1、 藥品質量研究與質量標準的制定，是新藥研究的主要內容之一，研究開發新藥，必須對產品質量進行詳細研究，并制訂合理的質量標準，以保證藥品安全有效。           一、原料藥質量研究           原料藥在確證化學結構或組份的基礎上，應對該藥品進行質量研究，并參照現行版國家藥品標準工作手冊制訂質量標準，一些中國藥典附錄已有詳細規定的常規測定方法，對方法本身可不作驗證，但用于申報原料藥測定的特殊注意事項應明確標明。

2、60;         1性狀 應分別記述藥品的外觀、嗅、味和一般穩定情況、溶解度以及有關物理常數。           1.1外觀、色澤、形狀、嗅、味。在貯存期內發生的變化應予以研究記述，如遇光變色、易吸濕、風化等。           1.2溶解度 溶解度是藥品的一種物理性質，在一定程度上反映藥品的純度。表示溶解度的術語應按照藥典規定分極易溶解、易溶解、溶解、略溶

3、、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。           試驗法可參照中國藥典2000年版二部附錄。一般用與該藥品溶解特性密切相關、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑作試驗，不必羅列過多。           1.3熔點 已知結構的化學原料藥，熔點是重要的物理常數之一，利用熔點或熔矩數據，可以鑒別和檢查該藥品的純雜程度。測定原料藥的熔點常用中國藥典附錄第一法。適于測定熔點的藥品應是在熔點以下遇熱時晶型不轉化，其初熔與全熔易于判斷

4、的品種。應詳細記錄初熔與全熔時的溫度，并應在規定范圍內。化學藥品的熔點范圍一般為3-4，熔矩一般不超過2，不宜過寬。對熔融時同時分解的藥品，要記錄熔融時的現象，如變色，產生氣泡等。通常當供試品開始局部液化，毛細管中出現液滴或開始產生氣泡時的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時作為全熔溫度。有時固相消失不明顯，則以供試品分解并開始膨脹時的溫度作為全熔溫度。對某些藥品無法分辨初熔與全熔現象時，可以記錄其發生突變（如氣泡很快上升，顏色明顯變深）時的溫度，作為熔融分解溫度。對熔點難以判斷或熔融時同時分解的品種以及一、二類新藥的熔點應用DSC熱分析法予以說明。如熔點在200以上并同時分解的品種，

5、一般不將熔點訂入質量標準中。           1.4旋光度或比旋度 此項是反映化合物固有特性及其純度的指標。對這類化合物，在性狀項下的物理常數中應作比旋度規定。測定時應注意溫度、濃度和溶劑對比旋度的影響，并詳細記錄測定時的溫度、濃度和采用的溶液劑，操作中如有特殊要求應注明，如測定溫度和測定波長與藥典規定（20 589nm）不同，則應注明。旋光度還可用于某些制劑的含量測定。           1.5吸收系數 化合物對光的選擇性吸收波

6、長及其在最大吸收波長處的吸收系數，是該化合物物理常數之一。我國創制的藥品或只有文獻記載，國內外藥典未收載的藥品（一、二類新藥）的吸收系數（E11cm），應至少用五臺不同型號的儀器測定，并統計處理結果。測定方法應按藥典委員會規定方法進行。用于測定吸收系數的樣品應經精制，并提供純度數據。吸收系數一般列入原料藥的性狀項下，還可用于制劑的含量均勻度、溶出度和含量測定。在研制單位測定的基礎上，復核審查部門應對供測定樣品的純度和測定數值進行復核。測定方法介紹如下：           5.1用五臺不同型號的分光光度計，參照中國

7、藥典附錄分光光度法項下的儀器校正檢定方法進行全面校正檢定，申報資料中應有校正檢定結果，所用的天平、砝碼、容量儀器、移液管等均應經過校正。           測定前，應先檢查所用的溶劑，確定在測定波長附近符合要求且不得有干擾吸收峰。應以配制樣品溶液的同批溶劑同一臺儀器的測定偏差應不超過1，對五臺儀器測得的平均值進行統計，相對標準差不得超過1.5，以平均值確定為該品種的吸收系數對于液體原料藥，其數值的有效數應不小于三位液體藥品2鑒別 原料藥的鑒別試驗，要求專屬性強，靈敏度高、重復性好，操作簡便的方法，常用的有以下三類

8、：           2.1化學反應 選擇功能團專屬化學反應。包括顯色反應、沉淀反應、鹽類的離子反應等。           2.2色譜法 包括GC法、HPLC法的保留時間及TLC法的RF值及顏色等。           2.3光譜法 常用的有紅外吸收光譜法，可與藥典委員會編的藥品紅外光譜集標準圖譜對照，也可用對照品同時測定，并附該藥品的標準紅外圖譜復印件

9、及測定圖譜。測定時應記錄儀器型號和測定方法。紫外吸收光譜在鑒別試驗中也常用，應規定在指定溶劑中的最大吸收波長，必要時，規定最小吸收波長；或規定幾個最大吸收波長處的吸收度比值或特定波長處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。           鑒別試驗應說明反應原理，特別在研究結構相似的系列藥品時，應注意與可能存在的結構相似化合物的區別，并要實驗驗證。對光學異構體藥品的鑒別，應具有專屬性。           對一些特殊品種用以上三類方法尚不能

10、鑒別確證時，可用其他方法，如用X射線粉末衍射鑒別礦物藥等。           3檢查 檢查項目應考慮有效性、純度要求和安全性三方面。藥品按既定工藝生產和正常貯藏過程可能產生需要控制的雜質，因此要經質量研究，結合實際制訂能真實反映藥品質量的雜質控制項目，以保證藥品安全有效。           原料藥品中所含雜質包括工藝雜質、降解物、異構體和殘留溶劑等。        

11、0;  3.1一般雜質檢查 如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等，均按現行版中國藥典方法，但要說明用的是第幾法，并說明采用方法的原因和實驗中產生的現象及解決辦法。操作中注意事項可參照中國藥品檢驗標準操作規范。對一般雜質除訂出限度外，試制產品在檢驗時應配制不同濃度系列的對照液，考察多批數據，確定所含雜質范圍。           3.2有關物質 主要是在生產過程中帶入的原料、中間體、降解物、異構體、聚合體、副反應產物等。對藥品的純度要求，應基于安全性和GMP兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害或毒性極

12、低的共存物，但對有毒雜質測定嚴格控制。毒性雜質的確認主要根據安全性試驗的資料或文獻資料。當某雜質與已知毒性雜質結構相似，但又無法分離時，亦被認為是毒性雜質，對毒性雜質應搞清結構，并嚴格控制含量限度。           有關物質檢查通常采用色譜法，可根據有關物質的性質選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜、高效液相色譜、氣相色譜法等，有時也可采用呈色反應等方法。           色譜法是作為有關物質檢查的首選方法。薄層色譜法設備簡單，操作

13、簡便，但分離效果較差，影響重現性、精密度的因素較多，因此可用作一般有關物質檢查。氣相色譜法可用于檢查揮發性雜質，殘留溶劑等，一些不揮發性物質也可用于衍生化試劑制備成揮發發性衍生物后進行測定。還有紙色譜法、柱色譜法和電泳法等，由于操作時間長，分離效果差，所以采用不多。毛細管電泳法分離性能高，也可采用。各色譜法均應按現行版中國藥典附錄色譜法的規定和中國藥品檢驗標準操作規范的規定進行研究。           在用色譜法檢查有關物質時，首先應按藥典附錄要求考察系統適用性試驗。常用以下幾種方法進行方法考察：  &

14、#160;        3.2.1如能獲得已知雜質作對照，可在原料中加入適量，證明能達到分離。           3.2.2如雜質未知，或不能獲得雜質作對照，則可用含雜質的樣品（或未經精制的粗品原料）進行試驗，證明能達到分離。           3.2.3也可用已精制的原料藥經光照或溫度、濕度等影響或經酸、堿加熱分解、氧化后的樣后進行試驗，證明能達到分離。  &

15、#160;        以上三種考察方法并可與其他方法作比較，以決定方法的選擇。           用色譜法檢查有關物質時，應優選分離條件，并附代表性的圖譜，圖譜中應標明各成分的位置，TLC法應有實物照片，注明各斑點的RF值，應有檢出限（TLC法為最小點樣顯示量，HPLC法一般為相當峰高三倍于基線噪音時注入的供試品量）、線性范圍、精密度、準確度、測定溶液穩定性等的研究資料。        &#

16、160;  高效液相色譜法作雜質檢查，也可與含量測定同時進行，所用色譜柱首先考察通用柱（十八烷基硅烷鍵合硅膠，硅膠，及辛基硅烷鍵合硅膠）。如分離不好，可選用其他柱，但應附實驗數據，說明理由。如經對比，必須用指定牌號的色譜柱或填充劑，則應注明。應采用價廉易得的流動相；如需用少量酸堿調節流動相的pH值，應明確規定pH值及范圍。檢測器則首選UV-可見光檢測器。HPLC法用于測定雜質含量時，參照現行版藥典附錄的要求并根據條件和可能選擇（1）雜質對照法；（2）加校正因子的自身對照法；（3）不加校正因子的自身對照法。由于不同物質響應因子可能不同，因此，盡可能采用（1）、（2）法。  &

17、#160;        氣相色譜法的常用固定相為SE系列、OV系列、PEG系列等。擔體首選白色并經酸洗后硅烷化擔體。如試用不合適時，可選用其他固定相和擔體。檢測器首選氫火焰離子化檢測器。           如單憑色譜法檢查雜質尚欠充分時，對一、二類新藥在研究階段可用聯機技術，如HPLCUV二極管陳列，HPLCMS或者說GCMS對待測定雜質進行定性和定量分析。         

18、0; 有關物質的限量，如分離出有幾個雜質峰（或點）可考慮定總雜質限度并定單個雜質限度；或定已知雜質限度、未知雜質限度和總雜質限度。計算方法可采用雜質對照品法、加校正因子的自身對照法、不加校正因子的自身對照法或根據不同雜質采用不同方法。           3.2.4有機溶劑殘留量，基于某些有機溶劑具有致癌、致突變的性質，應避免或限制作用。如果生產工藝中使用了應避免使用的苯、四氯化碳、1，2二氯乙烷、1，1二氯乙烯、1，1，1三氯乙烷和應限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶劑，則在成品中要作檢查。采用氣相色譜法，對沸

19、點低的溶劑可用頂空進樣，沸點高溶劑可用溶液進樣。           3.2.5晶型 許多藥品具有多晶型，不同晶型的物質，物理性質不同，不同晶型可對生物利用度和穩定性有影響，如已確知研制的藥品具有多晶型時，則應作晶型檢查。可用測熔點、紅外吸收光譜、X射線粉末衍射，熱分析等方法進行檢查。應規定有效晶型，并對無效晶型進行控制，如甲苯咪唑中A晶型的檢查。           3.2.6粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物

20、利用度、溶出度和穩定性均有較大的影響，必要時需測定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規定限度。           3.2.7溶液的顏色與澄清度、溶液的pH值 這是原料藥固有的性質，應作此項檢查，特別是制備注射液的原料藥更應做檢查。           3.2.8干燥失重與水分 測定方法與操作注意事項參照中國藥典現行版和中國藥品檢驗標準操作規范。含結晶水的藥品，其水份應定有高、低限；遇熱易變色破壞或分解的藥品宜采用卡爾-費休氏水份測定法或用

21、減壓干燥法測定。           3.2.9異構體 此項檢查有時稱異構體比例或順（反）式異構體。由于不同異構體具有不同的藥效或生物有效性，因此，須作不同異構體檢查。如中國藥典氨甲環酸中檢查順式異構體。           3.2.10根據研究品種的具體情況以及工藝和貯藏過程發生的變化，有針對性地設檢查項目。如含氟化合物中檢查含氟量；聚合物檢查平均分子量。又如甲丙氨酯中檢查氰化物；維生素E中檢查生育酚；鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體。 &

22、#160;         3.2.11抗生素類藥品或供注射用原料藥，必要時檢查異常毒性、熱源、降壓物質、無菌等項。 上一頁  1 2 3  下一頁          4含量測定 凡用理化方法測定藥品含量的稱“含量測定”，凡以生物學方法或酶化學方法測定藥品效價的，稱為“效價測定”。          

23、; 化學原料藥品的含量測定是評價藥品質量的主要指標之一，因此要考慮測定結果的重復性與精密度。原料藥要求純度高，限度嚴格。如果雜質可嚴格控制，則可著重于測定方法的準確性。一般首選容量分析法。在方法敘述中要強調供試品取樣量應滿足滴定精度的要求；滴定終點應明確；為了排除因加入試劑對測定的影響，可采用空白試驗校正；方法中應有計算用的每1ml滴定液相當待測物的換算因子，也可考慮用儀器方法確定終點。測定方法中應依次準確敘述每一操作步驟，統一采用中國藥典用術語，并盡可能采用附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液等。如必須另法配制或操作要特別注意時，應在方法中說明。一、二類新藥，應列出滴定曲線，指

24、示劑終點變色依據。           原料藥的含量測定，一般少用紫外光光度法，必要時，可用對照品同時測定進行比較計算，以減少不同儀器的測定誤差，采用吸收系數法時，應給出E值，如此值小于100一般不宜采用。           高效液相色譜法或氣相色譜法 氣相色譜法用于具有一定揮發性原料藥，高效液相色譜法與氣相色譜法一樣具有良好的的分離效果。主要用于多組分抗生素原料藥和雜質干擾其他測定方法的原料藥的含量測定。所用對照品必須具有純度高，易

25、于制備和性質穩定等條件。內標物質應選易得并不得對測定產生干擾的化學物質。所用填充劑首選十八烷基硅烷鍵合硅膠、硅膠、辛基硅烷鍵合硅膠，如經試用不合適后，再選取用其他填充劑，流動相首選甲醇-水系統，用少量酸堿調節的流動相，或對流動相中pH敏感的品種，其流動相的pH值必須明確規定。應有“色譜條件與系統適用性試驗”的要求，所訂理論板數和分離度數值均指符合檢測的最低要求。           研究含量測定方法時，應附有代表性的圖譜，顯示其專屬性，標明各成分的峰及分離度，測定線性，即用信號或響應對濃度的曲線或用最小二乘法計算回

26、歸方程；相關系數及Y載距；回歸線性的斜率和方差，附回歸曲線；至少用五份濃度測定。           質量研究中方法驗證，可參照中國藥典有關附錄。           5其他 在質量標準中規定類別、劑量等內容，在質量標準的起草說明中加以說明。           二、原料藥質量標準的制訂       

27、0;   根據質量研究的各項目，并根據試制品連續三批以上的實測具體結果，逐項列入質量標準中。項目及限度的選擇應在起草說明中予以說明。           1藥品名稱（中文名，漢語拼音，英文名），其中英文名采用INN名。           2有機藥品的結構式。           以上兩項可參照國家藥典委員會編寫的國家藥品標準工作手冊第三

28、版（1998年10月）中有關規定制訂。           3分子式與分子量 凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應列出分子式。有機化合物分子式中的元素符合按國際慣例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應按元素符合的英文字母順序排列，原子數寫在該元素符號的右下側；有結晶水的，將結晶水寫在后面，并用圓點隔開。生物堿或有機堿的鹽，則將堿基部分放在前，而后面是酸，兩者之間用圓點隔開，如有結晶水，則放在最后，也在兩者之間用圓點隔開。     

29、;      分子量按最新國際原子量表計算，最終數值書寫小數點后第二位；前加空格與分子式隔開。           混合物或組分不定者，一般不列分子式與分子量。           4來源 有機藥品的化學命名，以及含量（或效價）的限度規定。           化學合成藥，或檢測方法完善可以保證其質量的單一提取物，可以

30、不寫明來源，而用化學命名取代，應根據中國化學會編化學命名原則最新版本命名。命名母體的選定應盡可能與CA系統一致。功能團、取代基或母體的命名在化學命名原則中未收載時，可查閱英漢化學化工詞匯最新版本。如系動、植物提取物，需要控制原料來源者，或對質量的特殊要求，必須指定來源者，或組分復雜，不完全清楚，且無含量測定方法者，或組分不恒定的混合物等，均要寫出符合實際的來源。凡訂有含量（或效價）測定，均應將其限度規定列在來源或化學命名之后。           5性狀       

31、;    6鑒別           7檢查           8含量測定           以上四項根據質量控制研究的結果，測定試制樣品連續三批以上的數據，并根據控制質量需要，逐項列入質量標準并訂出適當的限度。項目排列先后，均參照藥典，以利規范化。        

32、   9類別 按藥品的主要作用或主要用途劃分、列出。           10劑量 劑量項下應包括常用的給藥方法和成人常用劑量；毒劇藥品應規定極量。原料藥如有口服制劑，則在原料藥項下列出口服劑量；如無口服劑量，原料藥項下不列劑量。其他制劑的劑量均在制劑中列出。單方制劑的用量，應以主藥的重量單位表示。用片或粒為單位。小兒劑量一般以公斤體重表示，不應寫“小兒酌減”字樣。用量在0.1g以上的用“g”，用量在0.1g以下的用“mg”，但在同一品種項下不應出現兩種不同的表示法。抗生素類藥品的含量一般以活性

33、部分表示，不以鹽表示。           11注意 根據臨床研究而定的該藥品在臨床使用中的注意事項。           12貯藏 敘述對藥品包裝與貯存的基本要求。應根據藥品“性狀”下的描述，結合穩定性試驗結果，確定合適的包裝貯藏條件。應按中國藥典中應用的術語表示。           13制劑 指研究該原料藥所制成的制劑。   

34、60;       14檢驗用對照品 用于鑒別、檢查、含量測定用的對照品，應用相應的質量要求。用于含量測定的對照品，應嚴格控制其雜質含量；可用定量方法測定其純度，必要時用色譜法測定其純度。           三、質量標準起草說明           對起草的質量標準，要求對每個項目、每個方法、每個限度或判斷標準，均應作出說明。說明時應列出有關的研究與實測數據，參考的藥典標準與有關文獻，

35、和供藥效、毒理和臨床研究用藥的檢驗數據。穩定性試驗中加速和長期穩定性的測試數據，并應考慮分析和生產中的變動因素，以考核標準中所訂各項檢測方法與限度的可行性。原料藥質量研究及質量標準制定指導原則（討論稿）2007-09-05 07:364含量測定 凡用理化方法測定藥品含量的稱“含量測定”，凡以生物學方法或酶化學方法測定藥品效價的，稱為“效價測定”。            化學原料藥品的含量測定是評價藥品質量的主要指標之一，因此要考慮測定結果的重復性與精密度。原料藥要求純度高，限度嚴格。如果雜質可嚴

36、格控制，則可著重于測定方法的準確性。一般首選容量分析法。在方法敘述中要強調供試品取樣量應滿足滴定精度的要求；滴定終點應明確；為了排除因加入試劑對測定的影響，可采用空白試驗校正；方法中應有計算用的每1ml滴定液相當待測物的換算因子，也可考慮用儀器方法確定終點。測定方法中應依次準確敘述每一操作步驟，統一采用中國藥典用術語，并盡可能采用附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液等。如必須另法配制或操作要特別注意時，應在方法中說明。一、二類新藥，應列出滴定曲線，指示劑終點變色依據。          &#

37、160; 原料藥的含量測定，一般少用紫外光光度法，必要時，可用對照品同時測定進行比較計算，以減少不同儀器的測定誤差，采用吸收系數法時，應給出E值，如此值小于100一般不宜采用。            高效液相色譜法或氣相色譜法 氣相色譜法用于具有一定揮發性原料藥，高效液相色譜法與氣相色譜法一樣具有良好的的分離效果。主要用于多組分抗生素原料藥和雜質干擾其他測定方法的原料藥的含量測定。所用對照品必須具有純度高，易于制備和性質穩定等條件。內標物質應選易得并不得對測定產生干擾的化學物質。所用填充劑首選十

38、八烷基硅烷鍵合硅膠、硅膠、辛基硅烷鍵合硅膠，如經試用不合適后，再選取用其他填充劑，流動相首選甲醇-水系統，用少量酸堿調節的流動相，或對流動相中pH敏感的品種，其流動相的pH值必須明確規定。應有“色譜條件與系統適用性試驗”的要求，所訂理論板數和分離度數值均指符合檢測的最低要求。            研究含量測定方法時，應附有代表性的圖譜，顯示其專屬性，標明各成分的峰及分離度，測定線性，即用信號或響應對濃度的曲線或用最小二乘法計算回歸方程；相關系數及Y載距；回歸線性的斜率和方差，附回歸曲線；至少用

39、五份濃度測定。            質量研究中方法驗證，可參照中國藥典有關附錄。            5其他 在質量標準中規定類別、劑量等內容，在質量標準的起草說明中加以說明。            二、原料藥質量標準的制訂       

40、;     根據質量研究的各項目，并根據試制品連續三批以上的實測具體結果，逐項列入質量標準中。項目及限度的選擇應在起草說明中予以說明。            1藥品名稱（中文名，漢語拼音，英文名），其中英文名采用INN名。            2有機藥品的結構式。        

41、0;   以上兩項可參照國家藥典委員會編寫的國家藥品標準工作手冊第三版（1998年10月）中有關規定制訂。            3分子式與分子量 凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應列出分子式。有機化合物分子式中的元素符合按國際慣例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應按元素符合的英文字母順序排列，原子數寫在該元素符號的右下側；有結晶水的，將結晶水寫在后面，并用圓點隔開。生物堿或有機堿的鹽，則將堿基部分放在前，而后面是酸，兩者之

42、間用圓點隔開，如有結晶水，則放在最后，也在兩者之間用圓點隔開。            分子量按最新國際原子量表計算，最終數值書寫小數點后第二位；前加空格與分子式隔開。            混合物或組分不定者，一般不列分子式與分子量。            4來源 有機藥品的化學命名，以及含量（或效

43、價）的限度規定。            化學合成藥，或檢測方法完善可以保證其質量的單一提取物，可以不寫明來源，而用化學命名取代，應根據中國化學會編化學命名原則最新版本命名。命名母體的選定應盡可能與CA系統一致。功能團、取代基或母體的命名在化學命名原則中未收載時，可查閱英漢化學化工詞匯最新版本。如系動、植物提取物，需要控制原料來源者，或對質量的特殊要求，必須指定來源者，或組分復雜，不完全清楚，且無含量測定方法者，或組分不恒定的混合物等，均要寫出符合實際的來源。凡訂有含量（或效價）測定，均應將其限度規定列在來源或化學命名之后。            5性