1、整理ppt布地奈德和丙酸倍氯米松布地奈德和丙酸倍氯米松臨床用藥比較臨床用藥比較呼吸疾病國家重點實驗室整理ppt前前 言言 布地奈德布地奈德（ Budesonide）與丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松（ Beclomethasone）均為 糖皮質激素的一種類型，也是目前唯一可以霧化吸入的兩類激素.GINA2014指出：ICS為哮喘抗炎治療的基石藥物。為哮喘抗炎治療的基石藥物。理想的ICS能夠在哮喘等慢性氣道炎癥疾病的防治中起到至關重要的作用，現針對其特點對布地奈德與丙酸倍氯米松進行具體比較。GINA updated 2014.整理ppt臨床藥理學特性比較01臨床研究比較02總 結03Contents/目

2、錄目錄整理ppt臨床藥理學特性比較01Contents/目錄目錄整理ppt安全性安全性/耐受性耐受性/最小化未來風險最小化未來風險療效療效/當前控制當前控制局部抗炎作用局部抗炎作用全身不良反應全身不良反應l 受體親和性l生物利用度l 分布容積l 半衰期 藥理學特性藥理學特性l全身反應小：全身反應小：口服生物利用度低系統清除率高/半衰期短組織分布容積小理想的理想的 ICS應該達到療效和安全性的最佳平衡應該達到療效和安全性的最佳平衡 藥理學特性藥理學特性l效力強：效力強： 受體結合率高 吸收快l延長肺部反應時間延長肺部反應時間： 親脂性 酯化作用H.Derendorf,et al, Eur Res

3、pir J.2006;281042-1050.整理ppt理想理想ICS臨床藥理學特征臨床藥理學特征整理ppt布地奈德Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141.化學結構比較化學結構比較二丙酸倍氯米松16 和17位加入親脂基團1- 16位與17位的雙羥基轉化為縮醛、縮酮結構后，則其抗炎作用加強，局部作用加強，脂溶性加強。-22R構型的活性約為其差向異構體22S構型的2倍。21位加入羥基基團- 獨特的酯化作用和親水性OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC

4、= OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC = OCH2OHOOHCHC3H716 和17位加入親脂基團2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脫21位丙酸，如果脫17位，就不能起到局部作用。- 9位加CL，加入鹵素可能導致藥物在全身分布如脂肪組織中增加甚至透過血腦屏障。BUDBDP整理ppt理想理想ICS臨床藥理學特征臨床藥理學特征整理ppt常見常見ICS藥理學特性的對比藥理學特性的對比1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther.

5、 2003; 25 Suppl C:C28-41.3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.水溶性水溶性1(ug/ml)脂溶性脂溶性 2(log P) 溶解時間溶解時間1相對受體親和力相對受體親和力3二丙酸倍氯米松0.134.405hr53布地奈德163.246min935 丙酸氟替卡松 0.144.208hr1800整理ppt分子量電荷水溶性親脂性 分解 溶解 顆粒大小 濕度 先與氣道表面液體接觸先與氣道表面液體接觸 活性分子通過肺上皮細胞活性分子通過肺上皮細胞吸收，這個過程主要取決于生化特性（溶解率與親脂性）吸收，這個過程主要取

6、決于生化特性（溶解率與親脂性）對非溶解顆粒的清除對非溶解顆粒的清除 纖毛組織清除及巨噬細胞吞噬纖毛組織清除及巨噬細胞吞噬Ruge CA. Lancet Respir Med 2013;1:402-413.吸入藥物肺部吸收吸入藥物肺部吸收-清除過程清除過程第一個平衡：第一個平衡：ICS的水溶性和親脂性的平衡：的水溶性和親脂性的平衡：影響肺部吸收影響肺部吸收-清除的重要因素清除的重要因素BUDBDP整理pptDalby C.Respir Res 2009;10:104注：親水性不足影響ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通過咳痰被搬運清除，經過氣道排出的氟替卡松是布地奈德

7、的5倍。65432100 1 2 3 4 5 6Expectorated amount,drug(% ELDD)Time since adminstration(hours)BudesonideFluticasoneCOPD患者痰液中布地奈德的清除率患者痰液中布地奈德的清除率明顯低于對照組明顯低于對照組BUDBDP整理ppt布地奈德酯化作用 延長了抗炎作用時間 增加了呼吸道的選擇性Atp,adenosine triphosphate;CoA,coenzyme A.Tunek A et al.Drug Metob Dispos 1997;25:1311-1317;Miller-Larsson A

8、 et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.-C-(CH2)nCH3O=布地奈德肺內酯化作用布地奈德肺內酯化作用整理ppt布地奈德的酯化作用具有高度肺部選擇性布地奈德的酯化作用具有高度肺部選擇性總藥量總藥量 原型藥物原型藥物 酯化藥物酯化藥物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射 1 nmol/rat(250g)氣管內滴注 1 nmol/rat(250g)氣管氣管血漿血

9、漿 總藥量總藥量 原型藥物原型藥物 酯化藥物酯化藥物Miller-Larsson et al, 1999a整理ppt酯化作用延長布地奈德酯化作用延長布地奈德實際肺部停留時間實際肺部停留時間 （體內試驗）（體內試驗）O： Ex vivo bronchial brush： Central lung： Peripheral lung+ ： Intercostal muscleVan den Brink KI, et al. Evidence of the in vivo esterification of budesonide in human airways.Br J Clin Pharmacol

10、. 2008;66(1):27-35.一項開放標簽、單次劑量、隨機研究，納入22例成人患者，給予布地奈德1000g（200g 5次）和丙酸氟替卡松1000g（250g 4次）吸入治療，主要終點指標：藥物在肺組織中和血漿中的濃度。整理ppt布地奈德的親脂性一旦進入細胞內會發生變化，增加了滯留時間1細胞內脂肪酸的酯化作用使布地奈德在氣道組織內轉變為不活躍的形式(高度酯化)，之后緩慢再生成有活性的布地奈德分子1 這種效應在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被發現21.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.2.Figure adap

11、ted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.布地奈德動態親脂性布地奈德動態親脂性BUDBDP整理ppt10-120分鐘分鐘2小時小時6小時小時吸入后時間吸入后時間10組織內平均放射活性組織內平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630. 布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 動物實驗顯示布地奈德在氣道中的滯留時間動物實驗

12、顯示布地奈德在氣道中的滯留時間較丙酸氟替卡松和倍氯米松更長較丙酸氟替卡松和倍氯米松更長BUDBDP一項動物實驗，對大鼠模型進行氣管內滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入劑量分別為丙酸氟替卡松：0.360.07nmol/kg或3.70.3nmol/kg；布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要終點指標：糖皮質激素在組織和血漿中的內放射活性。整理ppt布地奈德支氣管血管收縮作用較布地奈德支氣管血管收縮作用較氟替卡松、倍氯米松更明顯氟替卡松、倍氯米松更明顯Mendes ES, et al. Comparative

13、bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.* P0.05 氟替卡松 倍氯米松 布地奈德BUDBDP研究共納入10例輕度哮喘穩定患者和10例無哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天，受試者在3天內隨機給予倍氯米松1680g，氟替卡松880g或布地奈德1000g吸入治療，觀察氣管收縮情況、FEV1、血壓、心率。研究第4-6天，受試者隨機給予三種激素中的一種，倍氯米松劑量：420，840，1680和3360g，氟替卡松劑量：220,

14、 440, 880 and 1,760g，布地奈德劑量： 200, 400, 800 and 1,600g，觀察血壓、心率、氣管收縮情況FEV1。整理pptICS起效時間比較起效時間比較布地奈德布地奈德 3小時小時丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 12小時小時二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 3天內天內莫米他松莫米他松 7小時小時1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:3002.Engel T,et al. Allergy.1991;46:547-55355606570750 1 2 3 4 5 6 7 8 9布地奈德 1600 g安慰劑時間時間 (小時)*吸入治療4,5,6

15、,7,8,9h后布地奈德vs安慰劑P0.05FEV1 % 預計值預計值單劑布地奈德引起單劑布地奈德引起FEV1%的快速改善的快速改善2BUDBDP一項隨機、雙盲研究，納入30例哮喘穩定期患者，隨機吸入布地奈德1600g或安慰劑，測定吸入前和吸入9h內的肺功能變化情況（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）*不同ICS起效時間表1整理ppt理想理想ICS臨床藥理學特征臨床藥理學特征整理ppt藥代動力學特性的不同導致了不同的治療結局口服生物利用度 ，%蛋白結合率， %清除率， l/h分布容積， L半衰期，h布地奈德1188841832.8氟替卡松18hT1/2=2.8h

16、Ralph Brattsand,et al. Clin Ther.2003;25Suppl C:C28-C41. 一項藥物動力學模型，模擬布地奈德每日一次給藥后，觀察穩態下布地奈德在肺和循環中的脂化反應。整理pptICS吸入后在血漿和組織中的累積吸入后在血漿和組織中的累積250200150100500藥物劑量藥物劑量(g)250200150100500AavAav012243648 6072 8496 108012243648 6072 8496 108給藥后時間（小時）小時）給藥后時間給藥后時間（hours）組織血漿組織組織血漿血漿布地奈德氟替卡松氟替卡松藥物劑量藥物劑量(g)Klln A

17、et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.BUDBDP一項交叉研究，納入21例受試者（其中13例健康受試者、8例輕度哮喘患者）給予靜脈和霧化吸入布地奈德和氟替卡松，靜脈給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為200g 10min靜脈輸注；霧化給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為100g bid。主要終點指標：半衰期、藥物血漿和組織濃度、分布參數。整理ppt理想理想ICS臨床藥理學特征臨床藥理學特征整

18、理ppt布地奈德對血漿皮質醇抑制程度明顯低于氟替卡松布地奈德對血漿皮質醇抑制程度明顯低于氟替卡松Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999;159(9): 941-55曲安奈德布地奈德倍氯米松氟替卡松氟替卡松潑尼松龍布地奈德曲安奈德24小時或隔夜尿液激素水平：氟替卡松的濃度回歸曲線斜率顯著高于倍氯米松 (P0.05) 、曲安奈德(P0.05)及布地奈德(P0.001)清晨8點血激素水平：氟替卡松的回歸曲線斜率與口服潑尼松龍相近，顯著高于曲安奈德(P0.05)及布地奈德(P0.05)本研究通過電腦數據庫檢索（1966年至1998年）藥理學、藥代動力學報告數據關于吸入糖皮質

19、激素對腎上腺、生長、骨骼、皮膚、眼睛及全身的系統性影響。左圖：納入21個研究的Meta分析，評估雙倍劑量的糖皮質激素對24h或隔夜尿皮質醇水平的作用。右圖：納入13項研究的Meta分析，評估糖皮質激素對清晨8時血漿和血清皮質醇水平的作用。整理ppt長期應用布地奈德吸入治療對身高的影響長期應用布地奈德吸入治療對身高的影響 可達到正常成年平均身高1,3 非進展性，不累積3 影響主要集中在治療初始期（第一年），后期生長快速趕上2,41.Silverstein MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(4):466-74.2.Agertoft L,et al

20、.N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1064-9.3.Kelly HW, et al. N Engl J Med. 2012;367(10):904-12. 4.Turpeinen M, et al. Arch Dis Child. 2008;93(8):654-9. 1.2cm一項雙盲、安慰劑對照CAMP研究，納入1041例在5-13歲的輕中度哮喘兒童，隨機分成三組布地奈德組（200g bid 吸入），奈多羅米組（8mg bid 吸入）和安慰劑組，療程為4-6年。觀察藥物對兒童身高的影響3。整理ppt27懷孕早期使用布地奈德懷孕早期使用布地奈德1995-19

21、981995-1998年總新生兒年總新生兒1000001000010001012030354045505560男孩男孩10065發生率出生身長出生身長 (cm)25發生率10000010000100010010女孩女孩301出生身長出生身長 (cm)354045502520655560數據來自瑞典醫學出生登記中心：數據來自瑞典醫學出生登記中心：1995-1998年的年的293,948名新生兒，名新生兒，其中其中2,968名母親在妊娠早期服用布地奈德名母親在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cmEnsio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2

22、003;111:736-42.懷孕早期使用布地奈德，不影響新生兒身長懷孕早期使用布地奈德，不影響新生兒身長整理ppt28哮喘患者，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM發生率低于倍氯米松校正后的比值比*校正因素有合并癥、酗酒史、NTM診斷前口服激素和其它免疫制劑使用、婚姻狀況和居住狀況Andrejak C et al. Thorax 2013;68:256-262.布地奈德引起非結核分支桿菌（布地奈德引起非結核分支桿菌（NTM）發生率較倍）發生率較倍氯米松和氟替卡松更低氯米松和氟替卡松更低一項來自丹麥醫療保健系統的數據調查，共納入在1997年至2008年間的確診為非結核分支桿菌（NTM）332例成人

23、患者，評估慢性呼吸道疾病和吸入型糖皮質激素（ICS）的應用對NTM患病風險的影響。整理ppt理想理想ICS臨床藥理學特征臨床藥理學特征整理ppt藥物顆粒電鏡掃描圖二丙酸倍氯米松布地奈德Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 整理ppt布地奈德霧化液二丙酸倍氯米松霧化液不同糖皮

24、質激素霧化液有效霧粒輸出比例對比（不同霧化裝置中）Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 平均高出2-3倍一項體外研究，比較霧化吸入布地奈德混懸液（0.5mg/ml）與二丙酸倍氯米松混懸液（0.4mg/ml）在三種不同的噴射霧裝置中的有效霧粒輸出情況。Cirrus裝置（輸出較

25、小的霧粒2-3m）；Pair LC Plus裝置（輸出中等大小的霧粒4-5m）；Omron（輸出大顆粒霧粒6-8m），兩種混懸液霧化吸入量均為2ml，維持5min。觀察不同霧化吸入液在不同裝置中的霧粒輸出情況。OmronOmron整理ppt小小 結結布地奈德氟替卡松倍氯米松糖皮質激素效應中等高中等/低脂溶性低高中等/高分布容積低高很低經口吸收藥物的首過清除高較高低半衰期短長非常短全身效應低高中等1.Wales D et al.Chest 1999;115:1278-1284.2.Derendorf H,et al.Eur Respir J 2006;28:1042-14503.Edsbcker

26、 S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-364.pedersen S.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:521-555整理ppt臨床研究比較02Contents/目錄目錄整理ppt研究一研究一Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.整理ppt400g 吸入布地奈德 每天晚上一次400g 吸入二丙酸倍氯米松 每天早晚各一次 觀察哮喘癥狀控制狀況、肺功能檢測結果、2激動劑使用情況等吸入布地奈德Turbuhaler組（n=55）吸入二丙酸倍氯米松p

27、MDI組（n=54）研究方法研究方法109例16歲輕到中度哮喘患者（2周導入期后隨機分組）連用8周Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.整理ppt基線資料基線資料特征布地奈德組二丙酸倍氯米松組年齡（歲）35.412.631.23.2性別比（男：女）21:3425:29哮喘持續時間（周）128.99.61144.411.1PEFR310.785.6311.897.4FEV0.8早晨哮喘發作（次/周）2.4早晨PEFR287.782.6299.2111.6晚上PEFR293.686.6309.010

28、7.8夜間哮喘發作（次/周）5.52-激動劑使用（次/周）21.412.921.816.2Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.整理ppt研究結果研究結果FEV1平均值*：兩組相比，P0.05吸入布地奈德治療哮喘FEV1改善情況較二丙酸倍氯米松更明顯Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.整理ppt研究結果研究結果*兩組相比，P0.05PEF平均值吸入布地奈德治療哮喘PEF改善較二丙酸倍氯米松更明顯Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM,

29、2005, 24(3): 190-195.整理ppt吸入布地奈德改善哮喘癥狀較二丙酸倍氯米松顯著吸入布地奈德改善哮喘癥狀較二丙酸倍氯米松顯著哮喘癥狀評價指標治療組Run-in期治療后4周治療后8wP值晚上覺醒次數BDP組6.673.722.520.0001BUD組6.762.551.340.0001早晨發作次數*BDP組4.472.121.710.0001BUD組4.262.450.810.0001白天發作次數BDP組10.284.042.730.0001BUD組11.004.852.540.0001早晨PEFBDP組287.7332.9352.50.0001BUD組299.2360.3396

30、.80.0001夜間PEF*BDP組293.6330.7354.10.0001BUD組309.0352.4403.60.00012激動劑的使用BDP組21.3712.578.00.0001BUD組21.8311.654.590.0001*：兩組之間的改變值（治療后8周與導入期的值）相比，P0.05Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.整理ppt結論結論 對于對于16歲輕到中度哮喘患者的治療，與吸入二丙酸倍氯米松相比歲輕到中度哮喘患者的治療，與吸入二丙酸倍氯米松相比，吸入布地奈德改善肺功能和癥狀更顯著，吸入布地奈德改善肺功能和癥狀更顯著Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.BUDBDP整理ppt研究二研究二Miyamoto T, et al. R