1、從臨床試驗看非小細胞肺癌的化療進展Braverilee綜述 張湘茹 孫燕 審校 （中國醫學科學院 中國協和醫科大學 腫瘤醫院內科，北京 100021）n 概述非小細胞肺癌（NSCLC）占癌癥發病率的13，癌癥死亡率的17.8%，總體五年生存率15。NSCLC的發病率在大多數國家明顯上升，男性腫瘤中肺癌居首位，女性居第二、三位，占癌癥總死亡率的1/3，死亡人數較乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和還多，80-90%的肺癌病人最終死于肺癌。在美國每年新肺癌發病例數約172,000，已達發病的平臺期，但我國近30年發病率明顯上升，尤在大城市和工礦地區。NSCLC的發病率占肺癌80，2/3的病人確診時巳失去

2、手術機會，即為b-期患者，其中位生存期僅為5-10個月，幾乎不可治愈，此時，首選的治療為全身化療。和最佳支持治療（BSC）相比，化療能延長患者生存期，改善癥狀，提高生活質量。以烷化劑為基礎的第一代化療方案（CTX、IFO、CCNU、ADM）對肺癌的近期療效好于最佳支持治療，但遠期作用微乎其微，甚或有害。70年代以來，鉑類在治療晚期NSCLC中占有重要地位，研究表明，植物堿類為代表的二代化療藥物（VDS、MMC、VP16）聯合鉑類化療較單用鉑類有效性明顯提高。NSCLC治療協作組研究證實以鉑類為基礎的化療可提高肺癌患者5年生存率5，并且能提高患者的生活質量（QOL），緩解癥狀。隨著化療的發展，9

3、0年代逐漸出現了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治療非小細胞肺癌的化學藥物。這些藥物治療NSCLC的單藥活性都在15以上，由這些藥物組成的各種化療方案已廣泛應用于臨床，并取得了良好的效果。DOC、PTX、NVB、GEM與CBP或DDP聯合方案中，有效率約為 20-50%，有效率幾乎是舊的含鉑化療方案的2倍。各新藥與鉑類組成的方案間，毒副反應各異，療效相似，耐受性尚好。因此，這些化療方案治療晚期NSCLC得到廣泛認可，第三代含鉑雙藥方案已成為當今治療轉移性NSCLC的標準方案。二新藥聯合鉑類與一新藥聯合鉑類方案比較，療效相似,但毒性增加。但即使這些藥物聯合治療肺癌，中位生存期

4、也僅僅為8-11月，1年和2年的生存率分別為35%和10-15%，一旦進展，BSC的中位生存期僅為4.6月，很明顯需要新的治療方案。目前，手術、放療和化療對NSCLC作用有限。20年來，肺癌在篩查、預防和治療上進展也顯緩慢，給予厚望的靶向治療亦并不近人意，如gefitinib單藥治療NSCLC的IDEAL1、IDEAL2及ISEL試驗陰性，gefitinib聯合化療的INTACT1、INTACT2試驗陰性，erlotinib聯合化療的TALENT、TRIBUTE試驗陰性，Bexarotene聯合化療的SPIRIT1、SPIRIT2試驗陰性，Marimastat維持治療陰性、Lonafarnib

5、聯合化療亦為陰性，胸部X線篩查試驗陰性，-carotene/retinol的、級化學預防試驗陰性。盡管如此，靶向治療仍不乏閃光之處，如gefitinib、erlotinib對東方人、腺癌、不吸煙者療效較好，Bexarotene聯合化療對高三酯血癥患者療效好，尚可延長其生存。本文就NSCLC輔助、新輔助化療、一線、二線化療、老年或行為狀態差的患者化療、靶向治療以及肺泡癌的治療進展做一綜述。n 非小細胞肺癌的輔助化療NSCLC即使是早期，對很大程度的部分病人來說依然是致命性的，標準的治療取決于病人是否能夠耐受手術，手術治療B病人5年生存率為57，期患者小于50。約1/3的早期NSCLC患者術后復發

6、，遠處轉移是其死亡的主要原因。為減少局部復發和遠處轉移，術后輔助化療和/或放療顯得尤為關注，但一項meta分析表明，根治性術后放療（普放）對早期肺癌的生存是有害的1。最初的化療結果也令人沮喪，以至很長的一段時間認為手術是其標準的治療策略。但1995年一項匯聚了52個隨機臨床研究試驗的NSCLC Collaborative Group的meta分析表明，術后鉑類為主的輔助化療可以改善5年生存率52，盡管數字較小，甚至并未達到統計學意義（p0.08），但極大地鼓舞了研究者對輔助化療的信心，但另一方面，該meta分析表明以烷化劑為基礎的方案降低5年生存率5。隨著新一代化療藥物的不斷涌現，輔助化療也在

7、不斷的取得進展，越來越多輔助化療的陽性結果也逐漸更新了臨床醫生，特別是外科醫生對NSCLC化療的認識。表1列舉了肺癌輔助化療試驗結果。表1 非小細胞肺癌輔助化療結果作者年月病例數期別治療5-年生存率P值HR結果Waller BLT 20033381-VdsP或MIC或MVC或NP1.02Scagliotti ALPI 200341,209-aMVCOBS16%10%0.5890.96NSCLCCollaborativeGroup 199521394烷化劑DDP0.0050.081.150.87Kato52004979腺癌UFTOBS 88%85baStrauss CALGB9633620043

8、44bPTX+CBPOBS71%590.0280.62Winton（JBR10）20047482b-NVBDDPOBS69540.0310.59bHotta 200410(meta)5716-achemotherapyDDP為基礎 UFT0.0010.0120.0150.8720.8910.779Rosell（ANITA）20058840b-NPOBS51430.01310.70bArriagada（IALT）200491867a-aDDPVP16或NVB或VDS或VLBOBS44.5%40.4%<0.030.86余從表中可以看出，結果差異較大，為何有的試驗結果陽性而另一些試驗卻是陰性的

9、呢？仔細分析不難看出，陰性結果如BLT、ALPI、NSCLC Collaborative Group等采用的化療方案較為陳舊，如包含有烷化劑類藥物（ALPI、BLT中含有MMC、IFO，一般認為其有效性低于泰素）、化療方案不統一、進行過放射治療（ALPI有近43的患者接受過放療）、病期不相同、劑量不一致（IALT DDP劑量80120 mg/m2）等，這些因素都影響了試驗結果。而UFT、ANITA、CALGB9633等入選病人以及方案的均一性明顯好于前者。另一方面，患者的依從性也不盡相同，IALT研究中，74的患者完成至少240mg/m2順鉑的治療，而BLT、ALPI研究接受所有3周期化療的百

10、分比各為64和69，UFT試驗完成6個月和2年的各為80和61，JBR10中，59的病例接受3周期的NP化療，CALGB9633約85的患者接受了所有的4周期的PCb化療。IALT研究入組病人僅占計劃入組的57，增加了統計學分析的類錯誤。從表中陽性試驗結果可以看出，術后鉑類為基礎的輔助化療可改善患者5年生存3.0-15%，這些研究是肺癌治療的里程碑，盡管獲益不大，但的確有統計學和臨床意義。CALGB9633試驗首次確定了CBP在NSCLC輔助化療的地位，打破了人們長期以來形成的觀點在根治性治療時用DDP，但實際上用CBP同樣有效。2004年Hotta10再次對肺癌術后輔助化療進行meta分析，

11、納入5716名病例（未含接受放療患者），結果表明，術后化療風險比值HR0.871，P0.001，分層分析揭示，術后患者都能從以順鉑為基礎的聯合化療和以UFT單藥化療中受益，HR值和P值分別為0.891、0.012和0.779、0.015，主要的毒副作用包括4度的粒缺（14），4度的血小板下降（2），3-4度的腎毒性（2），3-4度的惡心嘔吐（10），2599名化療病人中死亡16例（0.6%）。這一結果進一步夯實了輔助化療的價值。目前比較一致的觀點認為ECOG01患者術后輔助化療宜成為標準治療。但就其毒性以及成本效益分析而言，輔助化療并非是唯一的標準治療。對于個體患者而言，要權衡化療的利弊后作出

12、治療決定，應允許患者參與治療決策，輔助化療對于某些可手術完全根治的病人而言，化療的作用是有限的，而潛在的毒性可能非常嚴重。IALT研究認為125例患者中有1例死于術后六個月內治療相關的毒性，亦即，25例患者中有1例患者能從化療中獲得5年生存，而另外24例卻遭受了對生存無益處的化療毒副作用。對于肺泡細胞癌、合并癥多、術后數周內不能恢復健康、不能耐受含鉑方案、右全肺切除術和高齡患者，術后輔助化療宜慎重。總之，輔助化療可適度改善NSCLC患者生存，鉑類為基礎的化療方案研究的最為廣泛并應被視為首選，DDP較CBP療效好，對于輔助性治療DDP較好，但對不可根治的晚期NSCLC患者來說CBP可能較好，因其

13、毒性較低。標準的化療方案并未統一，選擇基于臨床醫生對方案的熟知度、毒副作用以及是否方便給予。最佳的輔助化療周期數為4個。下一步的研究重點為確定最佳的化療方案以及能從化療中獲益最大的人群，如將靶向治療藥物bevacizumab用于術后輔助化療中，由于手術切除腫瘤，適合病人更為廣泛，出血等并發癥也應給為少見。n 非小細胞肺癌的新輔助新化療（NCT）新輔助新化療（NCT）的優點有：術前降期；增加R0切除的機會；獲得體內化療藥物的敏感性、增加患者對化療的依從性。BLOT11是一項期研究，對BANSCLC術前誘導PCb化療23個周期，納入病人134例，化療CRPR為51，PD為5，完成誘導化療率為94，

14、4度的毒副作用為23，手術死亡率為1，1年、3年、5年生存率為85、61和42，生存率好于歷史對照，結論為23周期的PCb誘導化療安全、可行、不影響手術，有益于早期肺癌的生存。期臨床試驗SWOG 990012再次評估誘導PCb化療的作用，354例病人入組，180例病人行PCb3周期的誘導化療，可評估誘導化療完全切除率為95，單獨手術組為88。約50的患者出現了3度的粒缺，化療完成率為77，誘導化療組的總生存為47月，而單獨手術組為40月，PFS誘導化療組和單獨手術組各為47月和40月。Socinski的一項GINEST期研究13分析了健擇為基礎的NCT（G/Cb、G/P、G/PTX）對可手術切

15、除的早期NSCLC療效，83例臨床、的肺癌患者，完全切除率為73，其中70為肺葉切除，18全肺切除，12為雙肺葉切除。5的患者未能完整切除，19的患者未行手術治療，其中6由于病情進展，6由于毒副作用，5不適合，2由于拒絕手術。 目前這些結果僅是初步的和不完整的。由于肺癌術后輔助化療價值基本明確，SWOG 9900單獨設立手術組，不為倫理所認可，使之提前終止研究，其結果也遭質疑。n 一線非小細胞肺癌的化療80年代以來，腫瘤學界一致認為肺癌最為有效的藥物是鉑類，NSCLC治療協作組meta分析證實了鉑類的價值，但未顯示那個方案更具優勢2，對進展期病變，鉑類為基礎的聯合化療與最佳支持治療相比，可降低

16、27的死亡率，一年絕對受益率為10。鉑類聯合老一代的化療藥物如植物堿、MMC、VP16等，有效率增加，但較單藥鉑類對生存影響有限。Gandara14比較了單藥DDP和DDPMMC，其有效率、MST、一年生存率二組分別為12、6.9月、23和27、7.2月、22。另一項研究比較了DDP和DDPVDS，聯合化療增加有效率，分別為12和29，但療效持續時間是相同的，都為20周，聯合化療也未顯示生存優勢。1590年代逐漸出現了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治療非小細胞肺癌的化學藥物。目前公認，新藥聯合鉑類是進展期肺癌且PS評分較好患者標準的姑息治療。與老藥相比，新藥有效率提高，毒

17、副作用減少；與BSC相比，延長生存期；新藥聯合DDP與單藥DDP或DDP聯合老藥相比，不僅僅提高有效率而且改善生存1618；新藥聯合鉑類較單用新藥也提高了生存期改善有效率。最近的一篇meta分析顯示非鉑類方案較鉑類方案沒有明顯的優勢54。是否3藥能產生更好的效果呢？基于藥物潛在的協同作用原理，腫瘤學家一直試圖能從3藥中找出更為有效的方案，遺憾的是，3種細胞毒內藥物僅增加毒性，對生存卻未見好處，更令人失望的是，標準的2藥方案聯合給予厚望的靶向治療藥物如Irresa、Tarceva等也產生令人失望的結果。表2一線非小細胞肺癌的化療的臨床試驗病人數有效率中位生存1年生存率2年生存率E159419PT

18、X/DDPGEM/DDPTXT/DDPPTX/CBP303301304299212217177.8（月）8.17.48.231%36313510131111TAX32620TXT/DDPTXT/CBPNVB/DDP40840640432242511.39.110.146384121%18%14%S950921NVB/DDPPTX/CBP20220628258.18.636%38%16%15%E459922PTX/CBPPTX/CBP/Beva43142410%27%10.212.543.7%51.9%CALGB3980123PCbcCTRTcCTRT*170161616613.911.6332

19、9RTOG930924cCTRT手術cCTRT61GY20119122.121.738%(3年)33%(3年)Adjei25P+G d1+G d8G+P d1+G d8P+G d8+G 8158306031%NA#16.7%11.410.411.64.94.14.4LUCAS26C225NPNP434335%28%7.08.34.24.814/430/43* cCTRT 同時放化療 #NA not available(由于過早關閉此項試驗) 斜體 指TTP ECOG1594對照標準方案是PC方案，GEM/DDP方案為28天，其余為21天為一周期，87的病人為4期，最初納入PS0-2的病人，但納

20、入了66名PS為2的病人，分析發現，此類病人易出現了嚴重的毒副作用，因此研究方案被修改為PS01的病人。四組病人的有效率，總生存和1或2年生存率都無統計學差異，GC方案較標準的PC方案稍改善TTP，但毒性反應增加；34度的毒副反應四組病人也基本相似，GC較PC更多的表現為血小板減少、貧血和腎毒性，而粒細胞減少更為少見，DC方案更多的表現為高敏反應，生活質量在ECOG1594未作評價。TAX326對照方案為NVBDDP，試驗方案為含TXT方案，這是至今一線治療晚期NSCLC病例數（n1218）最多的期臨床試驗，也是第一次在期臨床試驗中顯示一種含鉑方案在生存率方面優于另一種含鉑方案，即DC與VC相

21、比，總生存各為11.3月和10.1月（P=0.044），有效率分別為31.6%和24.5（P0.029）。與對照組相比，含TXT方案34度的毒副作用少見，34度的粒缺、血小板減少、感染三組中無顯著差別，VC方案更易出現34度的貧血、胃腸道毒性，且VC方案更易出現因毒副反應推遲或終止治療以及住院期延長，而34度的腹瀉在含TXT方案中更為常見，不可逆的外周神經毒性在TXT中也僅為1，明顯少于713的PCb方案；生活質量較對照VC方案也明顯為好；體重減輕和KPS評分降低也較VC方案少見。SWOG9509比較PCb和VC方案，有效率和中位生存兩組相似，但VC方案毒副反應常見，表現為更多的34度白細胞減

22、少、粒缺、惡心和嘔吐，以致于劑量強度減低，而PCb方案34度的感覺神經毒性常見。兩組的QOL無明顯差別。E4599臨床試驗在肺癌的一線治療上具有里程碑式的意義，它首次證實了聯合靶向治療的三藥方案較標準的二藥方案更具優勢，RR兩組分別為27和10（p<0.0001），mPFS為6.4月和4.5月（p<0.0001），中位生存分別為12.5月和10.2月（p=0.007），療效驚喜，突破了傳統NSCLC化療療效的平臺。但另一方面，E4599把鱗癌、空洞、腦轉移、咯血患者排除在外，此類患者約占NSCLC的30。Adjei比較了pemetrexed（P）聯合gemcitabine（G）不同

23、方案間對NSCLC的療效和毒副作用的差別，結果表明P+G d1+G d8、G+P d1+G d8和P+G d8+G 81方案間，以前者TTP時間最長，療效最好，毒副作用最低。LUCAS試驗比較了NP±C225方案對EGFR的NSCLC患者一線治療的療效及毒副作用，有效率分別為35和28，CBR為84和67，出現皮疹者療效似乎更好，OS兩組各為8.3月和7.0月，PFS為4.8月和4.2月，2年生存率兩組各為14/43和0/43。3-4度的毒性二組相仿。新藥與鉑類組成的二藥方案間，毒副反應各異，療效相似，耐受性尚好。各新藥毒副反應主要表現為：DOC易引起骨髓抑制，NVB神經、血管毒性和

24、骨髓抑制，PTX有較明顯的肌肉關節疼痛、脫發、過敏等，GEM易致血小板下降。因此，這些化療方案治療晚期非小細胞肺癌得到廣泛認可，第三代含鉑雙藥方案已成為當今治療轉移性NSCLC的標準方案。不可手術期NSCLC標準治療是同期放化療，其mOS為17個月。CALGB39801是評價2周期PCb誘導化療后接著同期放化療與單純同期放化療的臨床研究，PCb是標準的化療模式，同期放化療為PTX50mg/m2/w+CBP AUC=2/w，放療劑量66GY，結果表明，有效率、中位生存、2年生存率、中位無失敗生存等二組無明顯差別。SWOG9504試驗，EP同時放療±3周期docetaxel鞏固治療提高了

25、b期NSCLC的療效，mOS達26月，5年總生存率達29；SWOG0023試驗是EP同時放療3周期docetaxel鞏固治療±gefitinib，加用了gefitinib并沒有進一步提高生存率，與安慰劑相比，gefitinib更為有害（治療相關的死亡與顯著的毒副作用）。RTOG9309是評價a期同時放化療后（45GY）手術與根治性放療（61Gy）的比較研究，結果表明，手術組最初的總生存要差，但3年后二組的生存率分別為38和33，中位生存分別為22.1月和21.7月，同時放化療組治療相關的死亡為3例，而手術組死亡例數為14例，因而手術減少病情進展改善局部控制，但明顯增加了治療相關的死亡

26、。同期放化療治療NSCLC時，選用毒副作用低的化療方案至關重要，如可考慮給予副作用低的多靶點抗葉酸藥pemetrexed。一線肺癌化療周期數一般認為4周期較好，療效好者可給予6周期。n 一般狀態差或老年非小細胞肺癌患者的化療老年及PS評分差的病人占據進展期非小細胞肺癌的相當部分，對這部分病人而言，化療是否受益知之甚少。以往認為化療的毒副作用超過其潛在的益處，因而此類病人往往排除在臨床試驗之外，但NSCLC Collaborative Group的meta分析2表明對PS差的病人化療受益超過最佳支持治療。表3 PS2進展期NSCLC臨床試驗或亞組療效分析臨床試驗(N)有效率中位生存1年生存率中位

27、TTPE159419（66）144.1月191.7月CALGB973027PaclitaxelPTX/CBP10%24%2.4月4.7月(P=.0177)10%18%ECOG 159928CBP/PTXDDP/GEM13%22%6.1月6.7月19253.9月3.0月SWOG 002729NVBTXT（43）9%5.0月143.0月HeCOG30GEM/CBP（43）GEM（47）14%4%6.7月4.8月20184.07月2.98月Lilenbaum31Weekly TXT(27)3周TXT(21)3/18(17%)2/11(18%)5.4月1.5月（p=.0192）4%5%2.48月1.4

28、月E1594最初納入66名PS為2的病人，分析發現，此類病人易出現了嚴重的毒副作用，試驗方案被迫修改，但最終分析表明，與PS0/1的病人相比，毒副作用沒有明顯的差異，5例死亡病人僅2例與治療相關，中位生存為4.1月，1年生存率為19。CALGB9730對PS2的亞組分析表明，PTX/CBP較單用PTX療效提高1倍（24vs10），MST也明顯延長（p=0.0177），1年生存率（18vs.10%）和2年生存率（9vs.0）明顯延長。E1599是一個隨機的期臨床試驗，第一次直接比較了各種不同的化療方案對PS2的病人的療效和安全性，ORR在GEM/DDP和PTX/CBP分別為22和13，疾病控制率

29、兩組都為51，MST兩組各為6.7月和6.1月，PFS各為3.0月和3.9月，1年生存率分別為19和25，最常見34度的毒副作用為中性粒細胞缺乏，兩組各為44和77。S0027期臨床試驗研究了化療對老年或PS2的晚期NSCLC的療效和安全性，方案為3周期的NVB（25mg/m2/w）接著再予3周期TXT（35mg/m2/w），療效結果見表3，34度中性粒細胞缺乏占30，是最為常見的毒副作用。HeCOG是一個隨機的期臨床試驗，比較了GEM/CBP與單藥GEM對PS2的NSCLC的療效。RR兩組各為14和4，但無統計學的差異（p=0.14），MST和1年生存率也無明顯差別，但聯合化療組較單藥組毒副

30、作用明顯增加，34度的粒缺分別為7.5%和2%（P<0.0001），34度的血小板減少各為7.5和0（p=0.05），貧血為7.5%和2（p=0.05）。故而，兩組療效具有可比性，但聯合組毒副作用明顯增強。Lilenbaum比較了TXT周方案和3周方案對PS2或老年NSCLC的療效及毒副作用，PS2的病人有效率為17和18，TTP和1年生存率兩組也無明顯差異，但中位生存在周方案組明顯延長，二組分別為5.43月和1.53月（p=0.0192），34的粒缺三周方案明顯較周方案為多，各為15和0（p=0.0143）。以上結果可以看出，這部分病人確實能從化療中獲益，但另一方面嚴重的毒副作用使臨床

31、醫生不得不仔細權衡其利弊，鑒于此，歐洲肺癌專家達成共識，ps2的病人宜首選單藥化療32，這一點與美國臨床腫瘤學會最近所制定的臨床指引相一致33。n 二線非小細胞肺癌的化療目前，FDA已批準三種藥物作為NSCLC的二線治療，即docetaxel、pemetrexed和erlotinib。加拿大的一項研究表明75 mg/m2的docetaxel較最佳支持治療延長生存、毒副作用可以耐受34。Fossella35比較了docetaxel、NVB或IFO二線治療NSCLC的療效，盡管就中位生存期而言，3種藥物無明顯差別，但TTP和1年生存率明顯TXT較NVB或IFO為長（32 vs 19，p=0.005

32、），ORR在兩組中分別為6.7%(D75 mg/m2 )-10.8%(D100 mg/m2 )和0.8%，也有顯著的差別。這兩項試驗奠定了docetaxel在二線治療NSCLC中的地位。Schuette31在2005年ASCO會議上報道一項多中心期臨床研究，對比TXT周方案和3周方案二線治療NSCLC，有效率分別為12.6%和10.5%，中位生存3周方案為5.8月，而周方案尚未達到，既往一線未接受PTX患者能明顯從周方案中獲得生存上的改善。2003年，Nasser Hanna36一項期臨床試驗比較了docetaxel和pemetrexed二線治療NSCLC，有效率兩組基本相同，分別為9.1%和

33、8.8%，mPFS都為2.9月，中位生存時間各為8.3月和7.9月，一年生存率兩組同為29.7%，但doxetaxel的毒副作用明顯較pemetrexed嚴重，表現為34度的粒缺，發熱、脫發、住院延長、需要更多的GCSF的支持等。NCIC的一項期臨床試驗比較了erlotinib和安慰劑對既往化療失敗的NSCLC患者的療效，PFS在erlobinib組較安慰劑組明顯為長，各為2.2月和1.8月，p0.0001，減少了39的病情進展風險，mOS在erlobinib組也明顯延長，分別為6.7月和4.7月，p0.0001，減少死亡風險29，1年生存率二組各為31和22，CBR二組分別為44和29，中位

34、緩解持續時間也較安慰劑為長，各為7.9月和3.7月。另一方面，erlotinib較安慰劑延長了癥狀惡化時間，改善QOL。亞組分析表明，有效率與基線PS值及既往治療無關，女性、腺癌、不吸煙者效果好，然而，對erlotinib有效并不預示著改善OS，SD/PD者也能從erlotinib獲得生存的改善37。NCIC CTG BR.21試驗第一次證實了靶向治療能改善NSCLC患者的生存。Kim38等的一項期臨床試驗研究了C225+docetaxel二線治療NSCLC，85的患者EGFR表達強陽性，ORR為25，CBR為64，mOS為7.5月，mPFS為2.6月。C225作為一種抗體，其半衰期叫小分子藥

35、物長，可每周給藥，無胃腸毒性，另外其療效不依賴于EGFR是否突變。Fanucchi MP39等采用docetaxel±bortezomib二線治療NSCLC，bortezomib是蛋白酶體抑制劑，癌細胞的蛋白質代謝作用通常有嚴重的異常現象，因此其比正常細胞對蛋白質降解的抑制作用更加敏感。此試驗的中期分析表明，bortezomib單藥有效率為10，聯合組為16，CBR各為27.5%和61.3%，bortezomib并沒有增加docetaxel的神經毒性。一些新的細胞毒藥物也進入了NSCLC二線治療領域，如聚谷氨酸化紫杉醇CT-2103（xyotax）和TLK286等，聚谷氨酸是一種很好

36、的生物可分解的大分子載體，與傳統紫杉醇相比，CT-2103胞內半衰期延長，期研究STELLAR試驗評價CT-2103與docetaxel作為2線治療NSCLC，目前正在進行中；TLK286是一種烷化劑的前藥。 一線化療敏感者建議二線再次化療，一線化療療效不佳或耐受性差，則二線治療用erlotinib。因而，NSCLC二線治療的選擇宜綜合考慮患者的PS、是否吸煙以及既往化療是否有效等。n 非小細胞肺癌的靶向治療晚期肺癌的化、放療進展緩慢,人們開始關注肺癌的靶向治療。靶向治療的成功范例是imatinib治療CML。90年代以來,肺癌靶向治療的研究工作不斷深入，亦取得一些進展，表4列舉了有影響的靶向

37、治療NSCLC-期臨床試驗。表4靶向治療NSCLC-期臨床試驗試驗名稱入選病人數量治療有效率中位生存P值期研究IDEAL1402或3線104106Gefitinib0.25Gefitinib0.518197.68.0IDEAL241、422或3線102104Gefitinib0.25Gefitinib0.51297.06.02或3線56Erlotinib0.15128.4期研究BR21372或3線488243Erlotinib0.15Placebo8.96.74.70.001ISEL432或3線1692(總數)Gefitinib0.25PlaceboNRNR5.15.6NSINTACT1441

38、線363365365G/C+placeboG/C+gefitinib0.25G/C+gefitinib0.544.850.349.710.99.99.9NSNSINTACT2451線345345347C/P+placeboC/P+gefitinib0.25C/P+gefitinib0.528.730.430.09.99.88.7NSNSTALENT461線1172（總數）G/C+placeboG/C+erlotinib0.15NRNR11.010.8NSTRIBUTE471線533526C/P+placeboC/P+erlotinib0.1519.321.510.810.8NSNS, not

39、significant NR, not reportedGefitinib治療NSCLC研究的最為廣泛。期研究表明對包括NSCLC在內的多種實體瘤有效。IDEAL1和2二線或三線治療NSCLC有效率為9-19%，優于常規二線化療藥物doxetaxel的7%-10%的有效率，另外靶向治療如果有效，它是真正意義上的有效，較化療有效時間持久。250mg劑量組較500mg耐受性好，250mg劑量組中40獲得癥狀改善，毒副作用包括腹瀉和皮疹，皮疹的發生和療效相關，20000余名EPA患者中，與藥物相關的死亡概率為0.3%48。BR.21試驗是酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC第一次顯示出生存優勢的臨床試驗。

40、Erlotinib有效率為8.9%，與安慰劑相比，PFS更具優勢，mOS兩者分別為6.7月和4.7月（HR=0.73，p<0.001），非吸煙者生存更具優勢（HR=0.4）。與乳腺癌HER2和Herceptin療效關系不同，EGFR過度表達與TK抑制劑療效間沒有顯示出關聯，目前認為EGFR激酶區域存有突變和TK抑制劑療效相關49。不吸煙者、女性、腺癌特別是肺泡癌和東方人對TK抑制劑療效較好，日本人的療效是西方人療效的3倍。Erlotinib的研究顯示皮疹與生存明顯相關，無皮疹者中位生存1.5月，-皮疹者為19.6月，gefitinib這種關系不如erlotinib明顯，那么是否應該增加劑

41、量以提高皮疹發生率而改善療效呢？這一問題有待進一步研究。EGFRTKIs毒性低，與化療藥物毒副作用不疊加，因此人們一直對化療藥物聯合TKI治療NSCLC寄予厚望。然而，兩項大型的期臨床試驗顯示，gefitinib聯合一線鉑類為基礎的化療（INTACT1和2）與單獨化療相比沒有顯示出生存優勢，可能的原因系TK抑制劑的細胞穩定作用（cytostatic effect）使之不能進入分裂期以至于和化療藥物的細胞毒作用產生了拮抗，另一個可能的原因是有效的患者被大部分無效的腫瘤患者所稀釋，亦即，“靶向治療未能靶向人群”。同樣的結果亦發生于erlotinib聯合化療的TALENT和TRIBUTE臨床試驗中。

42、但在TRIBUTE試驗中，不吸煙患者化療合用erlotinib較單用化療卻顯著地延長了中位生存（22月 vs 10月），但這種結果卻未出現在INTACT1、2和TALENT試驗。隨著靶向藥物的不斷開發，EGFRTKIs與其它的靶向藥物聯合治療NSCLC已成為可能。Sandler50的一項/期臨床試驗評估了bevacizumab（A）聯合erlobinib（T）治療b/期曾接受化療的NSCLC，40位入組的病人中，最常見的副作用是皮疹、腹瀉和蛋白尿，都為輕中度，兩種藥物間沒有藥代動力學的相互作用，7例（17.5%）獲得了PR，2例MR（5），CBR為57.5%，mOS和mTTP分別為9.3月和4

43、.6月，結果令人驚喜且證實了不同的靶向藥物間也能象化療藥物一樣聯合使用。n 肺泡癌的內科治療肺泡癌（BAC）是肺腺癌中較為少見的一種亞型，多數學者認為BAC是種異源性腫瘤，可起源于細支氣管無纖毛的clara細胞、細支氣管粘膜細胞或肺泡型細胞。純的BAC占所有NSCLC不到5%，因此相對較少，隨機前瞻性的臨床研究也少，但近年來有增多的趨勢。另一方面，也有觀點認為，腺癌伴BAC成分，即使大部分表現為腺癌，其生物學行為仍表現為BAC，如果這種觀點成立，BAC占NSCLC就遠不止2-3%。與其它類型的肺腺癌相比，BAC有著獨特的流行病學、病理學、影像學、臨床表現以及預后等不同特征，如好發于女性、不吸煙

44、者、病變相對局限于胸腔（通過肺泡或淋巴管在肺內播散）、預后相對較好（b或期MST為15月，而其它NSCLC為10個月）、淋巴結和遠處轉移少見、有同時或異時多原發癌的傾向、常伴有EGFR突變、影像學上表現為斑片狀或星狀、病灶位于外周、多伴有空泡癥、胸膜凹陷癥和空氣支氣管癥等，診斷上常與肺炎相混淆。死因主要為肺內播散所致的肺功能衰竭而非遠處轉移，一旦出現肺外轉移，預后與其它肺腺癌類似。對于進展期BAC，目前普遍認為它對化療相對缺乏敏感性，E1594試驗表明，BAC有效率低于5，而所有試驗患者的有效率為25，但BAC中位總生存更長。S9741是一項期臨床試驗51，采用持續靜滴paclitaxel（1

45、40mg/m2） 96小時治療53名未曾化療的b-期BAC患者，43名可評價的患者中，12PR，40SD，中位總生存為10月，一年生存率為45，作者認為BAC對此方案適度敏感。就此試驗而言，單藥能達到12的有效率也并不讓人失望，故目前尚無確切證據表明BAC對化療不敏感。BAC為分化較好的腫瘤，如給予化療每周方案可能較好。IDEAL試驗表明，gefitinib對BAC療效較好，這引起了腫瘤學家對靶向藥物治療BAC極大的興趣。SWOG012652是一項最大的前瞻性的gefitinib治療BAC的臨床試驗，138名合格病人中，大部分為女性病人，102未曾化療，36名曾接受化療， ORR在這兩組病人中

46、各為19和9，CBR為49和45，OS各為13月和12月，PFS為4月和3月，皮疹和腹瀉為最常見的毒副作用，兩組中無明顯差別。亞組分析顯示，女性患者生存好（19月 vs 8月），有皮疹好（13月 vs 5月）、PS 0-1者好（15月 vs 5月）、不吸煙者好（未達到 vs 10月）；有皮疹者有效率高（21 vs 0）、女性患者RR高（20 vs 13）。 Gefitinib可一線治療BAC，但目前尚無gefitinib改善BAC生存的期臨床試驗，而化療卻證實能改善NSCLC的生存，由于它起效時間短，對PS好的病人如無效可改用化療。Kris53的一項期臨床試驗采用erlobinib治療b和期的

47、BAC，127例病人納入研究，25為“純”的BAC，74為腺癌伴BAC，29的病人從不吸煙，59例可評價的病人中，15例（25）獲得PR，“純”BAC有效率為1/14（7），而腺癌伴BAC有效率為13/44（30），一年生存率為58，不吸煙者對erlobinib療效較好，腺癌伴BAC有效率高出“純“BAC23。“純”BAC療效并不像人們所預期的那樣好，可能系“純”BAC患者EGFR突變率并不高，腺癌伴BAC者突變率更為常見。參考文獻1. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and

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