1、內容內容nM.D.Anderson對既往對既往50年新診斷年新診斷AML患患者治療總結者治療總結nNCCN治療指南變遷的啟示治療指南變遷的啟示AML（Non-M3）治療進展及）治療進展及NCCN指南變遷啟示指南變遷啟示天津血液病研究所肖志堅 M.D. Anderson回顧回顧nM.D. Anderson癌癥中心對癌癥中心對1965至至2010年間年間錄入錄入MDACC白血病數據庫的病例進行回歸性分析白血病數據庫的病例進行回歸性分析n數據庫中包括共計數據庫中包括共計3631例例新診斷的非新診斷的非APL的的AML患者，患者，294例例CBF-AML以及以及237例例APL患者患者n此分析中共納入

2、此分析中共納入80種種不同的化療方案不同的化療方案2012ASH ，Abstract No.2606每十年，每十年，AML患者的預后都能獲得改善患者的預后都能獲得改善生存概率生存概率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240月月 治療期總計死亡中位OS1960-19691021012.1M1970-19795174918.5M1980-19895775208.5M1990-1999102588010.4M2000-2009141092212.5MP0.0012012ASH ，Abstract No.260660歲患者預后明顯提

3、高歲患者預后明顯提高1960 1970 1980 1990 2000 2010年年 中位中位OS (月月)P0.0012012ASH ，Abstract No.2606AML患者預后逐步改善患者預后逐步改善1960 1970 1980 1990 2000 2010年年 中位中位OS (月月)1960 1970 1980 1990 2000 2010年年 1年年OS率率 (%)每每10年中位總生存率年中位總生存率1年年OS率率在過去50年，AML患者OS有了顯著增加，特別是在20世紀90年代加入IA方案后，OS率有了更加明顯的增加趨勢（P0.001）2012ASH ，Abstract No.26

4、06誘導治療：大劑量的誘導治療：大劑量的Ara-C方案較常規劑量方案，明顯方案較常規劑量方案，明顯改善緩解率和改善緩解率和OS%CROS100806040200周周CR持續時間持續時間P=0.0001P=0.002P=0.062012ASH ，Abstract No.2606誘導治療：大劑量誘導治療：大劑量Ara-C方案并未增加方案并未增加60歲歲患患者的早期死亡率者的早期死亡率早期死亡率早期死亡率 (%)前前8周早期死亡率周早期死亡率含含 1g/m2Ara-C方案方案含含1g/m2Ara-C方案方案 60歲患者歲患者 60歲患者歲患者2012ASH ，Abstract No.2606誘導治療

5、：誘導治療：IDA方案方案CR率顯著高于柔紅霉素方率顯著高于柔紅霉素方案案%含伊達比星方案含伊達比星方案含多柔比星方案含多柔比星方案CROS100806040200周周P=0.005P=0.061、在等量的、在等量的Ara-c基礎上，比較基礎上，比較IDA12mg/m2和和DNR45mg/m2的的CR和和OS。IDA方案方案CR顯著提高，顯著提高，OS有明顯改善的趨勢。有明顯改善的趨勢。2、自、自90年代后，年代后，M.D.Anderson將將IA方案（方案（IDA 12mg/m2X 3d+Ara-c 1.5g/m2 X3d）作為新診斷）作為新診斷AML誘導治療的支柱方案（誘導治療的支柱方案（

6、Backbones）2012ASH ，Abstract No.2606%CROS100806040200周周CR持續時間持續時間(n=56)(n=58)(n=137)(n=84)以以IA方案為基礎，加用靶向藥物或方案為基礎，加用靶向藥物或G-CSF可可進一步改善患者預后進一步改善患者預后2012ASH ，Abstract No.2606IA方案改善預后優于方案改善預后優于FA及及FAI方案方案%CROS100806040200周周CR持續時間持續時間當排除CBF- AMLs后，FA和FAI方案的各項結果均不如AI為基礎的方案2012ASH ，Abstract No.2606小結小結M.D.An

7、derson 對對50年來近年來近4000例新診斷例新診斷AML患患者治療情況進行總結：者治療情況進行總結：1、自、自1960年以來，每十年年以來，每十年AML治療的預后都會獲得提高治療的預后都會獲得提高。歸因于大劑量。歸因于大劑量Ara-C和和IDA (Over DNR )的應用和支持的應用和支持治療的進步治療的進步2、在、在支柱化療方案支柱化療方案的基礎上添加某些靶向藥物的基礎上添加某些靶向藥物(如索拉菲如索拉菲尼、尼、SAHA、G-CSF及替吡法尼及替吡法尼)可能會進一步改善非可能會進一步改善非APL、非、非CBF AML患者的預后患者的預后NCCN AML治療指南變遷的啟示治療指南變遷

8、的啟示NCCN 2004 誘導緩解治療誘導緩解治療年齡60歲- 誘導治療方案均為2B類推薦 沒有標明蒽環類藥物的種類和劑量 蒽醌類MTN是誘導治療推薦藥物NCCN 2007 誘導緩解治療誘導緩解治療年齡60歲-經典“7+3”誘導治療方案成為1類推薦 標明蒽環類藥物的種類，但沒有標明劑量 蒽醌類藥物 MTN是誘導治療推薦藥物NCCN 2008 誘導緩解治療誘導緩解治療年齡60歲-MTN不再是NCCN指南誘導治療推薦藥物 AML-12主要研究內容主要研究內容 1、 AML-12是一個多中心、隨機對照的前瞻性III期臨床實驗研究。2、患者來源：1994年11月2002年5月間入組的2,934例初發A

9、ML患者或繼發性AML（非M3）。3、比較兩種不同化療方案ADE、MAE之間的療效：在Ara-c 100mg/m2 d110聯合VP-16 100mg/m2 d15的基礎上，加用柔紅霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d ADE/MAE化療方案療效分析化療方案療效分析CR率、誘導早期死亡率、RFS、OS均無差異；MAE復發率較ADE組低，但是CR期間的死亡率有增高的趨勢，因此，二者8年OS相似兩種化療方案化療血象和支持治療比較兩種化療方案化療血象和支持治療比較對比ADE組，MAE組中性粒細胞、血小板恢復時間明顯較慢，所需要的輸血量、抗生素治療時間和住院天數也較多。所有P值

10、均提示兩組顯著性差異AML12研究主要結論研究主要結論 MAE與DAE方案的CR率、早期誘導死亡率和RFS均無差異； 兩組OS無差異。MAE組復發危險性較低，但是CR期間骨髓抑制明顯，死亡率有升高的趨勢； 即使與50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN沒有體現療效上的優勢，骨髓抑制更明顯。NCCN指南自08年之后不再推薦MTN作為誘導治療用藥THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109THE AML COLLABORATIVE GROUP

11、.BJH,1998,103:100-109THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109誘導治療中使用其它蒽環類和蒽醌類藥物誘導治療中使用其它蒽環類和蒽醌類藥物? 隨機研究對比DNR（4560mg/m2）與其它蒽環類藥物： Acla、AMSA、MTN等進行誘導化療 就OS而言，均未能確定等效劑量下優于DNR 因此，自2007年NCCN治療指南開始，誘導治療

12、蒽環類藥物明確只包含去甲氧柔紅霉素（IDA）和柔紅霉素（IDA），不包括其他蒽環類藥物及蒽醌類 Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):177NCCN 2010 誘導緩解治療誘導緩解治療年齡60歲-第一次標明蒽環類藥物的種類以及明確的劑量 12mg/m2的IDA以及6090mg/m2的DNR是1類推薦 45mg/m2的DNR不再是誘導治療推薦劑量 標

13、量標量DNR vs 大劑量大劑量DNR（60歲成人）歲成人）E1900研研究究N Engl J Med 2009;361:1249-59.n本研究是一個開放的、多中心、隨機對照的前瞻性本研究是一個開放的、多中心、隨機對照的前瞻性III期臨床研究期臨床研究n患者來源：患者來源：2002年年12月月2008年年11月間入組的月間入組的657例初發的非例初發的非M3的的AML患者，中位年齡患者，中位年齡48歲（歲（1760歲）；患者來自美國的歲）；患者來自美國的99家醫療家醫療機構；機構；n目的：評價大劑量柔紅霉素對成年目的：評價大劑量柔紅霉素對成年AML患者的緩解率和長期生存的患者的緩解率和長期生

14、存的影響影響nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn研究發起單位為成立于研究發起單位為成立于1955年的美國東部腫瘤協作組（年的美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）E1900研究主要結果研究主要結果大劑量柔紅霉素組大劑量柔紅霉素組CR率顯著升高，中位率顯著升高，中位OS顯著延長顯著延長 CR 中位中位OS大劑量柔紅組：大劑量柔紅組： 70.6% 23.7月月標量柔紅組：標量柔紅組： 57.3% 15.7月月 P值值 P0.05）標量及大劑量

15、柔紅主要結論主要結論 在60歲成人中，大劑量柔紅的療效較標量柔紅顯著提高，CR顯著升高、OS顯著延長；中低危患者獲益明顯。 這一研究結果直接導致了2010年NCCN V.2指南對于柔紅霉素劑量的更新，淘汰了“標量”柔紅。N Engl J Med 2009;361:1249-59. Therefore, dose intensification of an anthracycline should be considered for all patients below the age of 60 years, at least until a better induction regimen

16、is found. Fernandez HF, et al. N Engl J Med. 2009 One point should be a clear: daunorubicin 45 mg/m2 3 is no longer the standard of care in AML patients under the age of 65 years. Popovic P，et al. Blood，2011標量標量IDA vs 大劑量大劑量DNR （60歲成人）歲成人）JALSG AML201研究研究患者來源：2001年12月2005年12月間的129家中心入組的1,064例AML初發患者

17、（非M3），1564歲（中位47歲）。研究目的：比較大劑量DA（總量250mg/m2）和標量IA的療效和副作用。化療方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7加上以下藥物：DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）Blood.2011; 117: 2358-65大劑量DA和標量IA的CR率相似率相似Blood.2011; 117: 2358-65大劑量DA和標量IA的OS 與與 RFS相似相似Blood.2011; 117: 2358-65JALSG AML201研究的主要結論研究的主要結論 大劑量DA、標量IA之間的療效相似，具有相似

18、的CR率 兩組OS、RFS等療效指標相似 該研究增加了亞洲人蒽環類劑量調整和隨機對照的數據Blood.2011; 117: 2358-65NCCN 2011年誘導緩解治療年誘導緩解治療穩定了2010年指南所做的調整，未進一步更改NCCN歷年指南：善唯達歷年指南：善唯達一線地位從未改變一線地位從未改變自2008年后，米托蒽醌不被推薦用于一線治療自2010年后，柔紅霉素60mg/m2以下不被推薦用于一線治療歷年NCCN指南的變遷：善唯達是唯一不變的一線用藥NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2011.NCCN G

19、uidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2006.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2008.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2010.IDR = 伊達比星伊達比星 半衰期半衰期1125小時小時IDR-ol = 伊達比星代謝產物：醇化伊達比星伊達比星代謝產物：醇化伊達比星 半衰期半衰期4169小時小時柔紅霉素柔紅霉素醇化伊達比星醇化伊達比星醇化阿霉素