藥物形成代謝物 替加環(huán)素的替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性代謝物不具有任何抗菌活性 排泄 雙通道排泄途徑，約雙通道排泄途徑，約有有59%通過膽汁通過膽汁/糞糞便排泄消除便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄經(jīng)尿液排泄 替加環(huán)素排泄替加環(huán)素排泄主要主要途徑為膽汁分泌，腎途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑臟排泄為其次要途徑1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 膽汁膽汁/ /糞便糞便尿尿其他其他.替加環(huán)素不與細胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少藥物藥物潛在的相互作用潛在的相互作用地高辛地高

11、辛 地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學特性。因此，替加環(huán)素地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學特性。因此，替加環(huán)素與地高辛合用時兩者均無需調(diào)整劑量與地高辛合用時兩者均無需調(diào)整劑量華法令華法令 替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對國際標準凝血時間比替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對國際標準凝血時間比(INR)的的影響影響 華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學特性造成影響華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學特性造成影響 替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗適的抗凝試驗細胞色素細胞色素P450 預(yù)期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)細胞色素預(yù)期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)細胞色

12、素P450(CYP)亞型代謝亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過程酶代謝的藥物的代謝過程 預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)CYP450亞型活性的藥物不會影響替加亞型活性的藥物不會影響替加環(huán)素的清除率環(huán)素的清除率口服避孕藥口服避孕藥 抗生素與口服避孕藥同時使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低抗生素與口服避孕藥同時使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 .16特殊人群代謝：肝功能障礙 Child Pugh A 患者代謝無變化無需調(diào)整給藥劑量無需調(diào)整給藥劑量 Child Pugh B患者: 系統(tǒng)清除率減少 25% 半衰期延長 23% 平均AUC增加 50%無需調(diào)整給藥劑量無需調(diào)整給藥劑量 C

13、hild Pugh C患者: 系統(tǒng)清除率減少 55% 半衰期延長 43% 平均的AUC增加 105%負荷劑量不變，維持劑量減半至負荷劑量不變，維持劑量減半至25mg Tigecycline Prescribing Information (January 2011).17特殊人群代謝：腎功能障礙 藥物代謝在腎功能障礙患者體內(nèi)無變化1 腎功能障礙或者血液透析患者無需調(diào)整劑量1Tigecycline Prescribing Information (January 2011).6. J Antimicrobial Chemotherapy. 2008,62(s1):i11-i16 1. 替加環(huán)素說

14、明書替加環(huán)素說明書 替加環(huán)素的消除替加環(huán)素的消除 替加環(huán)素產(chǎn)生極少量替加環(huán)素產(chǎn)生極少量代謝代謝產(chǎn)物，不具有活性產(chǎn)物，不具有活性6 糖醛酸反應(yīng)糖醛酸反應(yīng)異構(gòu)體異構(gòu)體M2, M3 酰胺水解反應(yīng)酰胺水解反應(yīng)代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物M1, M5 M4，M6 替加環(huán)素雙通道替加環(huán)素雙通道排泄排泄1 膽汁糞便排泄，膽汁糞便排泄，59% 尿液排泄，尿液排泄，33%.藥物作用藥物作用&安全性安全性 腎功能不全及血液透析、輕中度肝功能損害（腎功能不全及血液透析、輕中度肝功能損害（Child-Pugh分級分級為為A或或B）、老年患者無需調(diào)整劑量。）、老年患者無需調(diào)整劑量。 最常見不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐。最常見不良

15、反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐。 替加環(huán)素不與細胞色素替加環(huán)素不與細胞色素P450相互作用，藥物間相互相互作用，藥物間相互作用很少。作用很少。.替加環(huán)素的替加環(huán)素的線性線性藥代動力學特性藥代動力學特性Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.替加環(huán)素劑量越大，血藥濃度越高替加環(huán)素替加環(huán)素100mg與與75mg相比，血藥濃度升高相比，血藥濃度升高 Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011

16、年6月間進行的一項全球性、臨床2期、多中心、隨機雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h時間(h)替加環(huán)素血藥濃度(ng/ml).替加環(huán)素劑量提高，PTA也隨之升高治療治療cSSSI*患者：患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h給藥和給藥和100mg，q12h給藥給藥的的PTA值分別為值分別為0%和和67.98%PTA：目標達成率；cSSSI：復(fù)雜性皮膚感染；cIAI：復(fù)雜性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治療cIAI*

17、患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為12.93%和96.6%一項藥代動力學研究，評估目前常用的替加環(huán)素劑量PK/PD特性Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.藥理學特性2、董薇, 謝筱琪, 康焰. 替加環(huán)素合理用藥指南解讀J. 中國循證醫(yī)學雜志, 2016, 16(1): 30-32.替加環(huán)素有中至長時間抗生素后效應(yīng)(PAE)，可延長給藥間隔替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，其PK/PD的評價參數(shù)為AUC/MIC

18、， TMIC 藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.對肺炎鏈球菌對肺炎鏈球菌PAE為為8.9h.替加環(huán)素：時間依賴性替加環(huán)素：時間依賴性,長長PAE抗菌藥物類別抗菌藥物類別PK/ PD 參數(shù)參數(shù)藥物藥物時間依賴性時間依賴性( 短短PAE) T MIC -內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素紅霉素、克林霉素不典型的時間不典型的時間依賴性依賴性( 長長PAE)AUC/ MIC替加環(huán)素、萬古霉素、阿奇霉素替加環(huán)素、萬古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮類、四環(huán)素類、氟康唑噁唑烷酮類、四環(huán)素類

19、、氟康唑濃度依賴性濃度依賴性AUC/ MIC 或或Cmax/ MIC 氨基糖苷類、氨基糖苷類、氟喹諾酮、甲硝唑、兩性霉素氟喹諾酮、甲硝唑、兩性霉素.26替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 2、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.02參數(shù)參數(shù)藥理學研究藥理學研究有效性研究有效性研究50mg100mg50mg血藥峰濃度血藥峰濃度 Cmax (mg/L) 30分鐘滴注分鐘滴注1.450.320.870.230.800.46 60分鐘滴注分鐘滴注0.900

20、.270.630.100.490.28血藥谷濃度血藥谷濃度 Cmin (mg/L)NA0.130.080.160.09總體清除率總體清除率 (L/h)21.88.923.87.819.98.1半衰期半衰期 T1/2 (h)27.114.342.435.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.701.705.852.48AUC0-(mg/L.h)5.191.86NANA未結(jié)合部分未結(jié)合部分(%)13-2913-20NANA未知未知替加環(huán)素具有較長的半衰期，每日給藥兩次，使用方便替加環(huán)素具有較長的半衰期，每日給藥兩次，使用方便.臨床應(yīng)用探討1 替加環(huán)素合理應(yīng)用指南2提出再給予受試者替加環(huán)素

21、100 mg，與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥 4 h 后膽囊（38 倍）、肺（3.7 倍）、結(jié)腸（2.3 倍）的藥物濃度較高，而滑液（0.58 倍）和骨骼（0.35 倍）的藥物濃度較低2、董薇, 謝筱琪, 康焰. 1 替加環(huán)素合理用藥指南解讀J. 中國循證醫(yī)學雜志, 2016, 16(1): 30-32.臨床使用探討2 臨床上不建議用于下列感染6 菌血癥：血清濃度太低 尿路感染：大部分經(jīng)肝臟排泄，尿路濃度約為血清濃度25%。 中樞感染：不能透過血腦屏障，中樞穿刺液濃度約為血清濃度的11%6、Ray L, Levasseur K, Nicolau D P, et al. Cerebral sp

22、inal fluid penetration of tigecycline in a patient with Acinetobacter baumannii cerebritisJ. Annals of Pharmacotherapy, 2010, 44(3): 582-586.29替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌菌厭氧菌厭氧菌/ /非典型菌非典型菌廣譜覆蓋廣譜覆蓋 -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶抑制劑（抑制劑（除三代頭孢菌素除三代頭孢菌素、碳青霉烯類）、碳青霉烯類）三代頭孢菌素三代頭孢菌素替加環(huán)素替加環(huán)素糖肽類糖肽類碳青霉烯類碳青霉烯類喹諾酮類喹諾酮類G-菌菌 耐

23、藥耐藥G+菌菌耐藥耐藥G-菌菌 銅綠銅綠空白代表無體外抗菌活性；黃色空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同活性各有不同替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥 1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。2、汪復(fù)等。實用抗感染治療學。、汪復(fù)等。實用抗感染治療學。2004版版 01.抗菌譜4.5G+菌G-菌非典型病原體厭氧菌MRSAVRE+其他G+產(chǎn)ESBL細菌CR-ABCRE銅綠假單胞菌其他G-菌替加環(huán)素糖肽類*碳青霉烯類代表具有抗菌活性，臨床敏感率大于60%，代表臨床

24、無效、無數(shù)據(jù)或敏感率小于30%*部分基因型的VRE對替考拉寧敏感4、Gilbert DN,et al.熱病.40版,2011 5、楊青等，中華檢驗醫(yī)學雜志.2003;26(6):342-345.31替加環(huán)素批準的適應(yīng)癥替加環(huán)素批準的適應(yīng)癥治療治療18歲歲(含含)以上由敏感菌株引以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染織感染(cSSSI)治療治療18歲歲(含含)以上由敏感菌株引起以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜腹腔感染的成人復(fù)雜腹腔感染(cIAI)社區(qū)獲得性細菌性肺炎社區(qū)獲得性細菌性肺炎已獲已獲FDA批準適應(yīng)癥批準適應(yīng)癥 1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 簡介簡介

25、替加環(huán)素國內(nèi)所申請的適應(yīng)替加環(huán)素國內(nèi)所申請的適應(yīng)癥為成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染癥為成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 ： 本品適用于本品適用于18 歲以上患者在下列情況下由特定細歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療菌的敏感菌株所致感染的治療 :弗勞地枸櫞酸桿菌弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株耐藥菌株)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿、脆弱擬桿菌、

26、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者菌等所致者僅適用于治療確診或高度懷疑細菌所致的感染，僅適用于治療確診或高度懷疑細菌所致的感染，一旦獲知培養(yǎng)及藥敏結(jié)果獲知培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，應(yīng)該具之調(diào)整抗菌藥物治療。，應(yīng)該具之調(diào)整抗菌藥物治療。.32用法用量用法用量 人群人群用法用量用法用量一般成人一般成人劑量劑量 靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，然后，q12h 50mg 靜脈滴注時間應(yīng)該每靜脈滴注時間應(yīng)該每12小時給藥一次，每次約小時給藥一次，每次約3060min肝功能不全的患者肝功能不

27、全的患者 輕至中度肝功能損害輕至中度肝功能損害(Child Pugh分級分級A和和B級級)患者無需調(diào)整劑量患者無需調(diào)整劑量 根據(jù)重度肝功能損害患者根據(jù)重度肝功能損害患者(Child Pugh分級分級C級級)的藥代動力學特征，的藥代動力學特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后，然后q12h 25mg。重度肝功能損。重度肝功能損害患者害患者(Child Pugh分級分級C級級)應(yīng)謹慎用藥并監(jiān)測治療反應(yīng)應(yīng)謹慎用藥并監(jiān)測治療反應(yīng)腎功能損害或接受血腎功能損害或接受血液透析患者液透析患者無需對替加環(huán)素進行劑量調(diào)整無需對替加環(huán)素進行劑量調(diào)整替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療

28、程為替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為514天天1 1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 本品在本品在18歲以上患者中歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量簡介簡介.33體外數(shù)據(jù).34CARES研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素對于IAI常見致病菌具有較高的抗菌活性替加環(huán)素對于替加環(huán)素對于IAI常見致病菌總體敏感率較高，高達常見致病菌總體敏感率較高，高達86.6%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.替加環(huán)素替加環(huán)素亞胺培南亞胺培南總體敏感率總體敏感率(%)左氧氟沙星左氧氟沙星N=665CARES.35

29、敏感率敏感率(%)亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南哌拉西林哌拉西林- -三唑巴坦三唑巴坦頭孢哌酮頭孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦頭孢他啶頭孢他啶頭孢曲松頭孢曲松CARES研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素替加環(huán)素對對IAI常見致病菌抗菌活性高常見致病菌抗菌活性高腸桿菌科腸桿菌科1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.腸桿菌科細菌腸桿菌科細菌替加環(huán)素敏感性高達替加環(huán)素敏感性高達97.8%N=316CARES.36美羅培南美羅培南頭孢他啶頭孢他啶敏感率敏感率(%)1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5

30、):422-430.CARES研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素替加環(huán)素對對IAI常見致病菌抗菌活性高常見致病菌抗菌活性高鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌對泰閣對泰閣(替加環(huán)素替加環(huán)素) 敏感性高達敏感性高達82.6%N=46CARES.37亞胺培南亞胺培南頭孢曲松頭孢曲松替加環(huán)素替加環(huán)素萬古霉素萬古霉素敏感率敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素替加環(huán)素對對IAI常見致病菌抗菌活性高常見致病菌抗菌活性高葡萄球菌屬葡萄球菌屬葡萄球菌屬葡萄球菌屬對泰閣對泰閣(替加環(huán)素替加環(huán)素) 敏感性高達敏感性高達100%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。、楊啟文等。中華檢驗

31、醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.N=66CARES.38替加環(huán)素替加環(huán)素敏感率敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素替加環(huán)素對對IAI常見致病菌抗菌活性高常見致病菌抗菌活性高腸球菌屬腸球菌屬腸球菌屬腸球菌屬對泰閣對泰閣(替加環(huán)素替加環(huán)素) 敏感性高達敏感性高達100%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.N=121CARES.39替加環(huán)素對革蘭陰性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：替加環(huán)素對G-菌的敏感率高，均達96%以上2008年在亞洲年在亞洲8個國家個國家28個醫(yī)療中心收集個醫(yī)療中心收集5

32、759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國，替加環(huán)素敏感性采用美國FDA批準的折點測定批準的折點測定ESBL：超廣譜：超廣譜-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù)內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451抗菌藥物抗菌藥物敏感率敏感率大腸埃希菌大腸埃希菌克雷伯菌克雷伯菌腸桿菌腸桿菌n=242不動桿菌不動桿菌n=397所有菌株所有菌株n=645EBSL+ n=243所有菌株所有菌

33、株n=444EBSL+ n=160泰閣泰閣100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦29.80.030.5頭孢曲松頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星左氧氟沙星56.923.078.8慶大霉素慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多

34、粘菌素多粘菌素B100.0SENTRY.40替加環(huán)素對革蘭陽性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣對G+菌的敏感率高，均達98%以上抗菌藥物抗菌藥物敏感率敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718糞腸球菌糞腸球菌N=361屎腸球菌屎腸球菌N=288A組肺炎組肺炎鏈球菌鏈球菌n=126B組肺炎組肺炎鏈球菌鏈球菌N=93草綠色鏈草綠色鏈球菌球菌N=75替加環(huán)素替加環(huán)素100.099.398.399.0100.0100.098.7四環(huán)素四環(huán)素90.132.524.965.382.517.264.0頭孢曲松頭孢曲松100.0100.090.7紅霉素紅霉素78.917.09.45.296.87

35、9.665.3氨芐西林氨芐西林99.79.7克林霉素克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星左氧氟沙星96.320.3 67.37.6100.096.893.3甲氧芐啶甲氧芐啶/磺磺胺甲噁唑胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0替考拉寧替考拉寧98.979.5萬古霉素萬古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02008年在亞洲年在亞洲8個國家個國家28個醫(yī)療中心收集個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小

36、抑菌濃度折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性利用美國，替加環(huán)素敏感性利用美國FDA批準的折點測定批準的折點測定MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；空白：文中無數(shù)據(jù)：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451SENTRY.41新型抗菌藥物泰閣新型抗菌藥物泰閣 (替加環(huán)素替加環(huán)素)臨床應(yīng)用常見問題探討臨床應(yīng)用常見問題探討.替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜葡萄球菌葡萄球菌(包括包括

37、 MRSA, VISA, VRSA)腸球菌腸球菌(包括包括 VRE, LRE)鏈球菌鏈球菌(包括包括 PRP)李斯特菌屬李斯特菌屬棒桿菌棒桿菌厭氧菌厭氧菌腸桿菌屬腸桿菌屬 (包括包括ESBL, AmpC, MBL)不動桿菌不動桿菌(包括包括CRAB)嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌/莫拉菌屬莫拉菌屬巴斯德菌巴斯德菌奈瑟菌奈瑟菌 / 彎曲桿菌彎曲桿菌-非典型菌非典型菌- 軍團菌軍團菌-支原體支原體-衣原體衣原體- 偶發(fā)分支桿菌偶發(fā)分支桿菌無效綠膿桿菌G+G-. 敏感率(%)2004-2011年間的回顧性TEST研究，共收集亞太地區(qū)11個國家49個中心9937株菌株，替加環(huán)

38、素采用FDA折點判定標準，采用肉湯稀釋法測定菌株對抗生素的敏感率。替加環(huán)素對常見耐藥菌保持高敏感性替加環(huán)素對常見耐藥菌保持高敏感性.我國我國2005-2012年年CHINET監(jiān)測耐藥菌檢出情況監(jiān)測耐藥菌檢出情況根據(jù)中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：p2012年，CR鮑曼不動桿菌檢出率為61.4%；CR銅綠假單胞檢出率為27.1%；CR腸桿菌檢出率為4.4% 。p值得注意的是，近年來CR鮑曼不動桿菌檢出率從39%（2005年）顯著上升至61.4%（2012年）。CR肺炎克雷伯菌檢出率從0.6%（2005年）顯著上升至9.4%（2012年）。1.汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志,2013,13

39、(5):321-330. 2.胡付品等. 中國感染與化療雜志,2012,12(5):321-29.耐藥率.中國中國CRE的比例逐年上升的比例逐年上升 60%62.5%254%中國感染與化療雜志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *2008-2010年腸桿菌科細菌檢出率系由原文數(shù)據(jù)計算得到。. MDR/XDR 不動桿菌不動桿菌A. Baumannii腹部感染皮膚或傷口感染HAP/VAP尿路感染血流感染 *2007-2010年的不動桿菌檢出率系由年的不動桿菌檢出率系由CHINE

40、T原文數(shù)據(jù)計算得到。原文數(shù)據(jù)計算得到。.鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感率保持穩(wěn)定替加環(huán)素SENTRY亞胺培南SENTRY亞胺培南CHINETMendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.循證醫(yī)學證據(jù)推薦替加環(huán)素及多粘菌素治療循證醫(yī)學證據(jù)推薦替加環(huán)素及多粘菌素治療CRAB和和CREEur J Med Res. 2011,16:115-126病原體抗菌藥物證據(jù)級別推薦力度不動桿菌屬粘菌素E替加環(huán)素*24AA產(chǎn)碳青霉烯酶替加環(huán)素*粘菌素E44AB*如懷疑假單胞菌感染，應(yīng)聯(lián)合抗假單胞菌活性的抗菌藥物如懷疑假單胞菌感染，應(yīng)聯(lián)合抗

41、假單胞菌活性的抗菌藥物.AJIC song and the Asian HAP Working Group May 2008 S89對耐藥菌的治療推薦對耐藥菌的治療推薦.MRSA治療選擇治療選擇 傳統(tǒng)的糖肽類藥物傳統(tǒng)的糖肽類藥物 萬古霉素萬古霉素 去甲萬古霉素去甲萬古霉素 替考拉寧替考拉寧 新的抗新的抗MRSA藥物藥物 利奈唑胺利奈唑胺 達托霉素達托霉素 替加環(huán)素替加環(huán)素 腸球菌敏感藥物腸球菌敏感藥物 萬古霉素萬古霉素 替考拉寧替考拉寧 利奈唑胺利奈唑胺 替加環(huán)素替加環(huán)素 J Antimicrob Chemother. 2004 Feb;53(2):345-55N Engl J Med. 20

42、06 Aug 17;355(7):653-65J Antimicrob Chemther. 2008 Sep;62 Suppl 1:i17-28.MDR/XDR不動桿菌不動桿菌-聯(lián)合方案聯(lián)合方案病原菌治療方案主體聯(lián)合用藥XDR-AB以舒巴坦為主以舒巴坦為主米諾環(huán)素或多西環(huán)素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以以替加環(huán)素替加環(huán)素為主為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮類，其中之一MDR-AB根據(jù)藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯(lián)合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2

43、012, 92(2):76-85.WSES IAI 一線治療指南一線治療指南 （2011版）版）推薦替加環(huán)素作為存在推薦替加環(huán)素作為存在MDR感染感染風險治療的核心用藥風險治療的核心用藥.泰閣臨床研究概覽：泰閣臨床研究概覽：研究內(nèi)容研究內(nèi)容代號代號/ /研究組研究組試驗結(jié)果試驗結(jié)果簡要結(jié)果簡要結(jié)果復(fù)雜性腹腔感染復(fù)雜性腹腔感染cIAIcIAI301301和和306306研究組研究組CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) P0.0001P0.0001泰閣等效于亞胺培南泰閣等效于亞胺培南皮膚及皮膚軟組織感皮膚及皮膚軟組織感染染cSSTI3003

44、00和和305305研究組研究組CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) P0.0001P0.0001泰閣等效于穩(wěn)可信泰閣等效于穩(wěn)可信+ +氨曲南氨曲南社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎CAPCAP308308和和313313研究組研究組CE 89.7%(T) vs CE 89.7%(T) vs 86.3%(L)P0.00186.3%(L)P0.001泰閣等效于左氧氟沙星泰閣等效于左氧氟沙星HAP/VAPHAP/VAP311311研究研究CE 62.7%(T) vs CE 62.7%(T) vs 67.6%(I)P0.00167.6%(I

45、)P0.001總體實驗人群等效于亞胺培南，總體實驗人群等效于亞胺培南，VAPVAP亞亞組不及亞胺培南組不及亞胺培南HAP/VAPHAP/VAPHAP2000HAP2000CE 85%(T) vs 75%(I)CE 85%(T) vs 75%(I)高劑量泰閣組顯著優(yōu)于泰能組高劑量泰閣組顯著優(yōu)于泰能組MRSAMRSA、VREVRE307307研究研究MRSA:ME 81.4%(T) vs MRSA:ME 81.4%(T) vs 83.9%(V)/VRE:ME 100%(T) 83.9%(V)/VRE:ME 100%(T) vs 66.7%(V)vs 66.7%(V)泰閣等效于穩(wěn)可信泰閣等效于穩(wěn)可信

46、對耐藥對耐藥G-G-及及MDRMDR不動不動桿菌桿菌309309研究研究/ /鮑曼匯總鮑曼匯總ME MDRAB 82.4% ME MDRAB 82.4% 整體整體 72.2%72.2%泰閣有效治療泰閣有效治療G-G-多重耐藥菌多重耐藥菌對重癥感染對重癥感染EckmannEckmann研究研究該研究常見致病菌對泰閣該研究常見致病菌對泰閣的整體敏感率的整體敏感率94%94%；有效率；有效率在在72-84%72-84%泰閣有效治療嚴重耐藥菌感染，包括其泰閣有效治療嚴重耐藥菌感染，包括其他抗生素治療失敗的他抗生素治療失敗的粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱T+TT+TCE 74%(TC) vs 47%(TZ) CE

47、 74%(TC) vs 47%(TZ) P0.01P0.01推薦泰閣推薦泰閣+ +特治星作為粒缺伴發(fā)熱經(jīng)驗特治星作為粒缺伴發(fā)熱經(jīng)驗性治療的一線選擇性治療的一線選擇繼發(fā)性血流感染繼發(fā)性血流感染GARDINERGARDINER薈萃分析薈萃分析CE 81.3%(T) vs 78.5%(I/V)CE 81.3%(T) vs 78.5%(I/V)泰閣治療繼發(fā)血行感染等效于對照組泰閣治療繼發(fā)血行感染等效于對照組對照多粘菌素治療對照多粘菌素治療PDR PDR NDM-1NDM-1肺炎研究、肺炎研究、CRE CRE 感染研究感染研究 住院時間住院時間& &死亡率優(yōu)于對照死亡率優(yōu)于對照組組P0.05PpKapH

48、pKa.替加環(huán)素化學結(jié)構(gòu)中的“酚基團”是造成氧化降解的主要因素OH11. 國家知識產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請證書， CN 102512429 A替加環(huán)素的氧化降解替加環(huán)素的氧化降解替加環(huán)素凍干粉溶于溶液時，在重構(gòu)和稀釋等常規(guī)醫(yī)療操作過程中與氧接觸均會發(fā)生氧化替加環(huán)素凍干粉溶于溶液時，在重構(gòu)和稀釋等常規(guī)醫(yī)療操作過程中與氧接觸均會發(fā)生氧化降解降解.替加環(huán)素復(fù)溶過程易氧化降解 替加環(huán)素化學結(jié)構(gòu)中的酚基團極易氧化，造成分子結(jié)構(gòu)有自然降解傾向，生產(chǎn)過程必須保持低溫低氧1 當替加環(huán)素臨床使用稀釋過程中，溶液的pH值高于酚基團的pKa（酸度系數(shù)）,氧化更易發(fā)生，需要酸的緩沖劑保持穩(wěn)定1 在替加環(huán)素臨床使用稀釋過程中

49、增加了與氧的接觸，易于引發(fā)降解1 。1. 國家知識產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請證書， CN 102512429 A.差向異構(gòu)化 差向異構(gòu)化是四環(huán)素公知的普遍降解途徑。 替加環(huán)素的差向異構(gòu)化速度特別快，較米諾環(huán)素更為重要米諾環(huán)素替加環(huán)素PH值55溫度4040濕度75%75%存放時間20天4天差向異構(gòu)化比率2.65%5.40%.替加環(huán)素的差向異構(gòu)化替加環(huán)素替加環(huán)素替加環(huán)素的替加環(huán)素的差向異構(gòu)體差向異構(gòu)體* *易形成替加環(huán)素的差向異構(gòu)體，而喪失抗菌活性。易形成替加環(huán)素的差向異構(gòu)體，而喪失抗菌活性。.傳統(tǒng)應(yīng)對替加環(huán)素降解的方法氧化低溫/酸性溶液差向異構(gòu)化低溫/堿性離子復(fù)合物/非水溶液. 低溫：昂貴的生產(chǎn)設(shè)備/復(fù)

50、雜的生產(chǎn)流程/有限的時間 降低替加環(huán)素的pH小于酚集團的pKa，氧化將減少，同時差向異構(gòu)化增加。 常規(guī)的方法不能同時減少氧化降解和差向異構(gòu)化 在醫(yī)學常用稀釋液的的環(huán)境下容易被氧化傳統(tǒng)方法的缺陷傳統(tǒng)方法的缺陷.泰閣二代配方應(yīng)對替加環(huán)素降解的方法氧化酸和緩沖劑差向異構(gòu)化在適當酸性條件下的碳水化合物.泰閣是什么？替加環(huán)素、適當?shù)奶妓衔镆约疤婕迎h(huán)素、適當?shù)奶妓衔镆约八峄蚓彌_劑的固態(tài)組合物酸或緩沖劑的固態(tài)組合物.替加環(huán)素降解后，抗菌能力下降、替加環(huán)素降解后，抗菌能力下降、MIC升高升高l 存放時間過長對肉湯稀釋法測定結(jié)果影響較大存放時間過長對肉湯稀釋法測定結(jié)果影響較大 肉湯培養(yǎng)基中氧含量較高，存

51、放時間過長會由于氧化作用而使替加環(huán)素失肉湯培養(yǎng)基中氧含量較高，存放時間過長會由于氧化作用而使替加環(huán)素失活，圖中顯示黃色的曲線，此組替加環(huán)素活，圖中顯示黃色的曲線，此組替加環(huán)素MIC值顯著升高值顯著升高王輝等研究數(shù)據(jù).u2009年M. Casal等認為，對于不動桿菌屬，用Etest檢測的MIC2mg/L的結(jié)果要認真分析，因為通常情況下，Etest檢測的MIC值在2-4mg/L時，肉湯稀釋法均為敏感。u2010年M. Torrico等對肺克，大腸埃希和嗜麥芽菌株進行體外方法和培養(yǎng)基綜合影響的實驗分析，得出結(jié)論：MHA、MHB與ETEST使用相同培養(yǎng)基時，ETEST結(jié)果高一個稀釋倍數(shù)以上。u2010

52、年C.James等報道，使用BD的MH培養(yǎng)基，Etest檢測的MIC結(jié)果比微量肉湯稀釋法高。因此，建議Etest檢測出TGC不敏感的菌株，應(yīng)再用肉湯稀釋法確認一下，以免影響臨床治療中重要抗生素的選擇。用于檢測的替加環(huán)素純粉需密閉及避光不含穩(wěn)定劑的替加環(huán)素對細菌的不含穩(wěn)定劑的替加環(huán)素對細菌的MIC值產(chǎn)生顯著偏移值產(chǎn)生顯著偏移.泰閣是什么？ + 專利的二代穩(wěn)定劑的固態(tài)組合物專利的二代穩(wěn)定劑的固態(tài)組合物泰閣泰閣=替加環(huán)素替加環(huán)素.泰閣專利的二代配方，最大程度地減少了替加環(huán)素的氧化降解和差向異構(gòu)化。室溫下復(fù)溶后儲存24小時（重構(gòu)后保存6小時，混合后18小時）；2-8度保存48小時1 。可以和臨床常用的

53、液體復(fù)溶及混合12化合物穩(wěn)定，保證更多的替加環(huán)素有效成分，可以更好地保證臨床療效及安全性11. 泰閣產(chǎn)品說明書2. 國家知識產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請證書， CN 102512429 A.泰閣與仿制品的區(qū)別.研究內(nèi)容研究內(nèi)容代號代號/ /研究組研究組試驗結(jié)果試驗結(jié)果簡要結(jié)果簡要結(jié)果復(fù)雜性腹腔感染復(fù)雜性腹腔感染cIAIcIAI301301和和306306研究組研究組CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) P0.0001CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) P0.0001泰閣等效于亞胺培南泰閣等效于亞胺培南皮膚及皮膚軟組織感染皮膚及皮膚軟組織感染cSSTI300300和和305305研究組研究組CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) P0.0001CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) P0.0001泰閣等效于穩(wěn)可信泰閣等效于穩(wěn)可信+ +氨曲南氨曲南社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎CAPCAP308308和和313313研究組研究組CE 89.7%(T) vs 86.3%(L)P0.001CE 89.7%(T) vs 86.3%(L)P0.001泰閣等效于左氧氟沙星泰閣等效于左氧氟沙星HAP/VAPHAP/VAP311311