1、2020版子宮癌肉瘤診治中國專家共識(全文)子宮癌肉瘤(uterinecarcinosarcomas,UCS)僅占所有子宮體惡性腫瘤的2%5%,但其相關(guān)死亡在子宮惡性腫瘤占比超過16%oUCS以雙相組織學(xué)為特征，既有癌成分，也有肉瘤成分，其上皮成分是主導(dǎo)腫瘤生物學(xué)行為的主要成分。2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)將UCS按照子宮內(nèi)膜癌的分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，其預(yù)后較高級別子宮內(nèi)膜癌差。目前UCS尚缺乏早期精準(zhǔn)診斷方法和最佳治療方案，手術(shù)是首選的治療方法，術(shù)后需輔以化療和/或放療。為進(jìn)一步規(guī)范UCS診

2、治，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會婦科腫瘤(學(xué)組)專業(yè)委員會、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會女性生殖道疾病診治分會聯(lián)合中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會腫瘤生殖學(xué)分會組織國內(nèi)專家，特制訂本共識。01、臨床病理特征流行病學(xué)特征美國SEER數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，UCS發(fā)病率為14/10萬，中位發(fā)病年齡為67歲，我國報道UCS的高發(fā)年齡為5060歲，中位發(fā)病年齡55歲，發(fā)病年齡差異考慮可能與地域有關(guān)。UCS發(fā)病的高危因素與子宮內(nèi)膜癌類似，包括高齡、肥胖、未產(chǎn)婦、外源性雌激素應(yīng)用、他莫昔芬和盆腔放療等。他莫昔芬治療后相關(guān)UCS的發(fā)生風(fēng)險明顯高于子宮內(nèi)膜癌(RR:4.62vs2.07),接受他莫昔芬治療后UCS發(fā)病的中位間隔時間為9年。1

3、.1 臨床表現(xiàn)UCS缺乏典型的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、陰道流液、下腹痛、腹部包塊、腹水等。其中異常子宮出血是最常見癥狀，陰道流液多為腫瘤滲出液或感染壞死所致。確診時,60%的患者出現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移，10%的患者以轉(zhuǎn)移癌首診。婦科檢查可見宮頸口脫出腫物，或可觸及盆腔腫塊。1.2 病理組織學(xué)及免疫組化特征大體檢查可見腫瘤呈息肉樣充滿宮腔，切面質(zhì)軟，伴有不同程度的出血壞死和囊性變，常合并肌層浸潤，有時累及子宮頸。鏡下可見癌和間葉成分緊密混合，以癌或肉瘤的一種為主要成分，兩種成分一般有明確的分界，相互融合現(xiàn)象也可見至U。約2/3的病例中上皮成分為漿液性癌，1/3為子宮內(nèi)膜樣癌；而10%的癌成分為

4、FIGO1級，10%為FIGO2級，80%為FIGO3級，非內(nèi)膜腺體來源的癌如鱗狀細(xì)胞癌或未分化癌也有出現(xiàn)，偶爾可見兩種或三種癌成分。間葉成分多數(shù)為高級別肉瘤同源性UCS是指肉瘤成分來自子宮組織本身（即內(nèi)源性分化），包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、未分化肉瘤、纖維肉瘤或平滑肌肉瘤，或以上成分混合存在；異源性UCS則指存在子宮組織以外的肉瘤成分（即外源性分化），包括橫紋肌肉瘤和軟骨肉瘤，骨肉瘤和脂肪肉瘤少見，神經(jīng)外胚層分化者罕見。UCS轉(zhuǎn)移病灶最常見為單純性癌，偶爾為癌和肉瘤混合。免疫組化廣泛用于UCS鑒別診斷，主要特征為上皮成分細(xì)胞角蛋白（AE1/AE3）、上皮膜蛋白抗原（EMA）表達(dá)陽性；間葉成分波形

5、蛋白（Vimentin）表達(dá)陽性，肌肉特異性肌動蛋白（MSA）和a-平滑肌肌動蛋白（a-SMA）有時呈陽性。CD10與Vimentin在UCS中高表達(dá)，錯配修復(fù)蛋白（MMR）表達(dá)缺失也具有一定鑒別作用。關(guān)于UCS起源目前存在爭論，主要有以下三種學(xué)說：碰撞學(xué)說。碰撞學(xué)說也稱多克隆起源學(xué)說，認(rèn)為UCS由上皮和間質(zhì)兩種細(xì)胞分化而來，起源于兩個完全不同的惡性細(xì)胞群；轉(zhuǎn)化學(xué)說。即單克隆起源學(xué)說，認(rèn)為UCS中肉瘤成分由癌成分衍生而來；聯(lián)合學(xué)說。認(rèn)為UCS起源于上皮多能干細(xì)胞，在增殖過程中向上皮和間質(zhì)不同方向分化。目前轉(zhuǎn)化學(xué)說已被廣泛接受，發(fā)生機制與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）有關(guān)，上皮細(xì)胞可呈間充質(zhì)細(xì)胞表型

6、，并獲得遷移能力。事實上，免疫組化和分子研究結(jié)果也證明了癌和肉瘤成分共同表達(dá)上皮標(biāo)志物，且具有相同的遺傳學(xué)改變。但來自UCS匹配樣本中肉瘤與癌的全基因測序明確支持UCS起源于癌，而癌成分是決定預(yù)后的主要驅(qū)動力。有研究對UCS中的癌（低級別與高級別）和肉瘤（同源與異源）成分進(jìn)行組織學(xué)分組，探討組織學(xué)成分與UCS臨床結(jié)局的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)906例UCS（癌/肉瘤）患者中高級別/同源（40.8%）是最常見的類型，其次是高級別/異源（30.9%）,低級別/同源（18.0%）和低級另口異源（10.3%），生存分析顯示低級別/同源預(yù)后較好，高級別/異源最差，癌成分易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肉瘤成分傾向于局部擴散。專家共

7、識：UCS占子宮體惡性腫瘤不足5%,預(yù)后較高級別子宮內(nèi)膜樣腺癌差，其上皮成分主導(dǎo)腫瘤的生物學(xué)行為。異常子宮出血是UCS最常見的癥狀，宮腔內(nèi)可見較大息肉樣組織，術(shù)前診刮陽性率較高，癌成分和肉瘤成分有明確分界，但轉(zhuǎn)移病灶通常為癌，癌成分是決定預(yù)后的主要驅(qū)動力。免疫組化有助于鑒別診斷，上皮成分通常AE1/AE3、EMA表達(dá)陽性，間葉成分通常Vimentin表達(dá)陽性，MSA、a-SMA有時呈陽性反應(yīng)。02輔助檢查2.1 影像學(xué)檢查超聲、CT或MRI、PET-CT等是常用的影像學(xué)檢查方法，用于評估病變位置、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)受累和轉(zhuǎn)移情況，不同方法各有優(yōu)劣，可相互補充。影像學(xué)目前尚不作為UCS診斷及分

8、期依據(jù)，但可為手術(shù)方案制定提供有益信息。2.1.1 超聲多表現(xiàn)為宮腔內(nèi)占位，呈高回聲，向肌層浸潤，或向頸管延伸，宮腔內(nèi)占位伴有豐富的血流信號，彩色超聲多普勒顯示血流呈樹枝狀、條索狀或星點狀，阻力指數(shù)低。2.1.2 MRI對軟組織有良好的分辨率，對判斷子宮頸受累及肌層浸潤有重要參考價值。通常在T1WI及T2WI上呈混雜信號，肌層浸潤時T2WI上顯示子宮內(nèi)膜正常連續(xù)性高信號消失，低信號結(jié)合帶連續(xù)性中斷，被高信號或不均勻混雜信號取代，動脈期不均勻強化，靜脈期及延遲期持續(xù)強化。除常規(guī)和增強MRI外，擴散加權(quán)成像DWI、ADC圖和ADC值也有重要意義。BHARWANI等回顧性分析51例UCS的MRI表現(xiàn)

9、，發(fā)現(xiàn)88%的患者影像學(xué)表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜腺癌難以區(qū)分，但UCS宮頸侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多，病灶明顯強化，甚至超過子宮肌層，而子宮內(nèi)膜癌強化程度偏低，在DWI上轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)呈更高信號，彌散受限，ADC減低。2.1.3 CT病灶表現(xiàn)為低密度，不均勻強化，早期呈明顯強化，靜脈期持續(xù)性延遲強化，與子宮肌層強化曲線相似。增強CT有助于診斷和分期，準(zhǔn)確度達(dá)89%。2.1.4 PET-CT對腫瘤性質(zhì)的判斷準(zhǔn)確率高，由于UCS大多生長較快，中心可伴有液化壞死，常導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部密度和放射性攝取不均，PET-CT診斷腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度優(yōu)于MRI,對非結(jié)節(jié)性子宮外轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度可達(dá)100%02.2診斷性刮宮分段診

10、刮是診斷UCS的有效手段。由于腫瘤呈息肉樣生長，術(shù)前診刮陽性率較高。病理診斷UCS需要同時含有癌和肉瘤兩種成分，且癌肉瘤多伴有肌層浸潤，取材有一定局限性，因此術(shù)前確診率仍然偏低。2.3 宮腔鏡下活檢宮腔鏡可直視宮腔內(nèi)病變，了解子宮內(nèi)膜情況，鏡下取組織活檢的陽性率與診刮相似。此外，應(yīng)注意低壓膨?qū)m，盡量縮短檢查時間。2.4 腫瘤標(biāo)志物測定術(shù)前CA125升高意味著晚期病變或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究回顧性分析54例UCS患者的血清CA125水平，發(fā)現(xiàn)其與宮外轉(zhuǎn)移及深肌層浸潤有關(guān)，生存分析顯示FIGO分期、術(shù)后CA125及雌激素受體與預(yù)后相關(guān)，這一結(jié)果也在其他研究中得以印證。另有學(xué)者聯(lián)合基因表達(dá)譜和臨床隨訪

11、數(shù)據(jù)開發(fā)了UCS生物標(biāo)志物預(yù)后分析工具OSucs,發(fā)現(xiàn)TP53、ESR1、ST6GALNAC、FLT1、FLT4等5種生物標(biāo)志物有預(yù)后價值，ETV4、ANGPTL4、HIST1H1C、CTSV也顯示出預(yù)測潛力專家共識：超聲檢查的特征為宮腔內(nèi)高回聲，血流信號豐富；MRI對判斷子宮頸受累及肌層浸潤深度有重要參考價值；強化CT顯示UCS和子宮肌層間呈現(xiàn)不同的衰減信號；PET-CT對淋巴結(jié)及子宮外轉(zhuǎn)移靈敏度較高；診斷性刮宮陽性率高，但確診率低。術(shù)前CA125升高可能預(yù)示病變嚴(yán)重程度，對判斷宮外轉(zhuǎn)移有參考價值。03臨床病理分期UCS臨床病理分期參照AJCC/UICC2017子宮癌肉瘤FIGO/TNM分期

12、進(jìn)行，I期是指腫瘤局限于子宮體，包括累及宮頸管腺體；n期指腫瘤侵及宮頸間質(zhì)，無宮體外蔓延；出期指腫瘤累及漿膜、附件、陰道或?qū)m旁；IV期指腫瘤侵襲膀胱和/或直腸黏膜（泡狀水腫除外）或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肺、腹膜、盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位，淋巴血管間隙侵犯（LVSI）和深肌層浸潤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，大約60%的患者初診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，15%合并子宮頸受累。UCS存在血管和淋巴管播散途徑，局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均以癌為王004手術(shù)治療UCS的治療取決于臨床病理分期。早期患者建議全子宮加雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（B級）、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)和大網(wǎng)膜切除術(shù)（C1級），前哨淋巴結(jié)活檢適用于部分早期患

13、者；田IV期患者需行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)前影像學(xué)及CA125檢測對手術(shù)方案制定有參考價值。手術(shù)路徑需參考臨床病理分期、病灶大小、患者一般情況及醫(yī)療機構(gòu)水平，禁忌子宮分碎術(shù)。美國婦科腫瘤組（GOG）LAP2試驗的事后分析評估了72例UCS患者與403例n型子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)入路并不影響復(fù)發(fā)和生存。能夠接受或耐受手術(shù)的患者，具體手術(shù)步驟如下：收集腹水或腹腔沖洗液；探查所有腹膜表面，評估腹膜、膈肌及漿膜層有無病灶，在可疑部位行多點活檢，包括橫膈下、膀胱反折、子宮直腸陷窩、雙側(cè)結(jié)腸旁溝、骨盆側(cè)壁腹膜；全子宮+雙附件切除術(shù)；清掃盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)，至少達(dá)腸系膜下動脈水平，最好達(dá)腎靜脈水平；橫結(jié)腸

14、下水平切除大網(wǎng)膜；宮頸間質(zhì)受累的患者應(yīng)行根治性子宮切除術(shù)達(dá)到陰性手術(shù)切緣。晚期UCS患者應(yīng)實施最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，宜選擇開腹手術(shù)，包括全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、腹盆腔轉(zhuǎn)移灶切除，有時需要切除腸或其他器官，達(dá)到R0者具有生存獲益。腹腔外廣泛擴散的晚期及復(fù)發(fā)患者，手術(shù)價值有限，建議姑息治療。子宮內(nèi)膜間質(zhì)對激素敏感，保留卵巢可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此本共識不推薦保留卵巢。淋巴結(jié)切除術(shù)可能與改善總體生存率有關(guān)，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（至左腎靜脈水平）。早期患者行淋巴結(jié)切除術(shù)有利于準(zhǔn)確分期，晚期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)72.7%,切除淋巴結(jié)可降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后并

15、指導(dǎo)術(shù)后輔助治療，但也有研究不支持上述觀點。因此，淋巴結(jié)切除術(shù)的價值仍需進(jìn)一步研究證實。對于不適宜手術(shù)的UCS患者，推薦先行外照射放療+陰道近距離放療土化療，然后再次評估能否手術(shù)切除；或先行新輔助化療再評估能否手術(shù)或接受放療。專家共識：早期患者建議行全面手術(shù)分期（含淋巴結(jié)），開腹或腹腔鏡均可，但應(yīng)避免無防護下行子宮分碎術(shù)；晚期患者應(yīng)行最大限度減瘤術(shù)，達(dá)到R0者建議行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)。不適宜手術(shù)的患者，推薦先行外照射放療+陰道近距離放療士化療，然后評估能否手術(shù)切除；或先行新輔助化療，再評估能否手術(shù)或接受放療。05術(shù)后輔助治療術(shù)后輔助治療應(yīng)參考臨床病理分期及患者的體能狀況進(jìn)行個體化選擇。一項多中

16、心回顧性研究納入111例早期UCS患者，對比術(shù)后觀察（n=44）、放療（n=23）、化療聯(lián)合放療（n=15）或單純化療（n=29）患者的生存結(jié)局，結(jié)果顯示FIGO分期、LVSI、化療與PFS顯著相關(guān)，但與OS無關(guān)。因此，IA期UCS患者術(shù)后可選擇觀察，也可接受輔助化療；而IB-IV期患者輔助治療是OS的獨立影響因素，化療是主要治療方法。GOG161評估了田!¥期UCS患者異環(huán)磷酰胺聯(lián)合或不聯(lián)合紫杉醇的治療療效，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組無論PFS和OS均可獲益。前瞻性RCT研究發(fā)現(xiàn)，田IV期UCS患者卡粕聯(lián)合紫杉醇治療的耐受性良好，總有效率為54%0GOG261是一項田期非劣效性臨床試驗，比

17、較紫杉醇/異環(huán)磷酰胺（PI）與紫杉醇/卡粕（PC）方案的療效，結(jié)果顯示PC組和PI組中位OS分別為37個月vs29個月，中位PFS分別為16.3個月vs11.7個月，兩個方案具有相似的可預(yù)測毒性及生活質(zhì)量，而PC方案更經(jīng)濟有效。LACOUR等采用PC方案化療6個療程，ORR為62%,中位PFS為15月，較PI、CI（異環(huán)磷酰胺/順粕）方案具有更好的療效及耐受性。TAKANO團隊的研究也支持上述結(jié)論。借鑒2017年ESMO-ESGO-ESTRO子宮內(nèi)膜癌專家共識、2018FIGO指南和2018年日本婦科腫瘤學(xué)會子宮體腫瘤治療指南，本共識將卡粕/紫杉醇作為UCS首選的化療方案（1A類證據(jù)）放療已長

18、期應(yīng)用于UCS的輔助治療，體外照射劑量一般為4050Gy。有條件的情況下可采用調(diào)強放療，腔內(nèi)放療可在外照射后實施，也可在外照射中間穿插進(jìn)行。目前已有多項研究證實盆腔放療可改善局部控制率。EORTC55874研究納入224例III期子宮肉瘤患者（92例為UCS患者），發(fā)現(xiàn)盆腔放療組局部控制率明顯改善。GOG-150對比了mIV期UCS患者術(shù)后單純化療（順粕/異環(huán)磷酰胺CI方案）與全腹放療（WART）的療效，WART組5年OS為35%,化療組為45%,且WART組腹部復(fù)發(fā)率更高，因此美國鐳學(xué)會USC執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)明確指出不推薦WART。基于以上研究證據(jù)，本共識推薦全盆外照射放療（C1級）。研究顯示“三明

19、治”式聯(lián)合放化療（CMT）可獲得較為滿意的療效，In期患者2年OS為80.8%,田IV期為30.3%。最新研究發(fā)現(xiàn)CMT與放化療聯(lián)合相比（化療-放療和放療-化療），總體存活率更高，OS分別為34個月、14個月和14個月。也有研究報道CMT序貫療法的經(jīng)驗，其中淋巴結(jié)陽性患者接受EBRT,陰性患者采用陰道近距離照射，化療方案為順粕/表柔比星，CMT組OS為95%,而未接受CMT組的OS為47%。盡管此類研究存在較大的選擇偏倚，但總體傾向支持CMT序貫治療。NCDB數(shù)據(jù)庫研究同樣表明，CMT與僅接受輔助化療或僅實施RT相比，5年OS明顯獲益，是獨立的預(yù)后影響因子。專家共識：術(shù)后輔助治療能改善UCS患

20、者的生存預(yù)后，IA期患者輔助化療的證據(jù)不足，IB期以上患者建議接受CMT,卡粕/紫杉醇方案是首選方案。06靶向治療和抗血管生成藥物治療Her2/neu在UCS中過度表達(dá)，全外顯子測序研究證實存在PI3K/AKT/mTOR途徑基因突變和異常激活，幾乎全部UCS可檢測到血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，且與預(yù)后相關(guān)。PARP-1表達(dá)上調(diào)，BRCA1/2和FANCM基因突變支持PARP抑制劑靶向治療，其他過表達(dá)或突變的基因還有p27、TP53、CTNNB1、FBXW7、PPP2R1A、BCOR和CHD4。值得注意的是，新的證據(jù)表明UCS中存在組蛋白和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因突變，編碼組蛋白H2A和H2B的基因存在突

21、變，6p染色體片段異常擴增。另有研究發(fā)現(xiàn)UCS中ARID1A和ARID1B、MLL3、SPOP和BAZ1A存在突變，TP53、PTEN、PIK3CA、PPP2RIA、FBXW7突變也較為常見。靶向治療也已有一些探索性研究，索拉非尼通過抑制野生型RAF-1和酪氨酸激酶受體，治療晚期UCS患者可取得一定療效。n期臨床研究結(jié)果支持伊馬替尼治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性UCS的療效，PFS超過6個月。抗血管生成藥物帕口坐帕尼可作為晚期UCS患者二線和三線藥物，確切療效尚待進(jìn)一步觀察。專家共識：許多潛在的分子靶點已被鑒定為突變和/或過表達(dá)，但針對這些靶點的治療研究較少，仍需鼓勵更多的患者參與靶向治療和抗血管生成藥物臨床試驗。07預(yù)后及隨訪ucs預(yù)后差，臨床病理分期是最重要的預(yù)后因素，In期患者5年生存率為59%,出期為22%,IV期為9%。其他預(yù)后因素包括年齡、LVSI及病灶殘留等，但異源性肉瘤成分對預(yù)后的影響未得到肯定。關(guān)于隨訪，治療后2年，建議每3個月隨訪1次，其后每半年1次，隨訪內(nèi)容包括詢問病史、三合診檢查及影像學(xué)檢查等。如果CA125在治