1、三維適形放療聯合多西紫杉醇化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究                                          作者：丁穎，張帆，楊帆，商誼，王希成

2、60;【摘要】  目的 研究三維適形放射治療聯合多西紫杉醇同期化療治療局部晚期非小細胞肺癌的療效和毒副作用。方法84例局部晚期非小細胞肺癌患者隨機分成A組和B組，A組40例采用三維適形放射治療，總劑量6670Gy/3335次，67周完成。B組44例采用三維適形放射治療聯合多西紫杉醇同期化療。結果 兩組患者的總有效率分別為57.9和80.5，其中完全緩解率分別為7.9和29.3，P<0.05，差異有顯著性。兩組1、2年生存率分別65.7 、 80.5和39.5 、 53.7（P>0.05)。A組患者中位生存期為10.5個月，B組患者中位生存期為19.5個月。兩組患者早期放射

3、反應主要為級放射性食道炎和骨髓抑制，后期放射反應主要為級放射性肺炎。結論 三維適形放射治療聯合多西紫杉醇同期化療治療局部晚期非小細胞肺癌療效優于單純三維適形放射治療。 【關鍵詞】  非小細胞肺癌；三維適形放射治療；化學治療；多西紫杉醇Abstract:Objective To evaluate the therapeutic efficacy and the radiation complication of three-dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) combined Docetaxol in patients with loc

4、ally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods  84 patients with locally advanced NSCLC were randomly divided into two groups. The 40 patients in groups A received 3DCRT at the total dose of 66 to 70 Gy in 33 to 35 fractions completed in 6 to 7 weeks. The 44 patients in group B receiv

5、ed 3DCRT combined with Docetaxol.Results The efficacy rates in group A and B were 57.9% and 80.5%,and the complete remission rates were 7.9% and 29.3% respectively,with statistical outstanding (P<0.05). The 1 and 2 year survival rates of the patients in group A and B were 65.7% VS 80.5%,39.5% VS

6、53.7% respectively,without significant difference (P>0.05). The median survival time in group A and B were 10.5 months and 19.5 months respectively. The major radiation complication observed in the two groups were grade I to II acute radiation esophagitis and hematopoietic toxicity. The later rad

7、iation complication in the two groups were grade I to II radiation lung fibrosis,without significant difference.Conclusion The efficacy of 3DCRT combined with Docetaxol is better than 3DCRT in patients with locally advanced NSCLC.Key words:non-small cell lung cancer（NSCLC）；  three dimensional c

8、onformal radiotherapy (3DCRT)；chemotherapy；  docetaxol肺癌已成為目前人類死亡的主要原因，不能手術的局部晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）大約占肺癌的40，放射治療是治療局部晚期非小細胞肺癌患者的重要手段。根據局部晚期非小細胞肺癌的生物學行為和臨床特點，我科于2003年10月至2005年12月進行了三維適形放射治療聯合多西紫杉醇同期化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究。結果報道如下。1  材料與方法1.1  病例選擇    （

9、1）經病理學（和/或細胞學）及影像學證實的局部晚期NSCLC初治患者（UICC1997分期標準，除外N3及惡性胸水），醫學原因不能手術，或在技術上手術不能切除；（2）年齡1870歲；（3）卡氏評分（KPS）70；（4）確診前半年體質量減輕小于原體質量的5%；（5）無嚴重的可能影響治療計劃按期完成的內科疾病；（6）治療過程中出現遠地轉移和其他內科疾病導致治療計劃不能按期完成者剔除。1.2  一般資料    將在我科2003年10月至2005年12月住院符合條件的84例局部晚期NSCLC患者隨機分成A組（三維適形放射治療組）和B組（三維適形放射治療多西紫杉醇

10、同期化療組）。A組40例（男27例，女13例），中位年齡46歲；臨床分期：IIIA期19例、IIIB期21例；病理類型：鱗癌17例，腺癌21例，其他2例。B組44例（男29例，女15例），中位年齡50歲；臨床分期：IIIA期20例，IIIB期24例；病理類型：鱗癌18例，腺癌24例，其他2例。兩組患者一般臨床資料經統計學處理，P>0.05，具有可比性。1.3  治療方法    A組：采用三維適形放射治療，放療設備采用瑞典醫科達電子直線加速器，治療計劃系統為Precise 2.03，采用劑量體積直方圖(dose volume histogram，DV

11、H)、等劑量線圖、二維等劑量線和云圖（color washing）綜合評價確定治療計劃。其優化指標為：關鍵器官不超過正常組織耐受劑量；計劃靶區（PTV）接受處方劑量的百分體積數，PTV應該在90%等劑量線內；PTV均勻性為95%107%；PTV外關鍵器官最大劑量不大于處方劑量；總肺劑量和對側肺劑量盡量降至最低。B組：采用A組同樣三維適形放射治療方案，放療過程中的第1周、第4周加用多西紫杉醇(江蘇恒瑞藥業股份有限公司，20 mg/支)化療2個療程，多西紫杉醇75 mg/m2 第1天，每3周重復。1.4  療效評價    放射治療結束后2個月復查胸部CT進行

12、近期療效評價，按WHO實體瘤療效評價標準，完全緩解（CR）為腫瘤完全消退；部分緩解（PR）為腫瘤消退>50%；無變化（NR）為腫瘤消退<50%或增大<25%；病變進展（PD）為腫瘤增大>25%或出現新病灶。對患者進行密切隨訪，觀察1、2年生存率和中位生存期。1.5  毒副作用評定    放射治療反應按放射治療開始之日算起90 d內出現的放射反應為早期放射反應，90 d后出現的放射反應為后期放射反應。早期和后期放射反應觀察器官包括肺、食管、骨髓、脊髓、心臟和皮膚。評價標準參照RTOG早期放射反應評價標準和RTOG/EORTC后期放射

13、反應評價標準1。1.6  觀察和隨訪    治療過程中密切觀察肺、食管、心臟和射野區內皮膚的早期放射反應，每周查血常規1次，每2周查胸片、心電圖1次，每周記錄早期放射反應、KPS評分、體質量下降百分比。治療后年內每3個月復查胸部CT或纖支鏡、腹部B超1次，必要時查骨核素掃描、腦MR。年后每6個月復查次。1.7  統計學處理    早期放射反應、后期放射反應的發生率用直接法計算，生存率等生存分析采用Kaplan-Meier法計算，配對資料組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有顯著性。2  結果2

14、.1  治療效果    至2007年12月隨訪滿2年，8例患者失訪。放射治療后2個月復查胸部CT評價近期療效，有5例未完成治療。A組總有效率為57.9（22/38），B組總有效率為80.5（33/41），詳見表1。經統計學處理，兩組總有效率P>0.05，差異無顯著性，但CR率比較，P<0.05，差異有顯著性。A組患者中位生存期為10.5個月，B組患者中位生存期為19.5個月，比A組延長9.0個月。A、B兩組患者1、2年總生存率分別為65.7（25/38）、 80.5（33/41）和39.5（15/38）、53.7（22/41），2年無復發生存

15、率分別為26.3（10/38）和46.3（19/41），B組雖高于A組，但P>0.05，差異無顯著性。                             表1  兩組臨床療效比較（略）Tab.1  Comparison of the therapeutic effects between

16、 the two groupsn與A組比較：*P0.052.2  毒副作用    84例患者中79例按計劃完成治療，A組治療過程中1例出現肝轉移、1例出現腦轉移而退出治療，B組患者2例腦轉移，1例骨轉移退出治療。治療過程中主要的早期放射反應為急性放射性食管炎、骨髓抑制，病人大多能耐受，無需特殊處理，沒有因早期放射反應而終止治療者，詳見表2。晚期放射反應主要為放射性肺炎和放射性食道炎，心臟、脊髓未觀察到晚期放射反應，詳見表3。兩組患者早期、晚期放射反應差異無顯著性(P>0.05)。3  討論     NSCLC

17、對放射治療中度敏感，潛在倍增時間約57 d，放療過程中，殘留的腫瘤細胞會出現加速再增殖，使NSCLC更加難以控制1。放射生物學研究表明，在腫瘤細胞出現加速再增殖時，給予比常規放療更高的劑量，或加用有效的化療藥物，能夠抑制腫瘤細胞的再增殖。    三維適形放射治療是近10年來發展起來的新型放療技術，逐步建立了一套完整的質量控制和保證體系，技術日趨成熟，它把先進的計算機技術應用于放射治療計劃的設計、驗證、實施和監督，其最大優點是在提高臨床腫瘤劑量的同時，極大程度地減少周圍正常器官和組織的照射劑量2,3。表2  兩組患者早期放射反應比較（略）Tab.2

18、0; Comparison of the acute radiation complication between the two groups表3  兩組患者晚期放射反應比較（略）Tab.3  Comparison of the lately radiation complication between the two groups多西紫杉醇(Docetaxo1)是半合成紫杉類抗腫瘤藥物，對人體大部分移植腫瘤的細胞毒性強于紫杉醇4，國內外報道單藥一線治療晚期非小細胞肺癌的有效率205,6，是臨床上治療晚期非小細胞肺癌的主要藥物之一。它能夠選擇性地與微管蛋白亞基N-末端第3

19、l位氨基酸結合，促進微管蛋白聚合成穩定的微管并且抑制微管解聚。從而形成穩定的微管束，破壞微管系統的正常平衡，導致細胞有絲分裂的阻滯，將增殖期的腫瘤細胞阻滯在G 和M 期，此時照射能夠最大程度地殺傷腫瘤細胞，從而達到放射增敏的作用，增敏比1.2l1.387,8。    基于上述研究結果，一些學者進行了三維適形治療聯合多西紫杉醇同期化療治療非小細胞肺癌的臨床研究，鄭偉等9將105例期NSCLC患者隨機分為單純放療組(50例)與多西紫杉醇加放療組(55例)。結果單純放療組與多西紫杉醇聯合放療組有效率分別為58 (2950)和80 (4455)，中位疾病進展時間(TTP)

20、分別為7.8和12個月，1年生存率分別為40 %和66%，P<0.05。李雪松等10研究結果顯示多西紫杉醇聯合放療組和單純放療組有效率分別為88.37 和62.50，P<0.05。    本研究結果顯示，兩組患者的總有效率分別為57.9和80.5，其中CR率分別為7.9和29.3，顯示三維適形放療聯合多西紫杉醇近期療效明顯優于單純三維適形放療。兩組1、2年生存率分別65.7（25/38） 、80.5（33/41）和39.5（15/38） 、 53.7（22/41），三維適形放療聯合多西紫杉醇組比單純三維適形放療組高出十多個百分點，中位生存期亦比其高出9

21、.0個月，雖無統計學意義，仍顯示提高局部控制可使患者的長期生存獲益。研究結果因觀察時間有限，遠期療效和并發癥有待進一步隨訪。【參考文獻】  1ROSENZWEIG K E,SIM S E,MYCHALCZAK B. Elective nodal irradiation in the treatment of non-small-cell lung cancer with three-dimensional conformal radiation therapyJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,50(3):681-685.2NAGATA Y,NE

22、GORO Y,AOKI T,et al. Clinical outcomes of 3D conformal hypofractionated single high-dose radiotherapy for one or two lung tumors using a stereotactic body frameJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(4):1041-1046.3劉泰福.現代放射治療學M.上海：上海醫科大學出版社，2001：555-602. 4BISSERY M C，GUENARD D，GUEFITVOGELEIN F，et a1.Experimental antitumor activity