1、生物技術藥物與生物治療研究進展講座心得體會2014年11月16日，正值中國藥科大學78周年校慶，學校開展了“中國藥科大學2014年學術周”活動，開幕式上請到了四川大學副校長、中國科學院院士魏于全院士進行生命科學領域的學術介紹，魏院士從宏觀上講解了當前生物技術藥物與生物治療研究的最新進展以及生物技術藥物和生物治療的一些問題。魏院士的報告受到了全體人員的熱烈歡迎，通過此報告，使我們很清楚的了解到生物藥物的市場環境與前景。報告主要是圍繞生物技術藥物與生物治療研究展開，并針生物技術藥物與生物治療兩個問題進行了詳細闡述。1 生物技術藥物生物技術藥物發展的使命就是治療人類正在面臨的重大疾病問題如惡性腫瘤，

2、自身免疫疾病等，然后通過一些實際的數據證明了生物治療的前景是光明的、有希望的，有利潤的。目前生物治療的分類：1、免疫治療（細胞、細胞因子、抗體與疫苗等），2、基因治療，3、調節血管生成治療，4、調節細胞凋亡及分化誘導，5、小分子靶向藥物，6、干細胞與組織工程等再生醫學。1.1 基因治療基因治療被2009年Science雜志評選為全球十大科學進展之一，國際上每年發表的有關基因治療的論文數目在不斷地增加。基因治療是外源的遺傳物質（DNA或RNA）導入到患病個體中，從而達到干預或治療疾病的目的。基因治療主要有兩種方式：體內基因治療、“離體”基因治療。體內基因治療主要是通過局部注射、超聲導入，動靜脈注

3、射的方式將藥物導入到疾病組織。“離體”基因治療主要是將疾病組織細胞取出進行體外培養后進行基因修飾，最后回輸到該患者體內。為了使外源的遺傳物質能夠穩定不被分解，常選用的載體有兩大種：病毒載體（如Vaccinia virus），非病毒載體(如Lipidosome)。歐洲藥品管理局EMA推薦了一種基因療法藥物（Glybera），Glybera是由荷蘭一家生物技術公司uniQure研發并提交上市申請的，主要適用于那些患有脂蛋白酯酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency）的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病。無法承受脂肪顆粒，極易引致急性胰腺炎甚至會導致患者死亡。俄

4、羅斯也批準上市了一種作用于外周動脈疾病的基因治療藥物。但是基因治療所面臨的核心問題：“如何確定安全性與有效性”，同時基礎科學問題：“靶向性如何解決”。理想的類型是采用載體與外源的遺傳物質的結合體是具有高效、靶向，低免疫原性的導入系統。因此，載體的類型就非常重要，對于非病毒載體可以在載體表面添加靶細胞表面抗原的抗體分子，或者是靶細胞的信號分子提高靶向性。目前病毒載體更為常用，腺病毒具有很強的優勢：腺病毒復制可顯著增加治療基因的拷貝數、腺病毒復制具有溶解細胞的作用，腺病毒復制可起到“旁觀者”效應。其技術關鍵問題是需要嚴格限制腺病毒只在靶細胞中復制，否則，將會產生巨大的毒性。為了提高提起靶向性，選擇

5、合適、特有的靶點非常重要，根據腫瘤細胞具有無限復制的特點可以在基因藥物前段添加端粒酶基因，另一方面腫瘤細胞在增值速度快，在腫瘤組織含氧量少，在基因藥物前段添加缺氧調控基因。最后報告中講到發現了具有協同或互補作用的雙治療基因，可使實驗動物體內腫瘤完全消退。當然，基因治療不僅局限于腫瘤的治療，在治療其他難治之癥也取得療效。如HIV、遺傳病的治療（如雷伯氏先天性黑蒙LCA）。如在治療腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯合免疫缺陷（ADA-SCID）的治療，將患有該病的病人體內的T細胞取出進行離體培養，一段時間后用LASN刺激培養的T細胞，將人屬ADA的cDNA導入該T細胞中，再培養一段時間，使添加的人屬ADA

6、基因整合到患者T細胞中，從而實現對疾病的治療。1.2 免疫治療 2013年底出版的美國科學雜志將免疫治療列為2013年度“十大科學突破”之首。腫瘤的免疫治療是以激發和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。免疫療法只能清除少量的、播散的腫瘤細胞，對于晚期的實體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術、化療、放療等常規方法聯合應用。先用常規方法清掃大量的腫瘤細胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細胞，可提高腫瘤綜合治療的效果。可以分為兩種：細胞免疫治療與抗體治療。1.2.1 細胞免疫治療細胞免疫治療療法是采集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量成千倍增多，靶向性殺傷功能增細胞免疫

7、治療強，然后再回輸到人體來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和保健的雙重功效。細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）療法、樹突狀細胞（DC）療法、CLS生物免疫治療、DC+CIK細胞療法、自然殺傷細胞(NK)療法、DC-T細胞療法等。美國FDA批準了首個前列腺癌免疫細胞治療藥物Provenge(Dendreon制藥公司研制)上市，從512名受試者參加的臨床試驗結果顯示，晚期前列腺癌患者采用Provenge治療后，3年生存提高了37，這是腫瘤生物治療劃時代的發展事件。1.2.2 抗體免疫治療抗體治療是利用抗體特異性結合并且殺傷患病組織、細胞，

8、從而起到治療疾病的目的。抗體是機體的免疫系統在抗原刺激下，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分化成的漿細胞所產生的、可與相應抗原發生特異性結合的免疫球蛋白。主要分布在血清中，也分布于組織液及外分泌液中。近年來抗體ADC技術逐漸發展起來。抗體ADC是構建“抗體-化學藥物偶聯劑”，利用抗體對靶細胞的特異性結合能力，輸送高細胞毒性化學藥物，以此來實現對癌變細胞的有效殺傷。報告中講到我國抗體藥物面臨的主要問題：1、抗體藥物數量少，2、技術創新能力不足，3、研發投入力度不夠，4、產業化進程緩慢。1.3 腫瘤干細胞與腫瘤治療 腫瘤干細胞（CSC/TSC）的概念在2001年被正式提出。Colin R Goding在

9、報告中介紹了腫瘤干細胞具有四個重要特征：1、自我更新的能力。自我更新能力是腫瘤干細胞保持分化為前體細胞的能力。2、多分化潛能。多分化潛能使腫瘤干細胞能夠產生不同分化程度的子代腫瘤細胞，在體內形成新的腫瘤。同一腫瘤組織中，分化成熟的腫瘤細胞惡性程度較低，而分化差的腫瘤細胞惡性程度高。3、高增值能力。大量實驗表明，CSC/TSC比普通腫瘤細胞具有更高的增值能力。4、耐藥性。多藥耐藥（multidrug resistance， MDR）是導致腫瘤治療失敗的主要原因之一。腫瘤干細胞細胞膜上多數表達ABC轉運體家族膜蛋白，能夠運輸并排出代謝產物，藥物等物質，使得許多對腫瘤非干細胞具有抑制或殺傷作用的化療

10、藥物在腫瘤干細胞上發揮不了殺傷作用，或作用明顯減弱。基于腫瘤干細胞的理論，干細胞治療藥物也已經出現，全球首款干細胞治療藥物在韓國上市，用作急性心肌梗死后治療，左心室射血分數將得到6改善。加拿大也上市了一款干細胞治療藥物Prochymal，Prochymal用于治療那些對激素類藥物無反應的GVHD兒童患者，約有60的GVHD兒童患者使用此藥后癥狀得到改善。Prochymal由來自于健康的青年捐獻者骨髓中的間質干細胞制備而成。另外美國FDA批準的首個個人化的細胞美容療法Fibrocell Science。它是以受術者皮膚纖維母細胞為基礎，該產品可商業化的用于成人受術者面部皺紋。2 四川大學國家重點實驗室的介紹四川大學國家重點實驗室已經建立了從基因發現到藥物研發及臨床治療等一整套關鍵技術平臺，并形成高度整合及相互關聯的“技術鏈”，建立了一支醫學、藥學等多學科交叉融合、跨領域、產學研一體化、海內外結合的人才隊伍。同時注重成果轉化，積極鼓勵企業早期參與。3 個人感想非常感謝學校在研究生學習階段安排的此次“中國藥科大學2014年學術周”活動，這次活動中的魏院士的講座不僅給我帶來了最新的學科前沿知識，在他講到四川大學正在建立的藥物研發中心