1、第一章 緒論1、 熟悉藥劑學的一些概念藥物（drugs): 用以防治人類和動物疾病以及對機體生理功能有影響的物質。藥品（drugs): 用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理功能并規定有適應癥、用法和用量的物質。l 劑型(Dosage form)：為適應治療或預防的需要而制備的不同給藥形式。l 藥物制劑（Preparations）： 為適應治療或預防的需要而制備的不同給藥形式的具體品種。 l 藥物傳遞系統（Drug delivery system；DDS):新劑型l 藥劑學(Pharmaceutics)：研究藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝和合理應用的綜合性技術科學。2、藥物

2、劑型的重要性（熟悉P6）劑型可改變藥物的作用性質 ；劑型能改變藥物的作用速度 ；劑型可降低（或消除）藥物的毒副作用；劑型可產生靶向作用； 劑型可影響療效3、劑型的分類 （熟悉）l （一）按給藥途徑分類經胃腸道給藥口服制劑溶液> 混懸液> 散劑> 顆粒劑> 膠囊劑> 片劑 l （二）按分散系統分類； (三) 按制法分類；（四）按形態分類4、藥劑學的任務與發展（了解）（1）、任務藥劑學基本理論的研究 ；新劑型的研究與開發 ；新輔料的研究與開發 （P9）；制劑新機械和新設備的研究與開發 ；中藥新劑型的研究與開發 ；生物技術藥物制劑的研究與開發 ；醫藥新技術的研究與開發

3、（2）、分支學科工業藥劑學（industrial pharmaceutics)；物理藥劑學 (physical pharmaceutics)；藥用高分子材料學(polymers in pharmaceutics)；生物藥劑學(biopharmaceutics)；藥物動力學 (pharmacokinetics ）；臨床藥劑學（clinical pharmaceutics)；醫藥情報學（Drug informatics)（3）、發展格林制劑（漢代、張仲景）；第一代:丸、丹、膏、散等；第二代：片劑、膠囊、注射劑等；第三代：緩釋、控釋、靶向；第四代：自調節5、 藥典與藥品標準 （掌握）（1）、藥典(P

4、harmacopoeia)一個國家記載藥品標準、規格的法典。l 特點：由國家藥典委員會編寫；由政府頒布執行，具有法律的約束力；收載療效確切、副作用小、質量穩定的常用藥品及其制劑，明確規定其質量標準；在一定程度上反映出國家藥品生產和醫藥科技的水平。 中國藥典收載的品種是：醫療必需、臨床常用、療效肯定、副作用小、我國能工業化生產并能有效控制（或檢驗）其質量的品種。 現行版本：2005：一部：中藥；二部：化藥；三部 ： 生物制品 （2）、標準國家藥品監督管理局藥品標準原部頒及現由國家SFDA新批準生產的藥物及制劑的質量標準外國藥典：P12美國藥典（USP31版)；英國藥典（BP2007版）；日本藥局

5、方（JP，第15版）；歐洲藥典（EP,第5版）；國際藥典（PhInt）(3)、處方、處方藥與非處方藥處方l 法定處方l 醫師處方：指由注冊的執業醫師和執業助理醫師（以下簡稱醫師）在診療活動中為患者開具的、由取得藥學專業技術職務任職資格的藥學專業技術人員（以下簡稱藥師）審核、調配、核對，并作為患者用藥憑證的醫療文書。處方包括醫療機構病區用藥醫囑單。  l 協定處方處方藥與非處方藥處方藥（Prescription /Ethical Drug)是必須憑執業醫師或執業助理醫師處方才可調配、購買并在醫生指導下使用的藥品；非處方藥（ Nonprescription Drug /Over

6、 The Counter，OTC）是由專家遴選的、不需執業醫師或執業助理醫師處方并經過長期臨床實踐被認為患者可以自行判斷、購買和使用并能保證安全的藥品。 （4） 相關管理規范（熟悉）l GAP （Good Agricultural Practice)；GLP（Good Laboratory Practice)；GCP （Good Clinic Practice)l GMP（Good Manufacturing Practice)；GSP （Good Supplying Practice)；GUP （Good Utility Practice)第二章 液體制劑 本章學習要求n 1、掌握液體制劑的

7、概念、分類及應用特點。概念：藥物分散在適宜的分散介質中制成的液體形態的制劑。分類：1）按分散系統分A、溶液劑：r < 1 nm B、高分子溶液劑、溶膠劑： 1 < r < 100 nm C、乳劑： r > 100 nm D、混懸劑：r > 500 nm 2）按應用方法分A、內服液體制劑如合劑、混懸劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑。 B、外用液體制劑(1)皮膚用，如洗劑、搽劑。紅藥水，紫藥水  (2)五官科用，如洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑。(3)直腸、陰道、尿道，如灌腸劑、灌洗劑。 C、注射用液體制劑應用特點： 優點： 1、藥物

8、的分散度大，吸收快，能迅速發揮藥效。 2、引濕性藥物或對胃有刺激性藥物制成溶液較為適宜（如KI口服液)。 3、給藥途徑廣泛，可用于內服，也可用于皮膚和粘膜。 4、便于分取劑量，服用方便。  5、某些藥物制成液體更能合理地發揮作用。 缺點：穩定性差、易發霉、包裝要求較為嚴格、不易攜帶和運輸、非水溶劑均有藥理作用、成本高、易產生配伍變化等。n 2、掌握增加藥物溶解度的方法。方法：a、制成鹽類；b、更換溶媒或選用復合溶媒；c、加入助溶劑；d、添加增溶劑。 n 3、掌握表面活性劑概念、分類、基本性質和應用（第10章）3.1概念：表面活性劑(surfactant) ：能使表面張力急劇下降的物質

9、。如肥皂水溶液。 ¨ 表面張力：使液體表面分子向內收縮至最小面積的這種力。 ¨ 界面吸附：表面活性劑溶于液體中時，被吸附于液體的表面，使溶液表面層的濃度大于溶液內部的濃度，這種現象稱為界面吸附。 ¨ 正吸附：表面活性劑在溶液的表面層聚集的現象。¨ 表面活性劑的作用原理： 由于其分子結構大都是長鏈的有機化合物，含有親水基團和親油基團，當被溶于水中時，在低濃度時幾乎被吸附于液體表面，其親水基團插入水中，親油基團向空中，從而改變了液體的表面張力。 3.2分類：離子型表面活性劑 ：陰離子型活性劑 & 陽離子型活性劑； 兩性離子型 ； 非離子型表面活性劑&

10、#168; （A）陰離子型表面活性劑：起表面活性作用部分是陰離子，即帶負電荷。 ¨ 1、肥皂類： 通式：(RCOO)n-Mn+脂肪酸鹽 分類：一價金屬皂(鉀、鈉皂)；二價或多價皂(鉛、鈣、鋁皂)；有機胺皂(三乙醇胺皂) 性質：具有良好的乳化能力，易被酸及多價鹽破壞，電解質使之鹽析。 應用：具有一定的刺激性，只供外用。¨ 2、硫酸化物： 通式：R·O·SO3-M+硫酸化油,高級脂肪醇硫酸脂類。 分類：硫酸化油(硫酸化蓖麻油稱土耳其紅油)；硫酸化脂肪醇脂(十二烷基硫酸鈉,SDS、SLS) 。 性質：可與水混溶，為無刺激的去污劑和潤濕劑；乳化性很強，穩定、耐酸

11、、鈣，易與一此大子陽離子藥發生沉淀。 應用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，用于外用軟膏的乳化劑。¨ 3、磺酸化物： 通式：R·SO3-M+ ；分類：脂肪族磺酸化物，如二辛玻珀酸脂磺的鈉；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，常用洗滌劑；烷基苯磺酸化物；膽酸鹽，如牛磺膽酸鈉。 性質：水溶性, 耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差, 不易水解。 應用： 用作胃腸脂肪的乳化劑和單脂肪酸甘油酸的增溶劑；較好的洗滌劑。¨ (B)陽離子型表面活性劑 起作用的是陽離子稱陽性皂。 1、結構：含有一個五價氮原子;2、特點：良好的表面活性作用，具有很強的殺菌作用;3、應用：殺菌、防腐、皮膚

12、、粘膜手術器械的消毒。 4、常用藥物： 苯扎氯銨(潔爾滅)：常用濃度0.01-0.02%殺菌力強穩定可降低溶液的表面張力。 苯扎溴銨 (新潔爾滅) ¨ (C)兩性離子型表面活性劑: 分子上同時具有正負電荷的表面活性劑，隨介質的PH可成陽或陰離子型。 分類及常用品種: 天然活性劑： 陰離子部分磷酸型； 陽離子部分季胺鹽類。 合成活性劑： 陰離子部分羥酸鹽型、硫酸脂、磺酸鹽、磷酸脂。 陽離子部分胺酸、季胺鹽； 常用品種：卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型表面活性劑。 最大優點：適用于任何PH溶液，在等電點時也無沉淀。 ¨ 性質：堿性水溶液中呈陰離子性質，起泡性良好、去污力亦強

13、；酸性水溶液中呈陽離子性質，殺菌力很強，毒性小。 ¨ (D)非離子型表面活性劑：在水溶液中不是解離狀態故稱之。 ¨ 1、結構組成：親水基團 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；親油基團(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)；酯鍵、醚健。 ¨ 2、性質： 毒性，溶血作用較小，化學上不解離，不易受電解質，pH值的影響；能與大多數藥物配伍，應用廣泛（外用、內服、注射）。¨ 3、常用品種 ¨ 脂肪酸甘油酯 主要有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 性質：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。 應用：HLB34，表面活性弱，主要用作W/O型輔

14、助乳化劑。 ¨ 蔗糖脂肪酸酯：簡稱蔗糖酯 簡稱蔗糖酯， 是蔗糖和脂肪酸反應生成的一大類化合物，屬于多元醇型非離子表面活性劑。 根據脂肪酸取代數不同分為：單酯、二酯、三酯及多酯。 性質：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、堿及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 應用：HLB513，表面活性弱，主要用作O/W型乳化劑、分散劑。¨ 脂肪酸山梨坦：司盤類Spans 即脫水山梨醇脂肪酸酯山梨糖醇及其單酐和二酐+各種脂肪酸Spans(混合物) 根據脂肪酸品種數量不同分為： span20/40/60/65/80/85 應用：HLB1.83.8，因其親油性較強，一般用作水/油乳劑的乳化劑

15、。用于搽劑，軟膏，亦可作為乳劑的輔助乳化劑。¨ 聚山梨酯(polysorbate)：吐溫Tweens ， 即聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯 脫水山梨醇脂肪酸酯+環氧乙烷Tweens(親水性化合物) 因也有一次和二次脫水，故為混合物。應用：親水性大大增加，為水溶性表面活性劑，用作增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。¨ 聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤類Myrj 系聚乙二醇與長鏈脂肪酸縮合而成的酯。 通式：R·COO·CH2(CH2O CH2)nCH2·OH 因n不同，產品常用的有： Myri-45 -49 -51 -52 -53 應用：具有較強水溶性，乳化能力強，

16、作增溶劑和油/水型乳化劑。 常用的有polyoxyethylene 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。¨ 聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇與脂肪醇縮合而成的醚。 通式:R·O·(CH2O CH2)nH 產品有: 1）芐澤類(Brij)，如Brij-30 和-35分別為不同分子量的聚乙二醇與月桂醇的縮合物，n為10-20時作油/水乳化劑 。 2）西土馬哥(Cetomacrogol)為聚乙二醇與十六醇的縮合物。 3）平平加O(Peregal O)為15單位氧乙烯與油醇的縮合物。 4）埃莫爾弗(Emlphor)為一類聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20個單位以上的氧乙

17、烯與油醇縮合而成。 Emlphor易溶于水和醇及多種有機溶劑， HLB1218，具有較強親水性，乳化能力強，作增溶劑和油/水型乳化劑。 如Cremophore EL為聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯單位為3540，HLB1214。¨ 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流羅尼克類(Pluronic)。 通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH 性質：為淡黃色液體或固體；分子量100014000；HBL0.530；隨聚氧丙烯比例增加，則親油性增強；隨聚氧乙烯比例增加，則親水性增強；具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優良性能，但增溶

18、能力較弱。特點：對皮膚無刺激和過敏性， 對粘膜刺激性很大，毒性中較小，Poloxamer118 (pluronic68)可作為o/w型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑少數合成的乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩定性。 (P236 tab 10-1)。3.3基本性質：一、物理化學性質（一）表面活性：液體表面上的分子并不像其內部分子一樣完全被其他同樣的分子所包圍，因此溶液內部的分子對表面的分子施加一個向液體內部的凈作用力，這種力使表面有收縮的趨勢，即表面張力。表面活性劑在較低濃度時，幾乎完全吸附在溶液表面形成單分子層，可降低溶液的表面張力。（二）表面活性劑膠束膠束（mi

19、celles)：當溶液內表面活性劑分子數目不斷增加時，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個或更多分子締合在一起形成締合的粒子，稱為膠束。 臨界膠束濃度（ critical micelle concentration, CMC）：開始形成膠束的濃度，與物質的結構、組成有關。 締合膠體：由于膠束的大小約在 30-80A， 在膠體分散范圍并且有膠體溶液的一些特性，故稱為締合膠體。（三）親水親油平衡值HLB (hydrophile-lipophile balance)HLB系表面活性劑中親水和親油基團對油或水的綜合親合力，是用來表示表面活性劑的親水親油性強弱的數值。 數值范圍：HLB

20、040，其中非離子表面活性劑HLB020，即石蠟為0，聚氧乙烯為20。HLB值計算：非離子表面活性劑的HLB具有加和性。 ¨ (1) 對非離子型表面活性， 可能過經驗式求得: HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb) ¨ (2)理論計算法：如果HLB值是由表面活性劑分子中各種結構基團貢獻的總和，則每個基團對HLB值的貢獻可用數值表示，此數 值稱為HLB基團數(group number)。 HLB=(親水基團HLB)+(親油基團HLB)+7（四）表面活性劑的增溶作用1、膠束增溶：<CMC溶液（能使增溶能力突然增加） 膠束相 中間

21、相 液晶相 負吸附 (球狀膠束棒狀膠束層狀膠束) 雙分子層/微乳 反相膠束 表面活性劑濃溶液 潤濕(增溶乳化微乳化緩釋) 二次增溶溶劑2 、溫度對增溶的影響1)溫度對增溶存在三方面的影響：影響膠束的形成；影響增溶質的溶解；影響表面活性劑的溶解度溶質的溶解。2)Krafft點 ：對于離子表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。當溫度升高至某一溫度時，離子表面活性劑在水中的溶解度急劇升高， 該溫度稱為krafft點，相對應的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度(CMC)。 krafft點是離子表面活性劑的特征值.krafft點亦是離子表面活性劑應用溫度的

22、下限，即只有高于krafft點，表面活性劑才能更大地發揮作用。3)濁點或曇點(cloud point) ：對聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當溫度上升到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發生強烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現混濁，此現象稱為起曇，此時溫度稱為曇點。 舉出常見的聚氧乙烯型非離子表面活性劑？如賣澤類、芐澤類、伯咯沙姆等。二、表面活性劑的生物學性質（一）對藥物吸收的影響： 表面活性劑的存在可能增加藥物吸收，也可能降低藥物的吸收。 若藥物系被增溶在膠束內，且能順利從膠束內擴散或膠束本身迅速與胃腸粘膜融合，

23、則可增加吸收，如吐溫80促進螺內酯口服吸收。¨ 溶解生物膜脂質增加上皮細胞的通透性，從而改善吸收，如SDS改進頭孢菌素鈉、四環素、磺胺脒、氨基苯磺酸等的吸收。 ¨ 形成高粘度團塊，降低胃空速率，增加藥物吸收，如吐溫80 和吐溫85能增加一些難溶性藥物的吸收。但聚氧乙烯類和纖維類表面活性劑增加胃液粘度而阻止藥物向膜面擴散，藥物吸收隨粘度上升而下降。 ¨ 濃度亦有重要影響，如0.01%吐溫80可增加司可巴妥吸收，而1%吐溫80反而降低了司可巴妥吸收。（二）表面活性劑與蛋白質的反應（三）表面活性劑的毒性（P268 tab 10-7)1、表面活性劑毒性大小：一般是陽離子型

24、>陰離子型>非離子型 2、口服給藥呈慢性毒性：大小順序也是陽>陰>非，非離子型表面活性劑口服相對是設有毒性的。 3、靜脈給藥與口服比較具有較大的毒性。 4、陰、陽離子表面活性劑不僅毒性較大，而且有溶血作用。非離子型表面活性劑也有溶血作用，但一般較小。吐溫類的溶血作用常比其它聚氧乙烯類表面活性劑小，溶血作用的順序：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳香醚>聚氧乙烯脂肪酸類>吐溫類 吐溫類的溶血作用是：Tween-20>Tween-60>Tween-40>Tween-80 。 5、外用：對表面活性劑毒性方面產要求可以降低，都可采用，仍以非離子型的

25、對皮膚，糊膜的刺激性為最小。 （四）表面活性劑的刺激性：雖然各類表面活性劑都可以用于外用制劑，但長期應用或高濃度使用可能出現皮膚或黏膜損害。3.4表面活性劑的應用（一）、增溶劑： ¨ 增溶：系指物質由于界面活性劑膠團的作用，而增大溶解度的過程。 ¨ 增溶劑：用于增溶的表面活性劑，用非離子型表面活性劑作增溶劑的最適HLB值為15-18。 ¨ 增溶作用舉例：煤酚皂溶液：煤酚+水-煤酚（二）、乳化劑（Emulsifiers） ¨ 在油、水混合液中，加入界面活性劑后，界面活性劑分子定向排列在油與水的界面上，使油-水界面張力降低，并在分散相液滴的周圍形成了一層保護

26、膜，防止了分散相相互碰撞時的聚結合并，這一過程稱為乳化，加入的表面活性劑叫作乳化劑。 ¨ 表面活性劑的HLB值，可決定乳濁液的類型，通常選用HLB值為38的表面活性劑作為水/油型乳化劑；選用HLB值816的表面活性劑作為油/水型乳化劑.。 ¨ 每種被乳化的油，均有最適宜的HLB值，欲制成最穩定的乳濁液，應選擇該油相所需的HLB值所對應的表面活性劑作用乳化劑。 （三）、潤濕劑(Wetters) ¨ 潤濕：表面活性劑可降低疏水性固體藥物和潤濕液體之間的界面張力，使液體能粘附在固體表面，改善其潤濕作用。 ¨ HLB值79，并有適宜溶解度的表面活性劑，可作潤濕劑

27、使用。（四）、起泡劑與消泡劑¨ 起泡劑(foaming agent)：表面活性物質降低了液體的表面張力，增加了液體的粘度，并使泡沫穩定之故。 ¨ 消泡劑(antifoaming agent)：用來消除泡沫的物質，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，取代原來的起泡劑，由于本身碳鏈短不能形成堅固的液膜，使泡沫破壞。 如：C5-6醇或醚，硅酮以及其它HLB值在1.5-3的表面活性劑。 （五）、去垢劑(detergent)：用于去除洗垢的表面活性劑。 ¨ 去垢作用：開始潤濕反絮凝、分散、混懸、乳化、增溶、起泡洗垢洗去。 ¨ HLB 1316 的表面活性，可用作

28、去垢劑或洗滌劑。 （六）、消毒劑和殺菌劑¨ 大多數陽離子表面活性劑如苯扎氯胺、苯扎溴胺 和兩性離子表面活性劑如Tego MHG (十二烷基雙(氨乙基) -甘氨酸鹽酸鹽)， 又稱 Dodecin HCl ，以及少數陽離子表面活性劑如甲酚皂、甲酚磺酸鈉可用作消毒劑。 ¨ 原理：與細菌生物膜蛋白質作用使之變性。 ¨ 應用：皮膚、傷口、粘膜、器械和環境消毒。n 4、掌握混懸劑與乳劑的處方、制法與穩定性。A、混懸劑（1）混懸劑的定義：系指難溶性固體 藥物以微粒狀態分散在液體分散介質中形成的非均相分散體系。干混懸劑:按混懸劑的要求將難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，

29、臨用前加水振搖，即迅速分散成混懸劑。（2）處方：1）制備應滿足條件：難溶性藥物制成液體制劑；劑量超過溶解度；使藥物產生緩釋；毒、刺激性藥物不宜制成。2）特點：分散度大，可提高難溶性藥物的生物利用度，用于需緩釋的藥物，如揮發油、親水性粉末3）質量要求：粒子的沉降速度應緩慢；沉降后不應有結塊現象，輕搖后應；迅速均勻分散；應有一定的粘度；外用混懸劑應容易涂布。例：磺胺嘧啶：100g； NaOH：16g； 枸櫞酸鈉：50g；枸櫞酸：29g ；單糖漿：400ml；4%尼泊金：10ml；蒸餾水：適量 共制成1000ml。 寫出各成分的作用，并簡述制備過程。主藥：磺胺嘧啶和NaOH，二者成鹽（因為磺胺嘧啶難

30、溶）；枸櫞酸鈉是絮凝劑，枸櫞酸鈉和枸櫞酸構成緩沖體系，屬pH調節劑，二者混合后有結晶出現，所以需過濾。和反應后又能生成極細粉末。單糖漿是助懸劑和矯味劑，尼鉑金是防腐劑，蒸餾水是分散劑。（3）混懸劑的制法：1）原則：a)使粒度均勻，不易沉降，即使沉降，易再分散； b)控制絮凝 加入適量絮凝劑； c)加入助懸劑，保證助懸劑與絮凝劑無禁忌2）方法： a)分散法：“水飛法”； b)凝聚法：物理凝聚法 & 化學凝聚法3）質量評價：微粒大小的測定：a)顯微鏡法；b)coulter計數法;沉降容積比：比較兩種混懸劑的穩定性或預測混懸劑的穩定性；絮凝度：評價絮凝劑的效果，預測混懸劑的穩定性。F值在01

31、之間，F值愈大，混懸劑越不穩定。口服混懸劑（包括干混懸劑）沉降體積比應不低于0.90。重新分散試驗：優良混懸劑經貯存后再振搖，沉降物應能很快重新分散，以保證服用時的均一性與分劑量的準確性。電位 電位測定儀； <25mv，混懸劑呈絮凝狀態；5060V，混懸劑呈反絮凝狀態。流變學：具有觸變性的助懸劑對混懸劑的穩定十分有利，或者選用塑性或假塑性流動的混合高分子化合物。在未超過粒子絮凝作用力和粒子間摩擦力之前，不產生流動。只有當切應力達到S0,微粒作相對運動，流動開始(切變稀化)，使用時用力振搖，可傾倒。6）流變學：具有觸變性的助懸劑對混懸劑的穩定十分有利，或者選用塑性或假塑性流動的混合高分子化

32、合物。在未超過粒子絮凝作用力和粒子間摩擦力之前，不產生流動。只有當切應力達到S0,微粒作相對運動，流動開始(切變稀化)，使用時用力振搖，可傾倒。（4）混懸劑的穩定性： 沉降速度：越小越穩定，Stokes定律： 可采取措施增加穩定性：V沉降速度，r微粒半徑，1 2微粒、介質密度，介質粘度 微粒荷電與水化：微粒荷電與水化阻止了微粒間的相互凝結，使混懸劑穩定。 具有雙電層和水化膜，加入少量電解質，破壞雙電層和水化膜，親水藥物受此因素影響小，因本身具水化作用；疏水性藥物微粒水化作用很弱，對電解質更敏感。 絮凝flocculation與反絮凝:可降低混懸劑的沉降速度和程度,易再分散,微粒由于分散度大而具

33、有很大的總表面積，因而具有高的自由能。這種自由能總有向低能狀態轉變的趨勢；根據Gs,l A，G的降低的途徑：a) 降低界面張力（s,l）；b) 降低表面積（A）.一般情況，微粒荷電，電荷的排斥力阻礙微粒產生聚集，若加入電解質使電位降低到一定程度（約25mv），減少電荷排斥力，以至微粒形成疏松聚集體。此過程稱為絮凝，此電解質稱絮凝劑。 為得到穩定的混懸劑，一般應控制-電勢在2025mV內，使其恰好能產生絮凝作用。 向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質使變為非絮凝狀態稱反絮凝，此電解質稱反絮凝劑。 絮凝劑與反絮凝劑的作用強弱一般為：陰離子陽離子；高價離子低價離子 結晶增長與轉型結晶增長混懸劑中藥物微粒大

34、小不可能完全一致。放置過程中微粒大小處在不斷變化中，可用OF方程描述(r2< r1)s為藥物溶度解；表面張力；固體藥物密度；M分子量。即在放置過程中小的微粒不斷溶解，大的微粒不斷長大。會造成整個微粒分布向右移。B、乳劑（1）乳劑的定義：乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。（2）乳劑的處方擬定：1）乳劑類型的確定（O/W，W/O）：看藥物性質，若做成水凝膠，則用O/W，若做成緩釋制劑，則用W/O（油包水）2）油相的選擇：考慮所配制乳劑的成本和用途（注射、口服、外用）3）乳化劑選擇：a、根據乳劑的類型選擇；b、根據乳劑的給藥途徑選擇：

35、口服乳劑；外用乳劑；注射用乳劑 c、混合乳化劑的選擇： 最適HLB值使用混合乳化劑。 混合乳化劑的HLB有加合性。 注：陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用反應！混合物的HLBA·B計算公式：HLBAB = （WA*HLBA + WB*HLBB）/（WA+WB）WA：乳化劑A的重量（或百分重量）；WB：乳化劑B的重量（或百分重量）；HLBA：乳化劑A的HLB值； HLBB：乳化劑B的HLB值。（3）乳劑的制備方法：（4）乳劑的穩定性：分層、絮凝、轉相、合并&破壞、酸敗1）分層：放置出現分散相粒子上浮或下沉的現象。也叫乳析，分層的主要原因：密度差（由重力產生）分層特點：輕輕振搖

36、即能恢復成乳劑原來狀態，（界面膜、乳滴大小沒有變）可逆過程，分層容易引起絮凝和破壞。2）絮凝：乳滴聚集形成疏松的聚集體，經振搖即能恢復成均勻乳劑現象。乳劑合并的前奏。絮凝的主要原因：電解質和離子型乳化劑 （乳滴間的相互作用力）絮凝特點：輕微振搖能恢復乳劑原來狀態；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩定性降低。3）轉相：O/W型乳劑 W/O型乳劑轉相的原因：乳化劑的性質：O/W型乳劑中加入氯化鈣W/O型；相容積比的變化： W/O型乳劑50%60%時易轉相；O/W型乳劑90%時易轉相。4）合并和破壞（不可逆的過程）合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞） 合并(coales

37、cence)乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。乳劑的破裂（breaking or creaking）乳滴的合并進一步發展使乳劑分為油水兩相的現象。5）酸敗：光、熱、空氣、微生物等 變質乳劑，可用防腐劑和抗氧劑進行防護。n 5、熟悉溶解度的測定方法和影響藥物溶解度的因素（1）溶解度(solubility)：在一定溫度下，在一定量溶劑中溶解的溶質最大量。 （2）測定方法：（3）影響藥物溶解度的因素：、藥物的極性：藥物的極性取決于藥物的結構，藥物的極性與溶劑的極性相似者相溶。 、溶劑：溶劑能使藥物分子或離子間的引力降低，能使藥物分子或離子溶劑化而溶解。以下內容供參考 (1)極性溶劑能切斷鹽類藥

38、物的離子結合，使藥物離子與溶劑分子之間產生離子-偶極子結合(ion-dipole bonding) ，而溶劑化。 (2)極性藥物與極性溶劑之間可形成永久偶極-永久偶極結合(permanent dipole-permanent dipole bonding)，而溶劑化。(3)非極性藥物溶于非極性溶劑中，藥物分子與溶劑分子之間可形成誘導偶極-誘導偶極結合(induced dipole-induced dipole bonding)。 (4)半極性藥物能溶于非極性溶劑中，藥物分子與溶劑分子之間可形成永久偶極-誘導偶極結合(permanent dipole-induced dipole bonding

39、)。 溶解過程具有負的溶解熱時(吸熱)。  有正的溶解熱時，為放熱、溫度： X-溶解度（摩爾分數），Tf-藥物熔點，T-溶解時溫度，Hf-摩爾溶解熱，R-氣體常數。 、粒度：在振搖及溫度相同條件下，固體藥物和溶劑表面的接觸表面積與溶解速度成正比。P248 式94、同離子效應：對電解質藥物，當水溶液中含有其解離產物相同的離子時，溶解度會降低。 、晶型：晶型不同溶解度及溶解速度可能不同，主要是因為具有不同的晶格能。  、攪拌：受擴散限制的溶解過程在強烈攪拌下能減少薄飽和層而加速溶解。n 6、熟悉低分子溶液劑的定義和性質（1） 低分子溶液劑的定義：系指小分子藥物以分子或

40、離子狀態分散在溶劑中形成的均相的可供內服或外用的液體制劑。有溶液劑、芳香水劑、糖漿劑、甘油劑、酊劑、醑劑和涂劑等。（2） 低分子溶液的性質：溶液中藥物的分散度大，能較快地吸收，溶液為澄明液體。n 7、熟悉高分子溶液與溶膠型液體制劑的性質、結構和穩定性。高分子溶液：系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。高分子溶液劑屬于熱力學穩定體系。高分子溶液劑以水為溶劑，稱為親水性高分子溶液劑，或膠漿劑。以非水溶劑制備則稱為非水性高分子溶液劑。、高分子溶液的性質1）電性：高分子溶液中高分子化合物結構的某些基團因解離而帶電。某些高分子化合物所帶電荷受溶液pH值的影響。2）高分子的滲透壓：高分子的

41、滲透壓大小與高分子溶液的濃度有關：/C = RT/M = BC （注射劑滲透壓高低與紅細胞穩定性影響？） 滲透壓；C 高分子的濃度；R 氣體常數；T 絕對溫度；M 分子量；B 特定常數3）高分子溶液的粘度（P254）與分子量。高分子溶液是粘稠性流體，粘稠性大小用粘度表示。粘度與分子量之間的關系可用下式表示： =KM， K、分別為高分子化合物與溶劑之間的特有常數。4）聚結特性 因素1、 鹽析：向溶液中加入大量的電解質，由于電解質的強烈水化作用破壞高分子的水化膜，使高分子凝結而沉淀。2、向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等。 3、絮凝，如鹽類、pH值、絮凝劑、射線等的影響使高分子化合物凝結沉淀。 4

42、、帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而產生凝結沉淀。5、膠凝性:有些親水膠體溶液,如明膠水溶液,阿膠、鹿角膠等水溶液,在溫熱條件下為粘稠性流動的液體。但當溫度降低時,呈鏈狀分散的高分子形成網狀結構,分散介質水被全部包含在網狀結構之中,形成了不流動的半固體狀物,稱為凝膠,形成凝膠的過程稱為膠凝 (Gelatinization)。影響膠凝的因素：主要有濃度、溫度和電解質。每種高分子溶液都有一形成凝膠的最小濃度，小于這個濃度則不能形成凝膠，大于這個濃度可加速膠凝。2%明膠水溶液在一定溫度下，便可形成凝膠；而阿膠等水溶液，則需要在較大的濃度時才能形成凝膠，主要是因為部分膠原蛋白被水解的

43、緣故。凝膠在適當溫度下放置，失去了網狀結構內部的水分，形成固體膠塊稱為干凝膠。干凝膠遇水又可以溶化形成親水膠體溶液，如果將干凝膠粉碎，則膠溶變快，在溫熱的水中很快形成親水膠體溶液。、高分子溶液的結構高分子化合物的溶解與低分子化合物的溶解不同，其過程緩慢，首先要經過溶脹，一般存在兩個階段：第一階段，可溶性高分子剛與溶劑相接觸時，溶劑分子開始擴散進入高分子固體顆粒，顆粒的體積慢慢地膨脹，稱為有限溶脹過程；第二階段，溶脹的顆粒表面的水化高分子開始互相拆開，解脫分子間的纏繞，高分子化合物完全分散在溶劑中，形成均勻的溶液，稱為無限溶脹過程。、高分子溶液的穩定性：高分子溶液劑屬于熱力學穩定體系和動力學穩定

44、體系。溶膠型液體制劑：系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。溶膠劑中分散的微粒粒子在1100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，屬熱力學不穩定系統，將藥物分散成溶膠狀態，它們的藥效會出現顯著的變化。目前溶膠很少使用，但他們的性質對藥劑學卻十分重要。、溶膠的性質：光學、電學、動力學、穩定性 、溶膠的構造：雙電層由緊密層和擴散層構成。Gouty和Chapman認為，由于正、負離子靜電吸引和熱運動兩種效應的結果，溶液中的反離子只有一部分緊密地排在固體表面附近，相距約一、二個離子厚度稱為緊密層；另一部分離子按一定的濃度梯度擴散到本體溶液中，離子的分布

45、可用玻茲曼公式表示，稱為擴散層。、溶劑的穩定性：熱力學和動力學不穩定。n 8、熟悉其它給藥途徑的液體制劑的定義和性質 1）內服液體藥劑 如合劑、混懸劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑。 如氨基酸口服液、抗病毒口服液。  2）外用液體藥劑  (1)皮膚用，如洗劑、搽劑。紅藥水，紫藥水  (2)五官科用，如洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑。  (3)直腸、陰道、尿道，如灌腸劑、灌洗劑。 3）注射用液體藥劑 第三章 滅菌制劑與無菌制劑1、掌握滅菌的概念和物理滅菌法。 了解物理滅菌法的常用設備（見本題物理滅菌法）。 1.1滅菌(sterili

46、zation)：應用物理或化學等方法將物體上或介質中所有微生物繁殖體及其芽孢全部殺滅或除去的手段。 1.2物理滅菌法： a)干熱滅菌法(熱穿透力較差) 火焰物品與用具； 干熱空氣耐高溫玻璃與金屬制品及藥品b)過濾滅菌法(機械除菌)：0.22m或0.3m的微孔濾膜濾器, G6號垂熔玻璃漏斗(芽胞>0.5m)；適于對熱不穩定的溶液、氣體、水等.c)射線滅菌法 輻射滅菌 不耐熱； 微波滅菌 不耐熱； 紫外線滅菌 (紫外線和臭氧)表面/空氣/蒸餾水d)濕熱滅菌法：蒸氣比熱大，穿透力強，容易使蛋白變性，同時還有作用可靠，操作簡便等優點 流通蒸汽滅菌消毒、不耐熱制劑 煮沸滅菌消毒 低溫間歇式滅菌對熱

47、敏感制劑 熱壓滅菌* 熱壓滅菌的定義：用大于常壓的飽和水蒸氣進行滅菌的方法。熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當的壓力及時間如下：濕熱滅菌一般要求F0112分。115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min； 121,2.0atm(97kPa，11kg/cm2),20min； 126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2),15min 。適宜的對象：熱壓滅菌適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。影響熱壓滅菌的因素： 微生物的數量和種類 芽胞>繁殖體>衰老體 蒸氣性質 飽和蒸氣(濕、過) 除去空氣 藥品穩定性

48、和滅菌時間 其他 pH環境、介質營養成分 了解化學滅菌法和無菌操作法。1） 化學滅菌法：指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死，同時不應損害制品的質量，常用的方法有：A、氣體滅菌法(1) 環氧乙烷 ：沸點為10.9，室溫下為氣體， 在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml(20，760mmHg)，易穿透塑料，紙板及固體粉末，暴露于空氣中環氧乙烷就可從這些物質消散，環氧乙烷對大多數固體呈惰性。 可用于塑料容器、對熱敏感的固體藥物、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒、注射針頭、衣著敷料及器械等。但是，一些塑料、皮革及橡膠與環氧乙烷有強親和力，故需長達12-24小時通空氣驅除。（2） 甲醛 ：

49、甲醛溶液加熱熏蒸，每立方米空間用40甲醛溶液30 m1室內相對濕度宜高，以增進甲醛氣體滅菌效果。 （3）丙二醇 丙二醇用于室內空氣滅菌具有不揮發性和無引火性等特點，滅菌用量為1ml/m3，將丙二醇置蒸發器中加熱，使蒸氣彌漫全室。（4）過氧乙酸：用于車間滅菌，效力比相同濃度的甲醛大兩倍半，對粘膜，眼部無剌激性，對木制品、金屬制品、醫療器械均無影響。B、化學殺菌劑：化學殺菌劑并不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效。 化學殺菌劑的效果，依賴于微生物的種類及數目，物體表面光滑或多孔與否，以及化學殺菌劑的性質。 常用的有0.1-0.2新潔爾滅溶液，75酒精、1聚維酮碘等。 由于化學殺菌劑常施用于物體表面，也要注

50、意其濃度不要過高，以防其化學腐蝕作用。 化學滅菌的小結：在制劑工業上應用化學殺菌劑，其目的在于減少微生物的數目，以控制無菌狀況至一定水平。2） 無菌操作法：無菌條件下進行操作。 步驟- 操作室的滅菌 無菌操作 物品、器具、環境(無菌操作室、層流潔凈臺、無菌操作柜 )、人2、熟悉D、Z、F、Of值的含義。 a) D值意義：一定溫度下將微生物殺滅90（即使之下降一個對數單位）所需時間。 D值因微生物種類、環境、滅菌溫度不同而異。b)Z值意義：滅菌時間減少到原來的10%，所需要升高的溫度。在不同溫度下對特定微生物在特定介質或環境中測得D值后，用log對T圖。c) F值 干熱滅菌 在一定滅菌溫度T下，

51、給定Z值所產生的滅菌效果與在參比溫度T0下給定Z值所產生的滅菌效果相同時所相當的時間。d) F0值 濕熱滅菌F0值 物理意義：F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10所產生的濕熱滅菌效果與121，Z值為10所產生的滅菌效果相同時所相當的時間(min)。也就是說F0是將各種滅菌溫度使微生物的致死力轉換為滅菌物品完全暴露于121使微生物致死效力。影響F0值測定的因素：溫度 由于溫度的微小差別將使F0值發生顯著的變化，因此首先應保證溫度測量的準確性。 滅菌物品的數量與排布使各處溫度分布均勻，測得F0值更可靠 ；滅菌產品溶液粘度及容器充填量。 滅菌產品微生物污染數 F0D121×（longl

52、ent）； 計算F0時，應適當考慮增加安全因素，一般增加50 3、熟悉空氣濾過的原理及影響因素。了解空氣濾過的常用設備。 3.1空氣凈化技術一般采用空氣過濾法：用多孔過濾介質，將塵埃和微生物被截留、吸附。過濾方式：表面過濾攔截作用；深層過濾吸附作用；3.2影響因素：粒徑；過濾風速；介質直徑和密實性；附塵3.3空氣過濾器4、熟悉空氣凈化的標準、測定方法及潔凈室的設計。 4.1空氣凈化標準與測定方法：一般凈化：溫度濕度，初效過濾器；中等凈化： 溫度濕度，含塵量，初中效二級過濾器；超凈凈化： 溫度濕度，含塵量(嚴格)，初中高一般生產區無潔凈度要求，控制區要求達到10萬級，潔凈區要求達到10000級，

53、無菌區達到100級。為消除人為污染，降低成本，可在10000級潔凈室內放置100級超凈工作臺。4.2潔凈室的設計：a)凈化系統設計 初中高三級過濾，正壓狀態。b)潔凈區的氣流要求：層流 100級； 亂流 1000-10000級c)潔凈區的基本布局：為滿足制劑要求，生產廠區被分為一般生產區、控制區、潔凈區、無菌區。在生產中的應用： 空氣凈化 以創造潔凈空氣為目的的空氣調節措施。 工業凈化 除去塵埃 生物凈化 除去塵埃、微生物-制藥工業5、熟悉冷凍干燥的基本原理。5.1冷凍干燥技術：把含有大量水分的物料預先進行降溫（預凍），凍結成冰點 以下的固體，再在低溫與真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去

54、的干燥技術。5.2干燥原理:當壓力低于4.597mmHg時,不管溫度如何變化，水只以固態或氣固存在。6、掌握注射劑的概念、分類、特點及質量要求。 A、概念與分類：注射劑指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。B、特點：1、劑量準確，作用快。（無吸收過程）； 2、適用于不宜口服的藥物。（PG） ； 3、適用于不能口服用藥的病人。 4、發揮局部作用。（局麻藥）； 5、 定向作用。(動脈或局部給藥）；缺點：注射給藥不方便，且產生疼痛。 安全性低于口服制劑；制劑要求嚴格，生產過程復雜，費用高，需要有特殊的給藥器械(注射器等)，嚴格無菌以及不同的注

55、射技術。C、質量要求：1、無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、無熱原：鱟試劑法和家兔法。 3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。4、安全性：不引起對組織的刺激性和發生毒性反應。 5.滲透壓：輸液要求等滲、等張性。 6、pH: 49。7、穩定性：具有必要的物理和化學穩定性，以確保產品在儲存期內安全有效。8、降壓物質：符合規定，確保用藥安全，如復方氨基酸注射液。 05版新增 9、澄清度；10、不溶性微粒。7、熟悉注射劑的給藥途徑。 7.1、皮內注射(intracutaneous injection，ID) 注射于表皮與真皮之間，一次劑量為0.2ml以內，常用于過敏試驗或疾病診斷。7.2、皮下注射(subcutaneous injection，SC) 注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內，適用于劑量為2ml以內，而沒有刺激性的注射劑，比口服給藥吸收快而完全。注射后 5-15分鐘即生效。常用于疫苗和菌苗的預防接種、局部麻醉及某些藥物的注射。7.3、肌肉注射(intramuscular injection，IM) 注射于肌肉組織中，藥量在5ml以內