1、化工與制藥工程系第十一章第十一章 組胺受體拮抗劑及抗組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗潰瘍藥過敏藥和抗潰瘍藥Histamine Receptors Antagonists Antiallergic and Antiulcer Drugs2組胺組胺Histamine 組胺的生理作用組胺的生理作用 組胺的結構組胺的結構 組胺組胺的生物合成的生物合成 組胺的存在和釋放組胺的存在和釋放 組胺受體組胺受體3Histamine的生理作用的生理作用 重要的化學遞質重要的化學遞質 在細胞之間傳遞信息在細胞之間傳遞信息 參與一系列復雜的生理過程參與一系列復雜的生理過程4組胺的結構組胺的結構Histamine 4（5）

2、-（2-氨乙基）咪唑5Histamine的生物合成的生物合成NHNNH2NHNNH2COOH組胺酸脫羧酶組胺酸脫羧酶HistamineHistidine 組氨酸組氨酸6組胺的存在和釋放組胺的存在和釋放 存在于存在于肥大細胞中肥大細胞中 組胺釋放進入細胞間液組胺釋放進入細胞間液 當機體受到如毒素、水解酶、食物及化學物品的刺當機體受到如毒素、水解酶、食物及化學物品的刺激引發抗原激引發抗原- -抗體反應時抗體反應時 肥大細胞的細胞膜改變肥大細胞的細胞膜改變, ,釋放介質，引起過敏反應釋放介質，引起過敏反應7組胺受體組胺受體受受 體體組組 織織 作作 用用 H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌 收

3、縮毛細血管松 弛大腦 失眠（喚醒） H2胃酸分泌導氣管和血管平滑肌松 弛心臟正性變時和變力 免疫活性細胞抑制細胞功能 H3腦抑制組胺的合成與釋放肺 抑制組胺的合成與釋放以及神經元的收縮8抗組胺藥物分類抗組胺藥物分類 組胺酸脫羧酶抑制劑組胺酸脫羧酶抑制劑 阻斷組胺釋放的抗組胺藥阻斷組胺釋放的抗組胺藥 色甘酸鈉色甘酸鈉 受體拮抗劑受體拮抗劑 組胺組胺H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 抗過敏藥抗過敏藥 組胺組胺H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 抗潰瘍藥抗潰瘍藥 第一節第一節 抗過敏藥抗過敏藥（Antiallergic Drugs）10本節要點本節要點 H H1 1受體拮抗劑的類型及特點受體拮抗劑的類

4、型及特點 重點藥物重點藥物馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪 非鎮靜性抗組胺藥非鎮靜性抗組胺藥11抗過敏藥（抗過敏藥（Antiallergic drugs）v 近近20年全球變態反應性疾病發病率成倍增長，世界變態年全球變態反應性疾病發病率成倍增長，世界變態反應組織反應組織（WAO）指出，）指出，全球變態反應患病率高達全球變態反應患病率高達22%22%v 美國過敏性疾病的發病率約為美國過敏性疾病的發病率約為20-40，已成為美國第已成為美國第六大慢性疾病。六大慢性疾病。v 歐洲季節性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發病率約為歐洲季節性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發病率約為1

5、0-20v 英國英國1/31/3的人在一生的某個時期會發生過敏反應，的人在一生的某個時期會發生過敏反應，1/5的人的人患有花粉癥；患有花粉癥；1/51/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童的兒童得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。v 在中國，過敏性鼻炎的患者接近在中國，過敏性鼻炎的患者接近1.5億，過敏性哮喘的患億，過敏性哮喘的患者接近者接近2000萬，萬，v 世界衛生組織世界衛生組織（WHO）把該類疾病列為把該類疾病列為“21世紀重點研世紀重點研究和預防的疾病究和預防的疾病”。 12OON哌羅克生哌羅克生Piperox

6、an早期經典的抗組胺藥物早期經典的抗組胺藥物n1933年在研究抗瘧作用時，發現哌羅克生年在研究抗瘧作用時，發現哌羅克生對支氣管痙攣有保護作用對支氣管痙攣有保護作用n開開H1受體拮抗劑研究受體拮抗劑研究 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R113親親脂脂性性芳芳環環部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環環類類XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1電子等排原理電子等排原理組胺組胺H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類 14組胺組胺H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類 乙二胺類乙二胺類 曲吡那敏；曲吡那敏； 哌嗪類哌嗪類 西替利嗪；西替

7、利嗪； 氨基醚類氨基醚類 苯海拉明；苯海拉明； 丙胺類丙胺類 氯苯那敏；氯苯那敏； 三環類三環類 氯雷他定；氯雷他定； 哌啶類哌啶類 咪唑斯汀咪唑斯汀15一、乙二胺類一、乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結構：基本結構： Ar ,Ar可為苯基、可為苯基、 取代苯基或雜環取代苯基或雜環 R及及R常為甲基，也可環合成雜環。常為甲基，也可環合成雜環。16 作用特點：作用特點： 抗組胺作用抗組胺作用弱弱于其他結構類型于其他結構類型 具有中等程度的具有中等程度的中樞鎮靜中樞鎮靜作用作用 可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。膚過敏。一、乙二胺類一、乙二胺

8、類H1受體拮抗劑受體拮抗劑17 乙二胺類代表藥物乙二胺類代表藥物NNNCH3CH3曲吡那敏（曲吡那敏（TripelennamineTripelennamine）吡啶基吡啶基18 見效快，效果強，而且作用時間長，見效快，效果強，而且作用時間長，非鎮靜非鎮靜NNOCOOHClCetirizine*西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表藥物乙二胺類代表藥物乙二胺結構環化成哌嗪環乙二胺結構環化成哌嗪環19二、氨基醚類二、氨基醚類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結構：基本結構： 在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到 和和 基團是基團是電子等排體電子等排體，

9、得到氨基醚類，得到氨基醚類活性化合物，而產生抗組胺作用活性化合物，而產生抗組胺作用NOONRRArAr20氨基醚類代表藥物氨基醚類代表藥物 苯海拉明苯海拉明 抗過敏藥抗過敏藥,對抗組織胺引起的毛細血管擴張和通透性增加。對抗組織胺引起的毛細血管擴張和通透性增加。 也用于暈動病的治療也用于暈動病的治療 有明顯的中樞鎮靜作用有明顯的中樞鎮靜作用 常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應 ONCH3CH3苯海拉明苯海拉明 Diphenhydramine“白加黑白加黑”黑片里什么成分黑片里什么成分讓我夜里睡的香？讓我夜里睡的香？21NOCln氯馬斯汀氯馬斯汀 非鎮靜非鎮靜性抗組胺藥性

10、抗組胺藥氯馬斯汀氯馬斯汀 ClemastineONRRArAr氨基醚類代表藥物氨基醚類代表藥物22三、丙胺類三、丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結構：基本結構： 運用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥運用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結構中的物結構中的N、O用用CH代替獲得丙胺結構的代替獲得丙胺結構的化合物。化合物。NRRArAr23三、丙胺類三、丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 作用特點：作用特點： 丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，增加，抗組胺作用很強抗組胺作用很強，作用時間也長。，作用時間也長。 與乙二胺類、

11、氨基醚類等傳統抗組胺藥相比，丙胺類與乙二胺類、氨基醚類等傳統抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而抗組胺作用較強而中樞鎮靜作用較弱中樞鎮靜作用較弱，產生嗜睡現象，產生嗜睡現象較輕。較輕。 NRRArAr24丙胺類代表藥丙胺類代表藥NCH3CH3NCl氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）17-CH331NHOOCN曲普利啶（曲普利啶（Triprolidine）幾何異構體，反幾何異構體，反1000順順NCH3CH3NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrCH330CH3N29NN17-17-17-17-阿伐斯汀（阿伐斯汀（Acrivastine）非鎮靜非鎮靜性抗組胺藥性抗組胺藥25馬

12、來酸氯苯那馬來酸氯苯那敏敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶吡啶丙胺丙胺順丁烯二酸鹽順丁烯二酸鹽S-構型（右旋）構型（右旋）的活性比消旋體約強二倍的活性比消旋體約強二倍撲爾敏為消旋的撲爾敏為消旋的Chlorphenamine MaleatenChlorphenamine Maleaten撲爾敏撲爾敏n氯苯吡胺氯苯吡胺化學名：化學名：NNCl3CH3CHOHOHHH*.OO1226馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*代謝：代謝： n 吸收迅速而完全吸收迅速而完全n排排泄緩排排泄緩 作用持久作用持久n 極性代謝物極性代謝物 N-去一甲基去一甲基 N

13、-去二甲基去二甲基 N-氧化物氧化物 27馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*作用：作用： n 作用較強，用量少，副作用小作用較強，用量少，副作用小n 用于過敏性疾病用于過敏性疾病 鼻炎，皮膚粘膜的過敏鼻炎，皮膚粘膜的過敏 蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱 接觸性皮炎接觸性皮炎 藥物和食物引起的過敏性疾病藥物和食物引起的過敏性疾病n 副作用為嗜睡，口渴和多尿等。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。28馬來酸氯苯那敏的合成馬來酸氯苯那敏的合成 NCH3Cl2 , Na2CO3CCl4NCH2ClNH2HClNH2N1) NaNO2 , HCl2)C

14、uCl2 , HClNClBrCH2CH(OEt)2NaNH2 , PhCH3N(OEt)2NClHCOOH , DMFNClCOOHCOOHNCH3CH3NCH3CH3COOHCOOH29Sandmeyer 反應反應重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴溴代芳烴30Leuckart 反應反應醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，除甲酸銨外，反應也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。除甲酸銨外，反應也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 DMF醛酮的還原胺化醛酮的還原胺化31四、三環類化合物四、

15、三環類化合物 基本結構基本結構 將雙芳烷基類化合物的二個苯環用適當的基團將雙芳烷基類化合物的二個苯環用適當的基團連接在一起，則可以得到三環類化合物連接在一起，則可以得到三環類化合物 連接基團可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜連接基團可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個原子，也可以是二個原子的原子，可以是一個原子，也可以是二個原子的短鏈。短鏈。 YXN RR32四、三環類化合物四、三環類化合物 作用特點：作用特點： 較強的較強的H1受體拮抗作用受體拮抗作用 并具有輕、中度的抗并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用羥色胺及抗膽堿作用 適用于過敏性疾病適用于過敏性疾病 蕁麻疹、濕疹、皮膚

16、瘙癢癥及其它蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它YXN RR33NSCH3NCH3H3C異丙嗪異丙嗪 PromethazineNCH3SNCH3O酮替芬酮替芬 KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定（氯雷他定（Loratadine）NHNCl地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶賽庚啶 Cyproheptadine三環類化合物代表藥三環類化合物代表藥34三環類化合物代表藥三環類化合物代表藥鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含其鹽酸鹽含1.5個結晶水個結晶水作用強于馬來酸氯苯那敏作用強于馬來酸氯苯那敏并有抗并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。羥色胺及抗膽堿作用。. HCl . 1 H

17、2O12N35H1受體拮抗劑的發展受體拮抗劑的發展第一代第一代H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑非鎮靜性抗組胺藥非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥第三代非鎮靜性抗組胺藥第三代非鎮靜性抗組胺藥36H1受體拮抗劑的發展受體拮抗劑的發展第一代第一代H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑易于通過血腦屏障進入中樞易于通過血腦屏障進入中樞 脂溶性較高脂溶性較高 產生中樞抑制和鎮靜的副作用產生中樞抑制和鎮靜的副作用 選擇性不夠強選擇性不夠強 呈現出抗腎上腺素、抗呈現出抗腎上腺素、抗5-5-羥色胺、抗膽堿、鎮羥色胺、抗膽堿、鎮痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那

18、敏鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶37 非鎮靜性非鎮靜性H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 難以通過血腦屏障進入中樞難以通過血腦屏障進入中樞 引入親水性基團引入親水性基團 克服鎮靜作用克服鎮靜作用 西替利嗪西替利嗪 對外周對外周H H1 1受體有較高的選擇性，避免中樞副受體有較高的選擇性，避免中樞副作用作用 氯雷他定氯雷他定H1受體拮抗劑的發展受體拮抗劑的發展38第二代非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥 目前世界抗過敏藥市場主要份額由目前世界抗過敏藥市場主要份額由 UCBUCB的的西替利嗪西替利嗪和先靈葆雅和先靈葆雅（ScheringScheringPloughPlough）的氯雷他定）的氯雷他定占據。

19、占據。 西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占有壓倒性優勢占有壓倒性優勢 39氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先靈葆雅公司先靈葆雅公司非鎮靜性非鎮靜性長效三環類抗組胺藥長效三環類抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥NNOOCl40氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先靈葆雅公司先靈葆雅公司 為強效選擇性為強效選擇性H H1 1受體拮抗劑，但受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中沒有抗膽堿能活性和中樞神經系統抑制作用，屬于第二代非鎮靜性抗組胺藥樞神經系統抑制作用，屬于第二代非鎮靜性抗組胺藥。 與其他三環類抗組胺藥

20、的主要區別：與其他三環類抗組胺藥的主要區別： 用中性的用中性的氨基甲酸酯氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮靜作用的降低認為直接導致其中樞鎮靜作用的降低第二代非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥NNOOCl41氯雷他定合成氯雷他定合成 NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1) n-BuLi/NaBr, THF2) ClClNNOOClNClONHBu-tPOCl3NClCNNClMg1)2) HClNClONPPANNClClCOOC2H5PPA, P2O5NOClNOCOOC2H5Zn, TiCl4醇解醇解烷基化烷基化脫醇脫醇格氏反

21、應格氏反應環合環合去甲基同時酰胺化去甲基同時酰胺化42氯雷他定合成氯雷他定合成 醇解醇解烷基化烷基化脫醇脫醇格氏反應格氏反應環合環合去甲基同時酰胺化去甲基同時酰胺化地氯雷他定地氯雷他定43 2-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二鹽酸鹽乙氧基乙酸二鹽酸鹽 將二甲胺基用環狀的叔胺（哌嗪）進行取代將二甲胺基用環狀的叔胺（哌嗪）進行取代 選擇性作用于選擇性作用于H H1 1受體作用強持久受體作用強持久 第二代非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥 不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障 對對M M膽堿受體和膽堿受體和5-HT5-HT受體的作用極小受體的

22、作用極小第二代非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪44鹽酸西替利嗪合成鹽酸西替利嗪合成45哌啶類非鎮靜性抗組胺藥哌啶類非鎮靜性抗組胺藥左卡巴斯汀LevocarbastineNOONNNHNNONNF咪唑斯汀Mizolastine氮斯汀AzelastineONO依巴斯汀EbastineNNOClNNOHH OH特非那定Terfenadine46已撤銷的非鎮靜性抗組胺藥已撤銷的非鎮靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時可致嚴重的心臟病合用時可致嚴重的心臟病因心臟毒性撤消因心臟毒性撤消NNHONNF阿司咪唑Astemi

23、zoleNOHH OH特非那定Terfenadine（息斯敏）（息斯敏）47已撤銷的非鎮靜性抗組胺藥已撤銷的非鎮靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，FDA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產企業嚴密觀察和監測該藥品的不良反應，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準文號。 現在，在市面上購買的息斯敏已經不是以阿司咪唑為主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。 48第三代抗組胺藥第三代抗組胺藥 非索非那定非索非那定 特非那定代謝物羧酸特非那定特非那定代謝物羧酸特非那定 左旋西替利嗪左旋西替利嗪 西替利嗪的單一光學異構體西替利嗪

24、的單一光學異構體 地氯雷他定地氯雷他定 氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代謝物阿司咪唑代謝物 49非鎮靜性抗組胺藥總結非鎮靜性抗組胺藥總結 氯馬斯汀（氨基醚類）氯馬斯汀（氨基醚類） 阿伐斯汀（丙胺類）阿伐斯汀（丙胺類） 西替利嗪西替利嗪（哌嗪類）（哌嗪類） 氯雷他定氯雷他定（三環類）（三環類） 第三代抗組胺藥第三代抗組胺藥50抗組胺藥構效關系抗組胺藥構效關系1. Ar1和和Ar2為苯環或芳雜環，芳雜環上可以有甲基或鹵為苯環或芳雜環，芳雜環上可以有甲基或鹵原子取代兩個芳雜環也可以再次通過一個硫原子或原子取代兩個芳雜環也可以再

25、次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后兩個碳原子鍵合后,成為三環類抗過敏藥物成為三環類抗過敏藥物2. NR1R2一般為叔胺，也可為環的一部分一般為叔胺，也可為環的一部分3. XN(乙二胺類乙二胺類)、O(氨基醚類氨基醚類)、或、或 C(丙胺類丙胺類)Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R251抗組胺藥構效關系抗組胺藥構效關系3. n通常為通常為2，芳環與叔氮原子距離為，芳環與叔氮原子距離為5060 nm 4.4. 兩個芳雜環不共平面時才具有較大活性。兩個芳雜環不共平面時才具有較大活性。5.5. 大多數大多數H1受體拮受體拮抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異構體之間的

26、活性和毒副作用都有差異構體之間的活性和毒副作用都有差異Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R252案例討論案例討論 在考試前的星期五，學生小王因對磺胺類在考試前的星期五，學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏，發生皮疹。他來到你的藥房抗菌藥過敏，發生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復習，下列抗過敏藥哪個最適合須在周末復習，下列抗過敏藥哪個最適合小王的需要？并指出藥物結構特征。小王的需要？并指出藥物結構特征。53.NClNOOOHOHNSCH3NCH3H3CNCOOC2H5NClAB.ONCH3CH3CH3HClDC氯雷他定異丙嗪馬來酸

27、氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論案例討論第二節第二節 抗潰瘍藥抗潰瘍藥（Antiulcer Drugs）5556粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制十二指腸的反潰抑制防御因子防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷粘膜的損傷潰瘍潰瘍非潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖潰瘍的成因圖攻擊因子攻擊因子57各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物58各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物59各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑奧美拉唑丙谷胺丙谷胺60各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍

28、藥物61各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物1982年發現年發現幽門幽門寄生的寄生的螺桿菌螺桿菌找到大多數緩性十二指腸及胃潰瘍的找到大多數緩性十二指腸及胃潰瘍的病因病因 2005年的諾貝爾生理學和醫學獎 62本節要點本節要點 重點藥物重點藥物 -西咪替丁西咪替丁 結構、性質、作用結構、性質、作用 -雷尼替丁雷尼替丁 結構、性質、作用結構、性質、作用 -奧美拉唑奧美拉唑 作用機制、前藥、合成作用機制、前藥、合成 熟悉抗潰瘍藥的分類熟悉抗潰瘍藥的分類 掌握掌握H2受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系 了解了解H2受體拮抗劑的發展過程受體拮抗劑的發展過程一、一、H2受體拮抗劑受體拮抗劑 H2-Rec

29、eptor Antagonist 發展發展 分類分類 典型藥物典型藥物 構效關系構效關系組胺（組胺（H H2 2）受體拮抗劑）受體拮抗劑的發現的發現 合理藥物設計合理藥物設計Rational drug design65組胺的研究組胺的研究 早在早在19201920年以前，人們發現在狗身上注年以前，人們發現在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌射組胺能刺激胃酸的分泌 后來發現組胺是胃內壁的主要成分后來發現組胺是胃內壁的主要成分 從而表明從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程組胺參與胃酸分泌的生理過程。66 抗組胺藥物抗組胺藥物 H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 抗過敏疾病抗過敏疾病 但不能拮抗胃部組胺對胃

30、酸分泌的促但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用進作用 H H2 2受體受體可能在胃壁細胞存在可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關與胃酸分泌有關組胺的研究組胺的研究67開始研究開始研究H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 19641964年，以藥物學家年，以藥物學家BlackBlack博士為首的研究小組博士為首的研究小組, ,開始開始 H2H2受體拮抗劑的研究工作受體拮抗劑的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物胃潰瘍的藥物68組胺的結構改造組胺的結構改造 從組胺的結構改造出發從組胺的結構改造出發因因H H1 1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用6

31、9假想的假想的H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑70發現微弱作用的拮抗劑發現微弱作用的拮抗劑胍基胍基NHNH2NH2NHN 四年研究四年研究200200多個組胺衍生物多個組胺衍生物 發現發現胍基組胺胍基組胺有抗有抗H2H2受體作用受體作用 證實了設想證實了設想71第一個第一個H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 側鏈增長為四碳原子側鏈增長為四碳原子 鏈端換為堿性較弱的鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲甲基硫脲 拮抗作用較胍基組胺強拮抗作用較胍基組胺強100100倍，且選擇性好倍，且選擇性好 口服無效口服無效布立馬胺（布立馬胺（burimamide）72布立馬胺（咪丁硫脲）的構效分析布立馬胺（咪丁硫脲）的構效

32、分析 布立馬胺咪唑環的布立馬胺咪唑環的pkapka為為7.257.25（3737），比組胺的），比組胺的咪唑環的咪唑環的pkapka（pkapka 5.80 5.80）大，離子化傾向較大）大，離子化傾向較大 通過通過側鏈的變化，使布立馬胺的側鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環咪唑環pkapka值更接值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（布立馬胺（burimamide）73得到甲硫咪脲（甲硫米特得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide ） 側鏈次甲基換成硫原子側鏈次甲基換成硫原子 形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電子的含硫四原子鏈 環的環的5 5

33、 位接上甲基位接上甲基 位阻大，限制了側鏈的自由旋轉位阻大，限制了側鏈的自由旋轉74甲硫咪脲（甲硫米特）證實了設想甲硫咪脲（甲硫米特）證實了設想 體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大1010倍，倍，是一個有效的抑制劑是一個有效的抑制劑 體內試驗：對抗組胺引起的胃酸分泌作用，體內試驗：對抗組胺引起的胃酸分泌作用，強強5 5倍倍75甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃 在初步的臨床研究中，觀察到在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥腎損傷和粒細胞缺乏癥 試驗被迫終止試驗被迫終止 甲硫米特所產生的粒細胞減少的原因最終歸甲硫米特所產生的粒細胞減少

34、的原因最終歸結于分子結構中結于分子結構中硫脲基團硫脲基團 轉向于非硫脲結構的轉向于非硫脲結構的H2H2受體拮抗劑的研究受體拮抗劑的研究硫脲基團硫脲基團76得到西咪替丁得到西咪替丁用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換硫脲基替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基 減少堿性減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求臨床要求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特771964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期臨床英國上市美國上市項目啟動第一個先導化合物咪丁硫脲

35、Burimamide甲硫咪脲Metiamide78西咪替丁的成功西咪替丁的成功 第一個第一個H H2 2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物 19761976年在英國率先上市年在英國率先上市 西咪替丁改變了傳統用抗酸劑和手術的胃西咪替丁改變了傳統用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法，人稱潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的胃潰瘍治療上的“泰胃美泰胃美”革命革命。 藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物元的藥物79西咪替丁項目負責人的感受西咪替丁項目負責人的感受 “最好的研究都是最好的研究都是那些能真正高度投那些能真正高度投入的人所完成的。入的人所完成的。這些人會非常

36、努力這些人會非常努力地想得到一個結果，地想得到一個結果，如果你提出反面意如果你提出反面意見，他們會拼了老見，他們會拼了老命跟你辯到底。命跟你辯到底。” ” 1988年的諾貝爾生理醫學獎年的諾貝爾生理醫學獎80合理藥物設計合理藥物設計 Rational Drug Design在生理病理知識基礎上提出相對合理的假說，來設在生理病理知識基礎上提出相對合理的假說，來設計藥物的化學結構計藥物的化學結構 傳統的篩選方法：傳統的篩選方法： 西咪替丁可能的原子組合達三百億種！西咪替丁可能的原子組合達三百億種！ 如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年“They introd

37、uced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”81雷尼替丁的發現雷尼替丁的發現 Me-too Drug GlaxoGlaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究 開發公司的開發公司的me-toome-too H2 H2受體拮抗劑受體拮抗劑 選擇選擇呋喃環呋喃環，并用環外的，并用環外的二甲氨基二甲氨基以使其有類似咪唑以使其有類似咪唑環的堿性環的堿性 19831983年上市，第二個上市的年上市，第二個上市

38、的H2H2受體拮抗劑受體拮抗劑 雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH82噻唑類的發現噻唑類的發現 19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市 19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine83典型藥物典型藥物西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱，泰胃美甲氰咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑NNHSNNNNHH咪唑類咪唑類 84n化學名：化學名：N-N-氰基氰基-N-N-甲基甲基-N-N-2-2-（5-5-甲

39、基甲基- -1 1H H-4-4-咪唑基）咪唑基）- -甲基甲基硫基乙基硫基乙基胍胍n性質：性質：1 1）咪唑環：弱堿性，）咪唑環：弱堿性，飽和水溶液pH102 2）氰胍：中性）氰胍：中性 ，強酸條件下pH1高溫100加熱2小時，氰基失去3 3）代謝）代謝： S氧化，咪唑環甲基羥基化 對細胞色素P450有抑制作用 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine NHNSHNCH3NHNCNCH31251234典型藥物典型藥物85 治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發 副作用副作用 與雌激素受體有親和作用與雌激素受體有親和作用 長期應用可產生男子乳腺發育和陽萎，婦女溢

40、乳等長期應用可產生男子乳腺發育和陽萎，婦女溢乳等副作用副作用 停藥后可消失停藥后可消失NHNSHNCH3NHNCNCH31251234 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 典型藥物典型藥物86西咪替丁合成分析西咪替丁合成分析 NNHSNNNNHH典型藥物典型藥物87西咪替丁的合成路線西咪替丁的合成路線E tOH,H2ONaOH,E tOHNNHSHNHNNN(CH3S)2C=N-CNCH3NH2KBH4,AlCl3THFNNHOH HClSNH2NNHHSNH2 HClOOOOOHOClNNHOOClSClO,H2OHCONH2NNHSHNSNN88晶型問題晶型問題: : 西咪替丁西咪替丁

41、有有A A、B B、C C、Z Z、H H等多種晶型，這些不同晶型等多種晶型，這些不同晶型的產品物理常數不同。的產品物理常數不同。 從有機溶劑中可得從有機溶劑中可得A A型晶，其藥檢質量，生物利用度及型晶，其藥檢質量，生物利用度及療效最佳，它的療效最佳，它的mp.139mp.139l44l44。 生產中用水結晶可降低成本，但產品為混晶型。生產中用水結晶可降低成本，但產品為混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影響質量和療效。，影響質量和療效。89呋喃類呋喃類雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine nN-N-甲基甲基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基) )甲基甲基-2-2-呋

42、喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺n 性質：性質： 1 1）潮解后色變深。）潮解后色變深。2 2）反式；）反式；順式無活性順式無活性3 3） 在注射用含氨基酸的營養液中，置室溫在注射用含氨基酸的營養液中，置室溫2424小時內保持穩定。小時內保持穩定。 4 4） 代謝：代謝：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二個上市的第二個上市的H2受體拮抗劑受體拮抗劑典型藥物典型藥物90雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine n為競爭性為競爭性H H2 2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強度約為西咪受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強

43、度約為西咪替丁的替丁的5858倍，倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點。效的特點。n副作用副作用較西咪替丁小較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用無抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小 ONCH3SHNNO2CH3HNH3C典型藥物典型藥物91雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成OCH2OHOCH2OHNCH3CH3OCH2ClNCH3CH3OSNH2NCH3CH3OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCHO / (CH3)2NHSOCl2HSCH2CH2NH2CH3SNHCH3CHNO2HSNHNHCH3CHNO2N

44、aOH曼尼希反應氯代S-烴化縮合縮合12Mannich反應反應92 法莫替丁法莫替丁 Famotidine 噻唑類噻唑類SNSNNH2NH2NH2NSO2NH2噻唑環噻唑環氨磺酰脒氨磺酰脒 基基胍基胍基 NSNSHNHNCH3NO2 尼扎替丁尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的側鏈和法莫替丁的母核拼合而成用雷尼替丁的側鏈和法莫替丁的母核拼合而成ONCH3SHNNO2CH3HNH3C雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine Me -too Drug 典型藥物典型藥物93Me Too藥物藥物：通常是指基于已經發現的：通常是指基于已經發現的藥物的結構骨架，通過取代基團或側鏈藥物的結構骨架，通過取

45、代基團或側鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。或毒性降低，并繞開專利的藥物。 Me Too Drug94 盡管盡管“Me Too”這個詞的原義帶有諷這個詞的原義帶有諷刺的意義，但時至今日，包括西方在內的刺的意義，但時至今日，包括西方在內的大制藥公司仍然經常采用這種策略，他們大制藥公司仍然經常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進也稱之為快速跟進（fast-follower）策略。策略。據統計，在據統計，在19751994年的年的20年年間共上市間共上市的的1061個新藥中，個新藥中，“Me Too”藥物就占了藥物就占了76%。可見新藥

46、的模仿性創新一直是新藥。可見新藥的模仿性創新一直是新藥研究開發的一條主要途徑。研究開發的一條主要途徑。Me Too Drug95H2受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁五元五元 雜環雜環脒脲基團脒脲基團 NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO96H2受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系1 1、堿性或堿性基團取代的芳雜環為活性必、堿性或堿性基團取代的芳雜環為活性必要基團；和要基團；和受體產生離子鍵相互作用受體產生離子鍵相互作用2 2、具有平面極性、具有平面極性“

47、脒脲基團脒脲基團”，可與受體可與受體發生氫鍵鍵合的相互作用發生氫鍵鍵合的相互作用3 3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫為佳。為佳。二、質子泵抑制劑二、質子泵抑制劑Proton pump inhibitors98質子泵抑制劑的作用特點質子泵抑制劑的作用特點 質子泵即質子泵即H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶酶 1 1、作用面廣、作用面廣 2 2、作用最強、作用最強 3 3、作用專一，、作用專一， 選擇性高，選擇性高， 副作用較小副作用較小Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質子泵抑制劑第三步第二步

48、第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss99奧美拉唑奧美拉唑 Omeprazole 洛塞克，奧洛塞克，奧 克克 第一個上市的質子泵抑制劑第一個上市的質子泵抑制劑NONHNOSO典型藥物典型藥物100NNOSONO123456123456H5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5-5-二甲基二甲基-2-2-吡啶吡啶基）基）- -甲基甲基 亞磺酰基亞磺酰基-1-1H H- -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑吡啶環吡啶環亞磺酰基亞磺酰基化學結構特點化學結構特點： 苯并咪唑環，吡啶環和聯結的亞磺酰基

49、構成苯并咪唑環，吡啶環和聯結的亞磺酰基構成 奧美拉唑奧美拉唑Omeprazole 典型藥物典型藥物101NHNH3COSONCH3OCH3CH3苯并咪唑，弱酸性苯并咪唑，弱酸性吡啶環，弱堿性吡啶環，弱堿性性質：性質：具有弱堿性和弱酸性具有弱堿性和弱酸性水溶液中不穩定，對強酸也不穩定，應低溫避光保存。水溶液中不穩定，對強酸也不穩定，應低溫避光保存。遇酸不穩定，一般作成腸溶膠囊遇酸不穩定，一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑奧美拉唑Omeprazole 典型藥物典型藥物102左旋體有活性，左旋體有活性，藥用外消旋體藥用外消旋體。SRORHNNOCH3SONH3COCH3CH3S-異構體異構體伊索拉唑，又名埃

50、索美拉唑伊索拉唑，又名埃索美拉唑103作用機制作用機制u奧美拉唑本身是無活性的前藥奧美拉唑本身是無活性的前藥，在胃壁細胞的，在胃壁細胞的酸性環酸性環境中不穩定，經重排轉化為磺酸或次磺酰胺，然后和境中不穩定，經重排轉化為磺酸或次磺酰胺，然后和H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶的巰基形成酶的巰基形成共價連結共價連結，抑制該酶的活性。，抑制該酶的活性。u該復合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內源性巰基化合該復合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內源性巰基化合物還原，再經物還原，再經重排轉化后，在肝臟經氧化再轉化為奧美重排轉化后，在肝臟經氧化再轉化為奧美拉唑。拉唑。u該過程被稱為奧美拉唑循環（該過程被稱為奧美拉唑循環（OmeprazaleOmeprazale cycle cycle）或）或前藥循環（前藥循環（ProdrugProdrug cycle cycle）。典型藥物典型藥物104NHNCH3OSNOCH3NHNCH3OSNCH3Smiles重排Smiles重排H+NHNCH3ONCH3OCH3CH3SHOH+次磺酸活性物NNCH3ONCH3OCH3CH3S次磺酰胺活性物Enz-SHNHNCH3ONCH3OCH