1、    注射劑配伍后不同粒徑不溶性微粒的倍增現象        摘要目的:考察注射劑配伍后不溶性微粒倍增的現象。方法:用電阻法檢測配伍前后不同粒徑微粒的數目。結果:證實了輸液配伍后澄明度合格但微粒超標的可能，并觀察到不同粒徑微粒倍增的程度不同。結論:應重視藥物配伍后特定粒徑微粒的倍增及與輸液不良反應間的關系。關鍵詞注射劑，不溶性微粒，不良反應The multiplication of particulate matter in injections mixed for adm

2、inistrationsTang Ren,Zhang Yi,Fu Libo,et al (The PLA Guangzhou Military Region Wuhan General Hospital,Wuhan 430070)ABSTRACTOBJECTIVE:To investigate the multiplication of particulate matter(PM) after injections are mixed for administration.METHODS:To detect and analyse the amount of PM in original an

3、d mixed injections by electrical sensing zone method.RESULTS:It is possible that PM would exceed standard after mixture,while the clarity of injections is up to standard.The increased times is variant according to the diameter of PM.CONCLUSIONS:It should be paid great attention that the increase of

4、special PM after mixture,as well as the relationship between PM and adverse reactions.KEY WORDSinjection,particulate matter,adverse reaction造成輸液不良反應的原因有很多，由微粒增加而導致輸液不良反應是一個重要的原因1。多種藥物配伍不當可造成微粒倍增，但目前大多數臨床醫護人員判斷藥物配伍是否恰當的標準，就是看其澄明度檢查是否合格，而忽略了內在質量情況即微粒檢查是否合格。因此，若配伍不當引起大輸液微粒檢查不合格而澄明度檢查合格，潛在危害較大。本文對幾組多種藥物

5、配伍的輸液用電阻抗法進行了微粒檢測，證實了輸液配伍后澄明度合格而微粒超標的可能性，并觀察到不同粒徑微粒的倍增程度不同。1儀器與試藥ZWF-4D注射液微粒分析儀(天津市天河醫療儀器研制中心)，氯化鈉注射液(A，500 ml：4.5 g，批號990114，本院生產)，葡萄糖注射液(B，500 ml：50 g，批號990213，本院生產)，肌苷注射液(C，2 ml：0.1 g，批號980426，武漢濱湖制藥廠)，濃氯化鈉注射液(10 ml：1 g，批號970613，武漢濱湖制藥廠)，谷氨酸鈉注射液(D，20 ml：5.75 g，批號980404，上海旭東海普藥業有限公司)，甘利欣(E，甘草酸二銨注射

6、液，10 ml：50 mg，批號990113，連云港正大天晴制藥廠)，維生素C注射液(F，2 ml：0.5 g，批號980827，武漢濱湖制藥廠)，氯化鉀注射液(G，10 ml：1 g，批號980920，武漢濱湖制藥廠)，維生素B6注射液(H，1 ml：50 mg，批號980702，武漢濱湖制藥廠)，胰島素注射液(I，10 ml：400單位，批號981023，徐州生物化學制藥廠)。2方法與結果2.1配伍處方的確定從臨床發生過輸液不良反應的處方中抽取。1998年12月，某內科病房多次出現輸液不良反應，立即復查輸液及輸液器熱原，均合格。鑒于輸液不良反應的誘因較多，我們調閱了輸液反應檔案，簡列如下：

7、×××，男，57歲，處方B 500 ml+E 40 ml體溫40.8 ；×××，男，50歲，處方B 500 ml+C 0.4 g+H 0.2 g+I 6 u體溫39 ；×××，女，48歲，處方B 500 ml+C 0.4 g+F 2.0 g+G 10 ml體溫39 ；×××，男，58歲，處方B 250 ml+D 40 ml體溫39 ；×××，女，58歲，處方B 500 ml+C 0.4 g+F 1.0 g體溫39.2 ；××&

8、#215;，男，58歲，處方A 500 ml+G 10 ml+C 0.4 g體溫39.8 。以上人員均為癌癥患者，A、B、C等藥品見“儀器與試藥”。其中，處方均采用了肌苷配伍?？紤]到肌苷配伍致微粒增加曾有報道，而微粒是導致輸液不良反應之一“熱原樣反應”的重要原因1，故我們重點考察了上述配伍的不溶性微粒情況，并根據上述配伍處方確定實驗配伍。見表2。2.2微粒檢查首先測定配伍前注射液的不溶性微粒情況，結果見表1。根據配伍處方，取大輸液及小針劑，模擬臨床加藥環境和方法進行藥物配伍，用微粒分析儀按一般操作規程檢查2，單次測定，記錄大于2，5，10，25 m微粒數(個.ml-1)，n=6，分別對不同規格

9、粒徑統計分析，并以所加藥的同批號大輸液微粒數目為底數，計算微粒增加倍數，結果見表2。將微粒增加倍數與不同粒徑的關系作，見1。表 1注射劑不同粒徑不溶性微粒檢測(±s，n=6，個.ml-1)注射劑>2 m>5 m>10 m>25 mA740.8±36.314.7±2.61.3±0.90B408.8±20.014.0±1.71.2±0.40C2 806.3±108.265.4±4.19.9±1.80.2±0.2D1 190.2±168.282.6±

10、;14.916.1±7.80.4±0.5E1 670.5±40.444.4±6.12.8±1.001不溶性微粒增加倍數與不同粒徑的關系：A+C：B+E(40 ml)：B+C：B+C+F+G：B+D××：B+C+H+I：B+E(20 ml)-：A、B底數3討論3.1微粒倍增現象的特點分析上述配伍均存在微粒增加的現象，而且增加幅度之大，多以倍計，最高達26倍(A+C，>10 m)。不同粒徑的微粒倍增程度不同，倍增程度較高的粒徑集中在>5 m和>10 m規格。據報道，直徑712 m的塵粒在靜脈注射用藥時，可以引發

11、抗原樣反應。而>25 m粒徑大部分維持底數。一般人眼可見的粒徑應大于50 m，我們在實際操作中也觀察到配伍后的輸液澄明度很好，這在臨床上更具隱蔽性。至于>2 m的微粒，雖然其倍增數不及>5 m和>10 m的，但因其底數較高，仍然不容忽視。英國藥典規定3，>2 m的微粒不得超過1 000粒.ml-1，從表2可見配伍后超過此標準的不少。雖然中國藥典4僅規定了粒徑>10 m和>25 m的微粒限量，但>2 m的微粒的危害畢竟存在。表 2注射劑配伍后不同粒徑不溶性微粒倍增現象的考察(n=6)配伍粒徑>m實測值/個.ml-1±s理論加和個.m

12、l-1實測倍增倍加和增值倍A+C500825 003.6±172.1773.36.81.055212.8±12.215.514.51.051034.8±8.71.426.11.082500-B+C50082992.5±38.3446.62.41.09544.2±5.614.83.21.06101.3±1.41.31.11.082500-B+D250402845.5±36.2516.62.11.27541.5±5.023.53.01.68108.0±2.81.26.91.0251.0±1.20.1

13、-B+E5002021 571.5±293.8457.33.81.12531.0±3.015.22.21.09104.5±1.01.33.91.08250.2±0.40-B+E5004021362.0±156.8502.23.31.23578.0±7.716.35.61.161012.2±3.01.310.41.08250.3±0.70-B+C+F+G見處方21162.0±30.02.8576.5±10.35.51016.2±2.013.9250.2±0.4-B+C+H+I見

14、處方2815.2±27.02.0556.8±3.54.1105.8±2.05.0250-注：實測值和理論加和的比較僅考察兩兩配伍。 從表2可以看出，微粒倍增的程度隨配伍藥物的量的增加而增加(B+E 20 ml，B+E 40 ml)，并隨配伍藥物品種的增加而增加(B+C，B+C+F+G，B+C+H+I)，但這種關系僅限于特定粒徑，其他粒徑不明顯。3.2我們提出微粒倍增的概念，以區別于微粒加和。微粒加和一般因為操作、環境、小針劑原有微粒帶入等原因所致。而微粒倍增則可能因配伍不妥，使小針劑主藥溶解度改變或產生不溶性結合物，細微晶體暴增所致。以1 A+C和B+C為例，肌苷

15、注射液(pH 8.8)，同法操作加入不同輸液A(氯化鈉注射液pH 7)和B(葡萄糖注射液pH 3.5)，所致微粒倍增程度、倍增粒徑和具體微粒數均有明顯不同。表2實測微粒值多高于理論加和值，證明了微粒倍增的存在。就肌苷注射液和谷氨酸鈉注射液而言，我們認為pH的變化是微粒倍增的一個重要原因。3.3輸液反應及處方配伍分析從1可見，配伍后微粒數增加，倍增粒徑多在>5 m和>10 m規格。因此，因微粒所致熱原樣反應和抗原樣反應的可能性是存在的。陳宜彬報道，靜脈滴注含微粒輸液可致兔體溫增高，并認為微?？芍驴乖源碳?、微血管梗塞及機械性損傷。對輸液反應的發生應全面分析。人對粒子是有一定耐受力的，

16、但對于本文所涉及的腫瘤患者，年齡偏大，體質虛弱，抵抗力差，又時值冬季，有可能低溫輸液，應警惕特殊人群的輸液過程。對一般人可以耐受的配伍所致的微粒加和、內毒素加和、pH、滲透壓變化，特殊人群(癌癥、心臟疾患、重癥高熱)就可能造成不良后果。關于2.1處方配伍，除前述微粒倍增問題外，尚有一些問題值得商榷。葡萄糖注射液偏酸，肌苷注射液(pH 8.8)偏堿，谷氨酸鈉注射液亦屬偏堿性，故處方存在不合理用藥現象。處方涉及氯化鉀注射液稀釋問題。因葡萄糖注射液的輸入有在合成糖元時使K+進入細胞，降低血鉀的現象，10%葡萄糖注射液還有滲透利尿作用，故用10%葡萄糖注射液稀釋氯化鉀注射劑有不妥之處。與顯微鏡法相比，采用ZWF-4D注射液微粒分析儀，可以考察大于2，5，10，25 m 4個通道的微粒情況，有助于對微粒倍增現象進行全面了解。在檢測2 m粒徑時，操作中應充分考慮到外界電磁干擾，檢測時應采用屏蔽罩，停止攪拌，機器外接地線，實驗結果可以獲得良好的重現性。采用電阻抗法應注意電解質的調整及實驗結果的換算5。與ZWF-4B相比較，ZWF-4D增設了反映電解質濃度的EC參數窗口(注：參數孔口電壓)，大大簡化了配比條件的摸索過程，為擴大電阻抗法適用注射品種的范圍提供了一個強