1、第十三章自身免疫與器官移植從前面的章節(jié)我們已經(jīng)了解到獲得性免疫應(yīng)答是宿主抵抗外來感染的重要防御機制，對維持機體的健康起著重要的作用。但不幸的是，有時獲得型免疫應(yīng)答清除的抗原不是感染原的，此時往往引起嚴重疾病。這種免疫應(yīng)答與針對感染原的獲得性免疫在機制方面基本相同，所不同的只是抗原。在第十二章，我們介紹了環(huán)境中的抗原是如何引起過敏性疾病和其他超敏反應(yīng)的。這一章，我們將介紹針對這兩類特別重要的抗原所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答：一類是針對自身組織抗原的自身免疫（autoimmunity），這種免疫應(yīng)答會導(dǎo)致以組織損傷為特點的自身免疫?。╝utoimune diseases）；第二類是針對移植器官的免疫應(yīng)答，即移

2、植排斥（graft rejection）。我們將進一步探討這些疾病的發(fā)展進程，以及導(dǎo)致這些不良獲得性免疫應(yīng)答的機制。自身免疫直接針對自身抗原 自身免疫病是針對自身抗原的獲得性免疫反應(yīng)。針對外來抗原的獲得性免疫反應(yīng)的正常效應(yīng)是清除外來抗原。例如，殺傷性T細胞清除病毒感染的細胞，可溶性外來抗原形成抗原抗體復(fù)合物后被單核巨噬系統(tǒng)（如巨噬細胞）清除。但是，當自身抗原引發(fā)獲得性免疫反應(yīng)后，由于免疫效應(yīng)系統(tǒng)不可能將這些自身抗原完全清除，就會產(chǎn)生持續(xù)的免疫反應(yīng)，引起組織的慢性炎癥損傷，這種損傷甚至有可能是致死性的。自身免疫引起組織損傷的機制與保護性免疫和高敏反應(yīng)在本質(zhì)上是相同的。表13.1列出了幾種常見的自

3、身免疫病。我們知道獲得性免疫反應(yīng)是由抗原特異性T細胞激活的，而自身免疫反應(yīng)的激活也是如此。由此，自身抗原特異性T細胞就會直接或間接地引起組織損傷：細胞毒性T細胞和TH1異常激活的巨噬細胞直接引起廣泛的組織損傷；異常的T輔助細胞可使自身反應(yīng)性T細胞產(chǎn)生自身抗體。自身免疫是T細胞和B細胞受體高度多樣性的結(jié)果，這種高度多樣性確保它們可識別幾乎所有的病原體。雖然在成熟過程中，大多數(shù)與自身抗原高親和力的受體被清除，但仍有一些低親和力的自身抗原反應(yīng)性受體被保留下來。雖然現(xiàn)在還不清楚自身免疫是怎么發(fā)生的，但是環(huán)境因素和遺傳因素，尤其是MHC的基因型非常重要。一過性的自身免疫廣泛存在，但是只有持續(xù)的自身免疫引

4、起組織損傷后才有臨床意義。在這一部分，我們將探究自身免疫的類型以及它引起組織損傷的機制。在本章的最后一節(jié)，我們將探討自身免疫耐受缺失和自身免疫反應(yīng)啟動的機制。根據(jù)免疫病理機制對自身免疫病進行分類癥狀自身抗原結(jié)果型超敏反應(yīng)：針對膜表面或基質(zhì)抗原的抗體自身免疫性溶血性貧血Rh血型抗原，I抗原由補體及FcR陽性的巨噬細胞導(dǎo)致紅血細胞破壞，貧血Goopasture氏綜合癥血小板整合素，Gpb:a異常出血尋常性天皰瘡上皮鈣粘蛋白表皮內(nèi)大皰急性風濕熱鏈球菌細胞壁抗原，與心臟肌肉組織交叉反應(yīng)的抗體關(guān)節(jié)炎，、心肌炎，心臟瓣膜瘢痕型超敏反應(yīng)：免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病原發(fā)性冷球蛋白血癥類風濕因子，IgG復(fù)合物（伴或不

5、伴有丙型肝炎病毒抗原）系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡DNA、組蛋白、核糖體、snRNP、scRNP腎小球腎炎、血管炎、皮疹類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕因子IgG復(fù)合物關(guān)節(jié)炎型超敏反應(yīng)：T細胞介導(dǎo)的免疫疾病胰島素依賴性糖尿病胰島-細胞抗原-細胞破壞類風濕性關(guān)節(jié)炎不明的關(guān)節(jié)腔滑液抗原關(guān)節(jié)炎癥及損毀實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎、多發(fā)性硬化髓鞘堿性蛋白、脂蛋白、髓鞘少突細胞糖蛋白腦組織CD4 T細胞浸潤、癱瘓圖13.1根據(jù)組織損傷的機制對自身免疫病的分類可以采用超敏反應(yīng)相同的分類方法，即根據(jù)免疫應(yīng)答的類型和引起組織損傷的機制對自身免疫病進行分類。超敏反應(yīng)的免疫病理機制見圖12.2，而由IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)不會引

6、發(fā)自身免疫病。另外有些自身免疫病其抗原是細胞表面受體，由于改變了信號通路而致?。ㄒ姾竺娴膱D13.11）。有些免疫病理機制可以涉及到許多自身免疫病。如在類風濕性關(guān)節(jié)炎中，涉及多個免疫病理機制。13-1 特異性針對自身抗原的獲得性免疫應(yīng)答可以引起自身免疫病在免疫學(xué)研究早期，人們就發(fā)現(xiàn)具有強大防御功能的免疫系統(tǒng)如果針對自身抗原發(fā)生反應(yīng)，可以引起嚴重的組織損傷；Ehrlich稱這種反應(yīng)為可怕的自身中毒癥（horror autotoxicus）。正常個體不會持續(xù)地針對自身抗原產(chǎn)生獲得性免疫反應(yīng)。一過性自身免疫雖然也會引起組織損傷，但極少引起嚴重的組織損傷。盡管自身免疫耐受是一種普遍規(guī)律，但某些個體確實有

7、針對自身組織的獲得性免疫反應(yīng)持續(xù)存在，從而發(fā)生Ehrlich所預(yù)言的嚴重組織損傷。用遺傳易感性實驗動物做研究，如果將遺傳背景相同動物的組織與強烈的免疫佐劑（含有細菌，見附錄，A-4）混合免疫同類動物，即能引起自身免疫病。該研究奠定了人們認識自身免疫的基礎(chǔ)，即自身免疫是針對自身抗原的特異性獲得性免疫反應(yīng)。在人類，自身免疫病是自發(fā)的，也就是說，我們不知道什么原因引發(fā)自身免疫，導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生。有研究表明，某些自身免疫病，如在本章最后我們提到的風濕熱，可能是由外來的感染源引起的。但是更多的自身免疫病，特別是實驗動物模型，是由自身免疫功能失調(diào)引起的，沒有明顯感染因素的參與。13-2 自身免疫病分為器

8、官特異性和系統(tǒng)性兩類目前，由于對發(fā)病機制缺乏了解，因此對疾病分類存在很多缺陷，自身免疫病的分類尤其如此。根據(jù)免疫反應(yīng)累及的部位，可以將自身免疫病分為兩類，即器官特異性自身免疫病和系統(tǒng)性自身免疫病。前者的病變局限于某一特定的器官，而后者則同時累及機體的多個組織與器官。例如，主要影響甲狀腺的Hashimoto氏甲狀腺炎（慢性甲狀腺炎）與Graves氏?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[），以及僅影響胰腺組織的胰島素依賴性糖尿?。↖DDM），它們都屬于器官特異性自身免疫??；而系統(tǒng)性自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與原發(fā)性干燥綜合征（Sjgrens綜合征），表現(xiàn)為機體的多個器官如皮膚、腎臟、腦等同時受累。引發(fā)

9、這兩類自身免疫病的自身抗原本身就是器官特異性的或系統(tǒng)性的。例如，Graves氏病是針對甲狀腺組織的甲狀腺刺激激素（TSH）受體產(chǎn)生抗體，Hashimoto氏甲狀腺炎是針對甲狀腺的過氧化酶，I性糖尿病是針對胰腺的胰島素。系統(tǒng)性自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在血循環(huán)中存在抗核抗體以及抗RNA剪切體的抗體，相應(yīng)的抗原存在于幾乎所有的有核細胞。器官特異性自身免疫病與系統(tǒng)性免疫性疾病的發(fā)病機制可能不同，這也許是自身免疫病分類的生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，這類疾病存在個體和家族聚集性，也從另外一個角度證明這種分類的正確性。器官特異性自身免疫病可以以不同形式發(fā)生于同一個體，如我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)病人同時患有自身免疫性甲狀腺病

10、與自身免疫性白癜風。同樣，系統(tǒng)性紅斑狼瘡與原發(fā)性干燥綜合征（Sjgren氏綜合征）也可同時發(fā)生于一個患者或同一家族的不同成員。自身免疫病的聚集傾向有助于對它們進行進一步分類，每一亞類都有不同的發(fā)病機制。圖13.2是自身免疫病常用的亞類分型表。通過該表可以看出器官性和系統(tǒng)性的分類不是絕對的，例如自身免疫性溶血性貧血即可局限于一個特定的器官，也可以與系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)而作為系統(tǒng)性自身免疫病的一部分。從理論上說，每個人都有罹患自身免疫病的可能，但實際上自身免疫病只存在于某些易感人群。下面我們首先討論自身免疫病的易感因素。器官特異性自身免疫病型糖尿病Goopastures綜合癥多發(fā)性硬化Graves病

11、Hashimotos甲狀腺炎自身免疫性Addisons病白癜風重癥肌無力系統(tǒng)性自身免疫病類風濕性關(guān)節(jié)炎硬皮病系統(tǒng)性紅斑狼瘡原發(fā)性Sjogrens綜合癥多發(fā)性肌炎圖13.2根據(jù)“器官特異性”和“系統(tǒng)性”對常見的自身性免疫病分類有聚集傾向的自身免疫病被列在同一方框。所謂聚集傾向是指幾種自身免疫病影響同一個人或同一家族的不同成員。不是所有的自身免疫病都可這樣歸類。例如，自身免疫性溶血性貧血即可獨立發(fā)生又可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）并發(fā)。13-3 環(huán)境因素和遺傳因素，特別是MHC基因影響自身免疫病的易感性通過對家族性自身免疫病，特別是雙胞胎自身免疫病的研究，可以發(fā)現(xiàn)遺傳易感基因。最常用的方法是半定量比

12、較單卵受精與雙卵受精的雙胞胎罹患自身免疫病的幾率。也就是說，如果某一自身免疫病在兩種雙胞胎人群中發(fā)病機會都很高，那么該病可能與他們的周圍環(huán)境和遺傳背景都有關(guān)。但是，如果單卵受精雙胞胎人群發(fā)病幾率明顯高于雙卵受精者，那么遺傳因素可能比環(huán)境因素更重要。目前，對多種自身免疫?。ㄈ鏘DDM、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化病和SLE等）的研究都在進行。在發(fā)病的雙胞胎人群中，有20%的單卵雙胞胎同時發(fā)病，而雙卵雙胞胎人群的發(fā)病率卻不足5%。有研究者用同樣的方法比較糖尿病患者同胞人群與一般人群的糖尿病的發(fā)病率，雖然家庭成員的相同生活環(huán)境也是發(fā)病的一個因素，但兩者的差異也能反映遺傳因素在疾病發(fā)生過程中的作用。對雙

13、胞胎和家族性自身免疫病研究顯示，環(huán)境因素與遺傳因素在該類疾病的起始過程起著重要的作用。另外發(fā)現(xiàn)，有些品系的小鼠幾乎都會發(fā)生自發(fā)的或?qū)嶒炚T導(dǎo)的自身免疫病，而其它品系的小鼠則不存在這種現(xiàn)象。這些發(fā)現(xiàn)促使人們?nèi)ヅふ易陨砻庖卟〉囊赘谢?。目前，大家一致認為自身免疫病與MHC基因型有關(guān)。圖13.3顯示了自身免疫病與人白細胞抗原（HLA）基因型的關(guān)系。大多數(shù)自身免疫病與MHC II類分子的等位基因型有關(guān)。個別情況下，也與MHC I類分子的等位基因型有關(guān)。HLA血清型與自身免疫病易感性的關(guān)系疾病HLA等位基因相對危險性性別比（：）強直性脊柱炎B2787.40.3急性前房黑色素炎B27100.5Goodp

14、asture綜合癥DR215.91多發(fā)性硬化DR24.810Graves病DR33.745重癥肌無力DR32.51系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR35.81020IDDMDR3/DR4雜合子251類風濕性關(guān)節(jié)炎DR44.23尋常性天皰瘡DR414.41Hashimotos甲狀腺DR53.245圖13.3HLA血清型、性別以及自身免疫病易感性之間的關(guān)系自身免疫病HLA等位基因的相對危險度是指自身免疫病HLA等位基因攜帶者數(shù)除以預(yù)期的該人群中HLA等位基因攜帶者數(shù)。該人群中預(yù)期的HLA等位基因攜帶者數(shù)目根據(jù)一般人群中HLA等位基因出現(xiàn)的頻率計算，實際上是與HLA-DQ等位基因有關(guān)，后者與DR基因密切相關(guān)，這不能

15、用血清學(xué)方法檢測到。有些自身免疫病有明顯的性別差異，提示性激素參與該病的病理過程。與此相一致的是，性別差異的比例在初潮后與絕經(jīng)前這個年齡段最大。最初，自身免疫病與MHC基因型的關(guān)系是通過比較患病人群與正常人群中不同等位基因的出現(xiàn)頻率來確定。通過這種方法發(fā)現(xiàn)了IDDM與等位基因HLA-DR3和HLA-DR4有關(guān)（見圖13.4）。使用同樣的方法也證明了MHC II類分子的等位基因HLA-DR2對IDDM具有顯性保護作用，即在含有HLA-DR2等位基因的個體，即使有其它易感基因的存在，也極少發(fā)生糖尿病。另一種確定MHC基因在自身免疫病中是否重要的方法是研究患者的家屬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個同胞罹患同一種自身免

16、疫病的幾率遠遠高于預(yù)期，因為他們有著相同的MHC單倍型（haplotypes）（見圖13.5）。健康對照圖糖尿病圖圖13.4IDDM的易感性與HLA基因型的關(guān)系通過血清學(xué)分析表明，糖尿病人群的HLA基因型（下圖）與正常人群（上圖）不同。幾乎所有的糖尿病患者都表達HLA-DR3和/或HLA-DR4，并且HLA-DR3/DR4雜合子出現(xiàn)的頻率遠高于正常人群。這些等位基因與決定IDDM易感性的HLA-DQ基因密切相關(guān)。在糖尿病人群幾乎沒有發(fā)現(xiàn)豁免IDDM的HLA-DR2基因。X代表除DR2、DR3、DR4以外的其它等位基因。關(guān)于胰島素依賴性糖尿病HLA基因型的家系研究同胞的患病的同胞數(shù)沒有相關(guān)性HL

17、A的預(yù)計數(shù)（圖）（圖）擁有2個相同的HLA等位基因擁有1個相同的HLA等位基因擁有0個相同的HLA等位基因擁有2個相同的HLA等位基因擁有1個相同的HLA等位基因擁有0個相同的HLA等位基因圖13.5家系研究表明IDDM易感性與HLA基因型有關(guān)當兩個或兩個以上的同胞罹患IDDM，就可以比較患病同胞的HLA基因型。患病同胞具有兩個相同的HLA單倍型遠高于預(yù)期。對HLA基因型測序能夠比血清學(xué)方法更準確地確定自身免疫病與HLA基因型的關(guān)系。例如，現(xiàn)在認為IDDM與DR3和DR4等位基因的相關(guān)性是由DQ基因引起的。DQ氨基酸序列中特定部位氨基酸的多態(tài)性與IDDM的發(fā)病顯著相關(guān)。 在多數(shù)情況下，DQ第5

18、7位的氨基酸是天冬氨酸，它具有跨越DQ分子的肽結(jié)合縫隙而形成鹽鍵的能力。在白種人糖尿病患者中，57位的天冬氨酸經(jīng)常被替換為纈氨酸、絲氨酸或丙氨酸，導(dǎo)致DQ分子形成鹽鍵的能力喪失（見圖13.6）。非肥胖型糖尿?。╪onobese diabetic，NOD）小鼠是一種自發(fā)發(fā)生糖尿病的小鼠，它與DQ同源的MHC II類分子的第57位是絲氨酸，稱為I-Ag7。DQ鏈57位影響IDDM的易感性（圖）鏈，57位，鏈與IDDM抵抗有關(guān)（圖）與IDDM易感性有關(guān)（圖）圖13.6MHC類分子氨基酸序列改變與糖尿病易感性的關(guān)系大多數(shù)人的HLA-DQ1鏈第57位是天冬氨酸。而在白種IDDM病人中，該位置經(jīng)常是纈氨酸

19、、絲氨酸、丙氨酸或其它氨基酸。如DQ分子骨架結(jié)構(gòu)圖所示，DQ1鏈第57位天冬氨酸與臨近的鏈（灰色）的精氨（粉紅色）酸形成鹽鍵（中間圖綠色）。當替換為其它不帶電荷的氨基酸（如丙氨酸，最下面圖黃色所示）時就破壞了這種鹽鍵，從而改變了DQ分子的穩(wěn)定性。在自發(fā)糖尿病的NOD小鼠，其同源分子1-A57位是絲氨酸。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將鏈57位替換為天冬氨酸，能明顯降低NOD小鼠糖尿病的發(fā)生率。該圖由C.Thorpe授權(quán)。T細胞與特定抗原的反應(yīng)依賴于MHC的基因型，且T細胞參與了自身免疫反應(yīng)，因此我們不難理解MHC基因型與自身免疫病有關(guān)。人們推測，不同等位基因表達的MHC分子將自身抗原遞呈給自身反應(yīng)型T細胞的

20、能力可能不同。這種假說與T細胞參與自身免疫病的事實一致。例如，已發(fā)現(xiàn)MHC I類和II類分子參與了糖尿病的發(fā)生，與已知的CD8與CD4陽性T細胞都參與該病相吻合。我們知道MHC I類和II類分子分別向CD8與CD4陽性T細胞遞呈抗原。另一個將MHC與自身免疫病易感性聯(lián)系的假說強調(diào)MHC分子重塑T細胞受體的能力（見第七章）。這種假說認為與MHC分子結(jié)合的自身抗原肽能夠促進發(fā)育中的胸腺T細胞的陽性選擇，這些胸腺細胞對自身特定抗原產(chǎn)生反應(yīng)。由于自身反應(yīng)性抗原肽表達量很低或者與自身的MHC分子結(jié)合能力很弱，使自身反應(yīng)性T細胞不能發(fā)生陰性選擇。但這些T細胞與其它MHC分子結(jié)合后，可以發(fā)生富集，促進陽性選

21、擇。在NOD小鼠中，由于MHC II類分子中存在I-Ag7，使得它與多種自身抗原肽的結(jié)合能力都很弱，因而削弱了自身反應(yīng)性T細胞的陰性選擇，這種現(xiàn)象也支持上述假說。但是，自身免疫病的遺傳易感性不僅僅由MHC基因決定。研究發(fā)現(xiàn)，具有完全相同基因的同卵雙生子比MHC基因相同的親屬罹患同一種自身免疫病的幾率更大，說明MHC以外的遺傳因素參與了自身免疫病的發(fā)生。最近，對人類和小鼠的自身免疫性糖尿病進行遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了MHC以外的獨立遺傳因素參與了該病的發(fā)生。胸腺內(nèi)的自身抗原量也可以影響自身免疫病的發(fā)生。例如，IDDM患者的自身抗原是胰島素，由于位于胰島素基因上游微衛(wèi)星DNA的多態(tài)性，導(dǎo)致不同個體胰島素的

22、表達水平發(fā)生差異。胰島素水平表達高的個體罹患IDDM的幾率小，而表達水平低的個體患病率高，這是由于胸腺內(nèi)高水平的胰島素可以使針對胰島素反應(yīng)的T細胞消失。13-4系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感基因為其病因?qū)W的研究提供重要線索SLE最顯著的異常是血清中出現(xiàn)針對細胞自身抗原（如染色體）的抗體。這種針對自身抗原的免疫耐受是如何打破的呢？對人類和小鼠的研究顯示，一系列基因參與了SLE的發(fā)病，根據(jù)它們的生理功能分為三類（見圖13.7）。第一類基因的產(chǎn)物清除產(chǎn)生自身抗原的死細胞或垂死細胞。將這一類基因中的四個在小鼠中分別敲除可以造成SLE的動物模型（見附錄I，A-47）。第一個基因是編碼補體蛋白C1q的基因，它與其它的

23、補體蛋白共同作用參與免疫復(fù)合物和凋亡細胞的清除。第二個是血清淀粉樣P物質(zhì)基因，它編碼的蛋白可以與暴露的染色質(zhì)結(jié)合而不被免疫系統(tǒng)識別，敲除的結(jié)果是產(chǎn)生針對染色體的自身抗體，以及循環(huán)免疫復(fù)合物在腎臟沉積，從而引起腎小球腎炎。第三個基因是DNase I基因，它能消化細胞外染色體，敲除的結(jié)果與第二個基因相同。第四個基因是免疫球蛋白鏈基因，敲除的結(jié)果導(dǎo)致分泌型IgM缺乏，也會產(chǎn)生同樣的表型。分泌型IgM的一個重要作用是清除衰老細胞。然而，大多數(shù)自發(fā)性SLE是由更復(fù)雜的免疫因素引起的，而不僅是由一個基因缺陷所決定。SLE發(fā)病相關(guān)的蛋白質(zhì)可能的活性作用在SLE中缺陷抗原清除自身抗原和免疫復(fù)合物的清除補體相關(guān)

24、蛋白：C1q,C1r和C1s，C4C2，血清IgM保護或降解DNA或染色體血清淀粉樣P復(fù)合物DNA酶1誘導(dǎo)免疫耐受維持淋巴細胞激活的閾值檢測自身反應(yīng)性淋巴細胞Fas和Fas配體，細胞周期抑制劑P21器官特異性自身免疫腎臟疾病FcRB、多態(tài)性圖13.7影響SLE發(fā)病過程中的三類功能蛋白編碼基因第一類為清除細胞碎片或保護它們不被免疫識別的蛋白質(zhì)；第二類為調(diào)節(jié)淋巴細胞激活或細胞清除的蛋白；第三類為影響器官特異性炎癥反應(yīng)的蛋白。SLE的另一類易感基因是編碼調(diào)節(jié)T或B淋巴細胞耐受或激活閾的基因，例如Fas、Fas配體、信號分子SHP-1、B細胞抑制型受體CD22、FcRIIB和細胞周期抑制蛋白p21。第

25、三類基因編碼參與免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的蛋白。例如，具有多態(tài)性的FcRIIa和FcRIII，它們的多態(tài)性變異體與循環(huán)免疫復(fù)合物的結(jié)合能力不同，因而與SLE中的腎炎發(fā)生有關(guān)。與SLE易感性有關(guān)的另一個重要因素是機體的激素狀態(tài)。實際上，很多自身免疫病都有明顯的性別差異（見圖13.3）。在實驗動物上也發(fā)現(xiàn)自身免疫病的性別差異，如果閹割雄性動物或給予雄性動物雌激素，則能消除性別因素引起的自身免疫病差異。進一步研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫病的發(fā)病高峰正好是女性激素（雌激素和孕激素）分泌旺盛期。深入了解遺傳因素和激素效應(yīng)對自身免疫病的影響，有助于預(yù)防自身免疫反應(yīng)。13-5 抗體和T細胞引起組織損傷導(dǎo)致自身免疫病自

26、身免疫病是由自身抗原引發(fā)的針對機體自身的免疫反應(yīng)，此時，獲得性免疫不能清除自身抗原，卻形成針對自身抗原的正反饋反應(yīng)，最后導(dǎo)致組織損傷。IDDM是個例外，因為自身免疫反應(yīng)將靶器官完全毀損后，將不再有自身抗原胰島素產(chǎn)生。胰島素缺乏最后導(dǎo)致糖尿病。自身免疫引起組織損傷的機制可以根據(jù)超敏反應(yīng)來分類（見圖13.1和12.2）。與超敏反應(yīng)相同，效應(yīng)B細胞和T細胞導(dǎo)致組織損傷。自身免疫病的病理過程及臨床表現(xiàn)是由引發(fā)自身免疫的自身抗原，以及自身免疫引起組織損傷的機制所決定（見圖13.1）。雖然IgE 介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)似乎不參與自身免疫病，也沒有證明IgE抗體介導(dǎo)免疫疾病，但是確實在某些自身免疫病患者體內(nèi)檢測

27、到IgE自身抗體。例如，哮喘、噬酸性紅細胞增多癥以及罕見的自身免疫性脈管炎（hurg-Strauss vasculitis）都有這種現(xiàn)象。大多情況下，自身免疫與II型超敏反應(yīng)引起組織損傷的機制相同，即由與細胞膜表面或細胞外基質(zhì)中的自身抗原結(jié)合的IgG或IgM引起組織損傷。自身免疫引起組織損傷的另一種機制與III型超敏反應(yīng)相同，是由自身抗原與自身抗體形成的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積引起，以自身免疫性血管炎為特征，并且多數(shù)是系統(tǒng)性癥狀。最后，在一些組織特異性自身免疫病中，自身反應(yīng)性T細胞直接引起組織損傷。對于多數(shù)自身免疫病，上述免疫病理機制起協(xié)同作用。例如，在SLE、IDDM、類風濕型關(guān)節(jié)炎時，自身反應(yīng)性

28、T細胞與抗體都引起組織損傷。下面我們依次討論自身反應(yīng)性抗體與自身反應(yīng)性T細胞引起組織損傷的機制。13-6 針對血細胞的自身抗體使其破壞針對血細胞表面自身抗原的IgG或IgM能夠破壞這些細胞。例如，在自身免疫性紅細胞溶血癥（autoimmune hemolytic anemia）中，針對紅細胞表面抗原的自身抗體可使紅細胞破裂導(dǎo)致溶血，途徑有兩條（見圖13.8）。在脾臟，單核巨噬系統(tǒng)通過Fc受體和補體受體識別IgG或IgM，清除與自身抗體IgG或IgM結(jié)合的紅細胞；另一途徑是膜攻擊復(fù)合物溶解自身抗體敏感的紅細胞。在自身免疫性血小板減少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic

29、purpura）中，針對血小板表面纖維蛋白原GpIIb:IIIa的自身抗體能導(dǎo)致血小板減少而引起出血。紅細胞中加入抗紅細胞抗體（圖）單核巨噬系統(tǒng)中補體受體陽性的細胞吞噬作用和紅細胞破壞（圖）（圖）補體激活和血管內(nèi)溶血溶細胞作用和紅細胞破壞圖13.8針對細胞表面抗原的特異性抗體可引起細胞損傷例如，在自身免疫性溶血性貧血中，結(jié)合IgG型自身抗體的紅細胞被單核巨噬系統(tǒng)表面具有Fc受體的巨噬細胞吞噬（左圖），結(jié)合IgM型的細胞在錨定C3后被具有CR1或CR3的巨噬細胞清除。這些紅細胞的吞噬和清除主要發(fā)生在脾臟。紅細胞表面結(jié)合的某些自身抗體錨定膜攻擊復(fù)合物的能力比較強，因而引起血管內(nèi)溶血（右圖）。在有核

30、細胞，補體調(diào)節(jié)蛋白保護這種細胞不容易被補體系統(tǒng)溶解，這些調(diào)節(jié)蛋白可以干擾補體系統(tǒng)的激活以及妨礙膜攻擊復(fù)合物的形成（見2-14）。即使補體系統(tǒng)被膜結(jié)合抗體激活，有核細胞仍可以通過胞吞或胞吐將形成的膜攻擊復(fù)合物清除。雖然如此，結(jié)合自身抗原的有核細胞仍可能被單核巨噬系統(tǒng)破壞，例如針對嗜中性粒細胞的自身抗體可以引起中性白細胞減少癥，從而容易發(fā)生化膿性細菌感染。由于脾臟是清除紅細胞、血小板以及白細胞的主要器官，因此切除脾臟是治療自身免疫病的手段之一。13-7 低于溶血劑量的補體錨定于細胞表面可以在組織中引起強烈的炎癥反應(yīng)在組織中，與機體細胞結(jié)合的IgG或IgM通過補體引起炎癥反應(yīng)。雖然有核細胞可以抵抗補

31、體的溶細胞作用，但是沒有達到溶解細胞水平的膜攻擊復(fù)合物能引起強烈的炎癥反應(yīng)。在不同的細胞，微量的膜攻擊復(fù)合物與細胞膜的相互作用引起不同的反應(yīng)，包括釋放細胞因子、前列腺素、白三烯前體花生四烯酸和化學(xué)趨化因子等，以及氧爆發(fā)（呼吸爆發(fā)）和膜脂運動，從而趨化炎性細胞進入到組織。這些趨化分子包括自身抗體激活補體系統(tǒng)釋放的補體片段C5a，以及自身抗體激活細胞釋放的白三烯B4。趨化到組織的炎性細胞進一步被Fc段和補體C3片段激活，然后與抗體依賴的細胞毒NK細胞一起，進一步加重組織損傷。在Hashimoto氏甲狀腺炎（慢性甲狀腺炎）（Hashimotos thyroiditis）中，可以持續(xù)檢測到高滴度針對甲

32、狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白的抗體。下面將討論直接由T細胞介導(dǎo)的細胞毒作用也是該病發(fā)展的重要因素。13-8 針對受體的自身抗體通過刺激或者阻斷受體功能而引發(fā)疾病當自身抗體和細胞表面的受體結(jié)合，可導(dǎo)致一種特殊類型的II型過敏反應(yīng)，原因這種結(jié)合刺激或抑制了該受體的天然配體對它的作用。在Graves氏病（Graves disease）中，甲狀腺細胞上的促甲狀腺素受體自身抗體可刺激過量的甲狀腺素產(chǎn)生。正常情況下，甲狀腺素一般是反饋調(diào)節(jié)的，高水平的甲狀腺素抑制垂體促甲狀腺素的釋放。在Graves氏病中，因為促甲狀腺素的缺失，自身抗體持續(xù)刺激促甲狀腺素受體，使其反饋抑制失調(diào)，病人表現(xiàn)為甲亢（圖.13.9）

33、。垂體分泌的甲狀腺刺激激素（TSH）促進甲狀腺釋放甲狀腺素自身免疫B細胞產(chǎn)生針對TSH受體的抗體，這些抗體可以刺激甲狀腺素的產(chǎn)生（圖）pituitary：垂體thyroid follicle：甲狀腺濾泡thyroid hormoned：甲狀腺素（圖）甲狀腺素可以下調(diào)TSH的表達，進一步抑制甲狀腺素的合成（負反饋）甲狀腺素仍然可以下調(diào)TSH的表達，但是對自身抗體的產(chǎn)生沒有影響；這些抗體繼續(xù)刺激過量的甲狀腺素產(chǎn)生（圖）（圖）圖13.9在Graves氏病中，甲狀腺素產(chǎn)生的反饋調(diào)節(jié)被破壞Graves氏病是由針對甲狀腺刺激激素（TSH）受體的自身抗體引起。正常情況下，甲狀腺素的產(chǎn)生是受腦垂體分泌的TSH

34、調(diào)控（左圖）。在Graves氏病時，針對TSH的自身抗體是其激動劑，因而可以刺激甲狀腺素的分泌（右圖）；甲狀腺素雖然可以抑制垂體TSH的產(chǎn)生，卻不能影響自身抗體的產(chǎn)生。過量的甲狀腺素則引起甲狀腺功能亢進。神經(jīng)肌肉接頭處的肌肉細胞表達乙酰膽堿受體。在重癥肌無力（myasthenia graves）中，產(chǎn)生針對該受體a鏈的自身抗體，能阻斷神經(jīng)肌肉的信號傳導(dǎo)。自身抗體可導(dǎo)致細胞內(nèi)和細胞間的乙酰膽堿受體發(fā)生降解（圖13.10）。重癥肌無力患者因為患有自身免疫病，在胎兒時期起就表現(xiàn)出逐漸進展的肌無力癥狀。自身抗體作為細胞表面受體拮抗劑或促進劑導(dǎo)致的疾病見圖13.11。神經(jīng)肌肉接頭處的正常事件重癥肌無力（

35、圖）神經(jīng)脈沖（圖）神經(jīng)脈沖乙酰膽堿受體；肌肉；Na+內(nèi)流引起肌肉收縮乙酰膽堿受體內(nèi)化并降解；沒有Na+內(nèi)流，肌肉不收縮圖13.10在重癥肌無力中，自身抗體抑制受體的功能正常情況下，運動神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿激動神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體，引起肌肉收縮（左圖）。在重癥肌無力時，針對乙酰膽堿受體亞基的自身抗體不僅不激動受體，反而引起受體的內(nèi)吞和降解（右圖）。由于神經(jīng)肌肉接頭處的受體減少，因此對乙酰膽堿的反應(yīng)能力下降。針對細胞膜表面受體的自身抗體引起的自身免疫病病癥抗原后果Graves氏病甲狀腺刺激激素受體甲亢重癥肌無力乙酰膽堿受體漸進性肌無力胰島素抵抗性糖尿病胰島素受體（拮抗劑）高糖、酮酸中毒低糖

36、血癥胰島素受體（激動劑）低糖血癥圖13.11針對細胞表面受體引起的自身免疫病自身抗體可作為激動劑或拮抗劑引起不同的效應(yīng)。注意：針對胰島素受體的自身抗體既可作為激動劑又可作為拮抗劑。13-9 細胞外抗原的自身抗體通過類似于II型和III型超敏反應(yīng)的機制導(dǎo)致炎癥損傷針對細胞外基質(zhì)的抗體不常見，一旦出現(xiàn)，損傷將很嚴重。Goodpasture氏綜合征（Goodpastures syndrome）是一種II型過敏反應(yīng)（見圖12.2），生成了針對基底膜膠原（IV型膠原）3鏈的抗體。該抗體既可與腎小球基底膜結(jié)合（圖13.12a），又可與肺泡基底膜結(jié)合；如果不采取措施，患者將迅速發(fā)病。這種自身抗體與基底膜Fc

37、受體結(jié)合，活化單核細胞、中性粒細胞、嗜堿性細胞等釋放趨化因子，吸引更多的中性粒細胞聚集到腎小球內(nèi)，導(dǎo)致嚴重的組織損傷（圖13.12b）。這些自身抗體也可激活局部補體，強化組織損傷。圖13.12針對腎小球基底膜的自身抗體引起的腎小球炎性疾病稱為Goodpasture氏綜合癥圖示Goodpasture氏綜合癥病人腎小球的連續(xù)切片。圖a：免疫熒光顯示腎小球IgG沉積，針對腎小球基底膜的自身抗體線型沉積在腎小球基底膜，自身抗體引起局部具有Fc受體的細胞和補體的激活，以及中性粒細胞的浸潤。圖b：伊紅、蘇木素染色顯示腎小球內(nèi)新生的新月體（C）、腎小囊（bowmans capsule）內(nèi)增生的單核細胞（B）

38、，腎小球微血管網(wǎng)內(nèi)中性粒細胞浸潤（N）。該圖經(jīng)M.Thompson和D.Evans授權(quán)。當抗體和水溶性抗原結(jié)合時，則形成免疫復(fù)合物（見附錄I，A-8部分）。一般來說，具有補體受體的紅細胞，和具有補體受體及Fc受體的單核吞噬系統(tǒng)中的吞噬細胞會有效的清除這些復(fù)合物，不會引起很大的組織損傷。然而，該清除系統(tǒng)在三種情況下可能會失效。一種情況是給予大量抗原，免疫復(fù)合物形成過多，超出了正常的清除能力。血清病就是這樣一個例子，它是由于輸入了大量的血清蛋白造成的，該疾病持續(xù)時間很短，免疫復(fù)合物被清除后即可痊愈。另一種情況是慢性感染性疾病，如細菌性心內(nèi)膜炎，機體針對心房內(nèi)菌斑的免疫反應(yīng)不足以消除感染。在強烈的抗

39、細菌抗體作用下，心房內(nèi)持續(xù)的細菌抗原釋放會導(dǎo)致腎臟、皮膚等器官小血管廣泛發(fā)生免疫復(fù)合物損傷。第三種見于SLE，它是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病，主要是產(chǎn)生了針對有核細胞多種自身抗原的IgG抗體。這些抗原為細胞內(nèi)的三種核蛋白核小體、結(jié)合體和胞漿核蛋白復(fù)合物，包括Ro和La蛋白（以首次發(fā)現(xiàn)該蛋白自身抗體的患者姓氏的前兩字母命名）。這些自身抗原轉(zhuǎn)移到細胞外形成免疫復(fù)合物。在SLE中，死亡和接近死亡的細胞，以及受損的組織釋放自身抗原，大量的微小免疫復(fù)合物持續(xù)產(chǎn)生，沉積在腎小球、腎小球基底膜（圖13.13）和關(guān)節(jié)等器官的小血管壁上，隨后導(dǎo)致吞噬細胞活化。后續(xù)的組織損傷釋放更多的核蛋白復(fù)合物，產(chǎn)生更多的免疫復(fù)

40、合物。最后，小血管壁上的炎癥反應(yīng)，尤其是腎臟的病變，將導(dǎo)致病人死亡。缺乏Fc RIII的小鼠盡管也有免疫復(fù)合物和C3的沉積，但是不會產(chǎn)生腎小球腎炎，表明在SLE自身免疫機制中，F(xiàn)c受體起了很重要的作用。圖圖13.13在SLE，由于免疫復(fù)合物在腎小球沉積引起腎功能衰竭圖a：SLE患者的腎小球切片，可以看到免疫復(fù)合物沉積引起基底膜增厚（腎小球內(nèi)出現(xiàn)的裂隙）；圖b：免疫熒光顯示免疫球蛋白沉積在腎小球基底膜；圖c：電鏡顯示在腎小球基底膜和腎小球上皮細胞間高密度的免疫復(fù)合物沉積，以及趨化而來的多形核中性粒細胞。該圖由M.Kashgarian授權(quán)。13-10環(huán)境協(xié)同因子影響自身免疫病的表現(xiàn)只有自身抗體和自

41、身抗原結(jié)合后，自身抗體才引起自身免疫病。以下兩個例子說明自身抗原和環(huán)境輔助因子影響疾病的表現(xiàn)。在未治療的Goodpasture氏病中，IV型膠原的自身抗體可引起致命性腎小球腎炎。IV型膠原廣泛分布于全身的基底膜，包括肺泡、腎小球及內(nèi)耳耳蝸。所有的Goodpasture氏病患者均有腎小球腎炎，40%有肺出血，但不發(fā)生耳聾；幾乎所有吸煙的病人都會出現(xiàn)肺出血。這些現(xiàn)象是由腎小球、肺泡和耳蝸基底膜的不同導(dǎo)致抗原抗體結(jié)合的效率出現(xiàn)差異。腎小球基底膜的功能主要是濾過血漿。腎小球毛細血管的內(nèi)皮細胞是有孔的，血漿可以通過這些空隙與基底膜接觸，也就意味著循環(huán)中的自身抗體很容易接觸腎小球基底膜。在肺泡則相反，肺泡

42、毛細血管的內(nèi)皮細胞緊密連接，基底膜將肺泡內(nèi)皮與毛細管內(nèi)皮分開。如果抗體要到達基底膜，則必須有肺泡毛細血管內(nèi)皮連接發(fā)生損傷。吸煙可以刺激肺部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，損害肺泡毛細血管，使得自身抗原與抗體接觸。而耳蝸基底膜似乎在任何時候都不會接觸到自身抗體。另外一個說明環(huán)境影響自身免疫病癥狀的例子是感染對Wegener氏肉芽腫性脈管炎（Wegeners granulomatosis）的影響。該病表現(xiàn)為嚴重的壞死性脈管炎（圖13.14），由一種抗中性粒細胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasm antibodies，ANCA），即中性粒細胞顆粒蛋白酶自身抗體引發(fā)。其對應(yīng)的自身抗原是蛋白酶-3

43、（proteinase-3），為一種中性粒細胞絲氨酸蛋白酶。一般認為，ANCA的水平與疾病的表現(xiàn)有關(guān)，但是也經(jīng)常見到高水平ANCA患者無任何癥狀。如果患者出現(xiàn)感染，則常常出現(xiàn)嚴重的脈管炎。原因是靜止的中性粒細胞表面不表達蛋白酶-3，無感染時抗原不會接觸到抗蛋白酶-3自身抗體。感染后，多種細胞因子激活中性粒細胞，蛋白酶-3轉(zhuǎn)位至細胞表面，抗蛋白酶-3抗體與之結(jié)合后刺激中性粒細胞脫顆粒和釋放自由基。同時，感染活化的血管內(nèi)皮細胞可表達血管粘附分子（如E-選擇素），促進活化的中性粒細胞結(jié)合到血管壁上，對其造成損傷。通過這種途徑，很多非特異的感染使自身免疫病出現(xiàn)惡化。圖圖13.14在Wegener氏肉芽

44、腫病人的血清中，存在與中性粒細胞胞漿顆粒反應(yīng)的自身抗體增加了細胞膜通透性的中性粒細胞與Wegener氏肉芽腫病人的血清孵育后，用標記熒光的抗IgG 的抗體檢測血清中與中性粒細胞胞漿顆粒反應(yīng)的抗體。該圖由C.Pusey授權(quán)。13-11自身免疫中的炎癥損傷方式可以因為解剖學(xué)的限制而得以改善在Goodpasture氏綜合癥中，損傷發(fā)生于什么器官取決于基底膜膠原能否有效接觸到自身抗體；同時，環(huán)境因素也可影響不同器官中抗原接觸抗體的有效性。膜性腎小球腎炎（membranous glomerulonephritis）可以解釋解剖因素對免疫性炎癥的影響，該病患者有嚴重的蛋白尿（尿中出現(xiàn)多余的蛋白），當血漿蛋

45、白下降到一定的程度后，即可危及生命。腎活檢發(fā)現(xiàn)患者的腎小球基底膜有抗體和補體沉積。與Goodpasture氏綜合癥相反的是，該病沒有明顯的炎癥細胞浸潤，致病的自身抗原也未確定。但是，通過注射腎小管上皮組織，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生針對腎小管上皮細胞糖蛋白的自身抗體，從而制備出很好的嚙齒類膜性腎小球腎炎模型Heymann氏腎炎（Heymanns nephritis）。膜攻擊補體復(fù)合物中的蛋白損耗可以使蛋白尿消失，但是中性粒細胞的損耗不會出現(xiàn)同樣的效果。該現(xiàn)象表明，沉積在腎小球基底膜下的抗體通過激活補體而引起組織損傷，而腎小球基底膜充當了炎癥反應(yīng)白細胞的補體載體。在其它自身免疫病中，即使沒有抗體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

46、，仍然可有高水平的抗細胞內(nèi)抗原的自身抗體。一種少見的伴有肺纖維化的肌炎就是這樣一個例子。很多患有該病的患者具有高水平的氨酰-tRNA合成酶自身抗體，這種酶能將tRNA連接到氨基酸上。在體外培養(yǎng)的細胞中加入這些自身抗體，可以完全阻斷翻譯和蛋白合成。然而，沒有任何證據(jù)表明這些抗體能在體內(nèi)造成傷害，因為它們無法進入細胞內(nèi)。該病的自身抗體一般作為一種特殊類型的組織損傷標記物，并不參與肌炎的免疫病理。其它類似的自身抗體還有原發(fā)性膽汁硬化癥中的抗線粒體抗原抗體，慢性活動性肝炎時的抗平滑肌抗原抗體。13-12自身免疫引起組織損傷的機制可通過過繼性轉(zhuǎn)移來確定在確定某種疾病是自身免疫病之前，我們必須確定它的病理

47、過程是由針對自身抗原的自身抗體引起。起初，大家認為只要在患者血清中測到自身抗體，就認為該病的發(fā)生是以自身免疫為基礎(chǔ)。但是，在外傷和感染時同樣可以檢測到低親和力的抗體，這表明自身抗體既可以是組織損傷的原因，也可以是組織損傷的結(jié)果。因此，在確定某個自身抗體引發(fā)自身免疫病前，必須明確該抗體的病理過程。我們可以將患者血清中的抗體注射到動物體內(nèi)，獲得病理過程相同的動物模型（見圖13.15）。然而，由于種屬間抗原結(jié)構(gòu)的差異，這種造模方法有時會失敗。有些自身免疫病可以從患病的母體傳給胎兒，也就是說，新生兒可以患與母親同樣的自身免疫?。ㄒ妶D13.16）。這種現(xiàn)象是由于自身抗體IgG穿過胎盤引起的（見圖13.1

48、7），患兒的癥狀隨著母體抗體的代謝很快消失，該現(xiàn)象很好地解釋自身抗體是致病因素。但母親患SLE或Sjgren氏綜合征時，卻能引起新生兒慢性心臟損傷。在沒有發(fā)生先天性心臟阻滯（congenital heart block）前，可以通過全血或血漿置換進行治療。Graves病患者的血清中含有針對甲狀腺刺激激素受體的抗體（圖）將Graves病患者的血清注入大鼠體內(nèi)（圖）甲狀腺素的水平升高圖13.15自身免疫病人的血清可將這種疾病轉(zhuǎn)移到實驗動物當人、小鼠或大鼠的自身抗原非常相似時，自身免疫病人的自身抗體可以在實驗動物身上引起相同的癥狀。例如，Graves氏病人的自身抗體經(jīng)?？稍趯嶒瀯游锷砩弦鹣嗤陌Y狀

49、。透過胎盤引起胎兒或新生兒的自身免疫病疾病抗體癥狀重癥肌無力抗乙酰膽堿受體抗體肌無力Graves病抗甲狀腺刺激激素受體抗體甲亢血小板減少性紫癜抗血小板抗體淤斑、出血新生兒紅斑狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯抗Ro抗體抗La抗體光敏性淤斑和/或心動過緩尋常性天皰瘡抗橋粒芯糖蛋白-3抗體水皰性皮疹圖13.16透過胎盤的自身反應(yīng)型IgG抗體可以引起胎兒或新生兒的自身免疫病這些疾病主要是由針對細胞表面和組織基質(zhì)中的分子。這種現(xiàn)象提示，決定透過胎盤的IgG抗體是否可以引起胎兒或新生兒的自身免疫病的重要因素是自身抗原是否可以和自身抗體接觸。先天性自身免疫性心臟傳導(dǎo)阻滯是由心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的纖維化引起的心動過緩。實驗表

50、明這種病人表達過量的Ro抗原（見13-9）。Ro蛋白是細胞內(nèi)小分子的核糖體蛋白?，F(xiàn)在還沒有證據(jù)表明這種蛋白可以在細胞表面或心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中表達，從而作為自身免疫病引起組織損傷的靶位點。Graves病患者產(chǎn)生針對甲狀腺刺激激素受體的抗體這些抗體可以通過胎盤進入胎兒體內(nèi)新生兒同樣罹患Graves病血漿置換法可以除去母體來源的針對甲狀腺刺激激素受體的抗體，治療該?。▓D）（圖）（圖）（圖）圖13.17由于抗體可以透過胎盤，新生兒出現(xiàn)母體罹患的抗體介導(dǎo)的自身免疫病如圖9.22所示，IgG型抗體可以透過胎盤在胎兒體內(nèi)聚集。因而在出生后幾周內(nèi)，新生兒可以出現(xiàn)與母體罹患的自身免疫病相同的癥狀。幸運的是，隨著母體

51、自身抗體的清除，這些癥狀可以很快消失，不會引起持續(xù)的組織損傷。在Graves氏病，疾病癥狀是由針對甲狀腺刺激激素（TSHR）的抗體引起，產(chǎn)生TSHR抗體的母親娩出的胎兒出現(xiàn)甲亢，這些癥狀可以通過血漿置換清除母體抗體而改善。13-13針對自身抗原的特異性T細胞不僅直接引起組織損傷，而且參與持續(xù)的自身抗體應(yīng)答針對自身抗原肽/MHC復(fù)合體的效應(yīng)T細胞可以直接或激活單核巨噬細胞后間接引起組織局部的炎癥反應(yīng)。這種T細胞參與IDDM、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化的發(fā)生發(fā)展,受累組織可以見到大量的T淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤。針對自身MHC分子呈遞的自身抗原特異性T細胞不僅介導(dǎo)這些自身免疫病，而且維持所有的自

52、身抗體反應(yīng)。證實自身反應(yīng)性T細胞要比證明自身抗體參與免疫反應(yīng)困難得多：（1）我們不能把自身反應(yīng)性T細胞轉(zhuǎn)移到動物造成疾病模型,因為T細胞識別抗原受MHC限制，而人類和動物的MHC等位基因不同；（2）很難確定自身反應(yīng)T細胞識別的自身抗原。例如，我們可以通過免疫組化確定產(chǎn)生自身抗體的抗原組織分布，而自身反應(yīng)T細胞則無法確定。但是，也有證據(jù)證明自身反應(yīng)性T細胞確實參與了自身免疫病。例如IDDM時，產(chǎn)生胰島素的胰島b細胞是由自身反應(yīng)性T細胞選擇性毀損。當將患者同卵雙生子的胰腺移植過來，CD8 T細胞很快有選擇性地把供者的b細胞破壞。給予T細胞激活抑制劑環(huán)孢霉素A可以預(yù)防該病的復(fù)發(fā)。在13-15中，我們

53、將進一步討論自身反應(yīng)性T的鑒定標記，以及這些細胞引起自身免疫病的證據(jù)。13-14自身抗體可用來確定自身免疫進程的靶抗原可以用自身抗體來純化和鑒定自身抗原，尤其是當自身抗體能夠造成動物模型時，有助于獲得大量的組織標本。另外，免疫組化能夠確定產(chǎn)生自身抗原的細胞與組織分布，為疾病的病理過程分析提供線索。在鑒定自身抗原的過程中，同樣有助于確定刺激抗體產(chǎn)生的CD4 T細胞。第八章已提到，CD4 T細胞選擇性激活B細胞，后者可以與T細胞識別的肽抗原決定簇結(jié)合。因此，用自身抗體純化的蛋白或蛋白復(fù)合體包含有自身反應(yīng)性CD4 T細胞結(jié)合肽。例如，重癥肌無力中乙酰膽堿受體的自身抗體可以用來從肌肉組織的勻漿中純化乙

54、酰膽堿受體，并可用于發(fā)現(xiàn)與該受體亞基肽段結(jié)合的CD4 T細胞（見圖13.18）。因此，自身反應(yīng)性B細胞和T細胞都參與該病的病理過程。從重癥肌無力病人分離全血分離的血清中含有自身抗體將肌肉組織勻漿與分離的血清免疫共沉淀證明自身抗體的靶抗原是乙酰膽堿受體圖圖圖外周血單核細胞中含有T細胞從病人血清中可以培養(yǎng)出特異性針對乙酰膽堿受體的T細胞圖圖圖13.18自身抗體引起的自身免疫病需要自身反應(yīng)性T細胞從graves氏肌無力病人血清中分離的自身抗體可以與骨骼肌勻漿中的乙酰膽堿受體發(fā)生免疫共沉定（上圖）。為能產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗體，必須存在與乙酰膽堿受體抗原肽反應(yīng)的CD4陽性T細胞。為檢測這些細胞，可從grav

55、es氏肌無力病人血清中分離T細胞，與相同MHC組織型的抗原遞呈細胞和乙酰膽堿受體共培養(yǎng)（下圖）。只有與乙酰膽堿受體特異表位反應(yīng)的T細胞才能被刺激增殖。SLE也同樣存在這種現(xiàn)象，其多種核蛋白復(fù)合體的自身抗體都可引起組織損傷（見13-9），并且顯示出高度的體細胞突變（抗原刺激抗體產(chǎn)生的一個特征，見4-9），產(chǎn)生這些抗體的B細胞發(fā)生高度的克隆擴增，由此進一步證明，自身抗體是由特異的自身抗原刺激，并在特異的CD4陽性T細胞輔助下產(chǎn)生。SLE患者的自身抗體可以結(jié)合核蛋白復(fù)合物的任一組分，顯示抗原是CD4陽性T細胞能夠識別的肽段。如圖13.19，所有識別自身核蛋白復(fù)合物的B細胞把自身抗原內(nèi)吞和加工后，將自

56、身抗原肽呈遞給自身反應(yīng)性CD4陽性T細胞，并接受來自輔助T細胞的信息。這種B細胞與T細胞的相互作用，引發(fā)了B細胞分泌自身抗體、克隆擴增和體細胞高頻突變，是產(chǎn)生自身抗體反應(yīng)特征性表現(xiàn)和患者自身抗體特異性的聚集效應(yīng)的原因，使得針對多分子復(fù)合物成分產(chǎn)生的自身抗體發(fā)生擴散，也稱作抗原擴展（antigen spreading）或抗原決定簇擴展（determinant spreading）。組蛋白H1特異性輔助T細胞激活組蛋白H1特異性B細胞，這種B細胞加工含有H1組蛋白的核小體并呈遞H1的抗原肽激活的B細胞分化為漿細胞產(chǎn)生針對組蛋白H1的抗體（圖）核小體H1特異性T細胞B細胞（圖）組蛋白H1特異性輔助T

57、細胞激活DNA特異性B細胞，這種B細胞加工核小體并呈遞H1的抗原肽激活的B細胞分化為漿細胞產(chǎn)生針對DNA的抗體（圖）（圖）組蛋白H1特異的輔助T細胞不能激活核糖體特異的B細胞，這些B細胞識別核糖體并呈遞核糖體特異的抗原肽在沒有核糖體特異的T輔助細胞存在的情況下，這些B細胞不能激活，沒有抗體產(chǎn)生（圖）核小體（圖）圖13.19由于抗原擴展某一特異性的輔助T細胞，可以促使產(chǎn)生幾種特異性的自身抗體例如，在SLE病人，特異識別核小體中組蛋白H1的B細胞可以將核小體內(nèi)吞，將來自H1和核小體其它組分的抗原肽呈遞到其表面，這種B細胞收到來自特異識別H1抗原肽的T細胞輔助可以活化增殖（最上圖）。特異識別核小體上D