1、神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件2神經內分泌腫瘤疾病概述流行病學命名和分類臨床表現診斷治療神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件3神經內分泌腫瘤是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤NEN可以是功能性或非功能性，其包括一組異質性的腫瘤1,2胃腸胰腺神經內分泌腫瘤(GEP-NEN)2胰島細胞瘤1嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤1,2分化差的/小細胞/非典型肺類癌1肺小細胞肺癌1,2Merkel細胞癌1,2神經內分泌腫瘤神經內分泌腫瘤 (NEN): 是一組異質性腫瘤是一組異質性腫瘤 1. National Comprehensive Cancer Network. Neuro

2、endocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件4*2000年美國人群每100,000人的年齡調整年發生率;來自SEER 登記消化系統消化系統(2.89)胰腺 (0.32)肝臟 (0.04)胃 (0.30)十二指腸(0.19)空腸/回腸

3、(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結腸 (0.20)直腸 (0.86)肺 (1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發生率)* Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Cancer Medicine,

4、6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. 神經內分泌腫瘤主要的腫瘤部位神經內分泌腫瘤主要的腫瘤部位流行病學流行病學神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件6NEN發病率逐年增高發病率逐年增高*SEER =監測、流行病學和最終結果 (惡性NENs)* 從從1975年到年到2004年發病率約增長年發病率約增長5倍倍 挪威登記研究中發病率約增長挪威登記研究中發病率約增長7倍倍發病率（每發病率（每10萬人）萬人）1973年年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NEN發病部位0肺結腸小腸直腸胰

5、腺Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件7NRC = 挪威腫瘤注冊項目.SEER = 美國“監督、流行病學和結局結果”組織此授權來自Hauso et al.1 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.監測，流行病學和最終結果，

6、美國黑人監測，流行病學和最終結果，美國白人挪威癌癥登記資料876543210總發病率（每10萬人）1993-1997 2000-2004 2個最大的NEN數據庫顯示NEN發病率在升高1 升高的準確原因未知，但是可能包括：診斷技術的改善1,2疾病意識的增強/腫瘤篩查更加頻繁1,2環境因素2 不同種族人群不同種族人群NEN發病率日益上升發病率日益上升神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件8Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.第1列為2005年SEER數據；其它列為2004年SEER數據中29年患病率數據分析患病率

7、患病率腫瘤腫瘤1,200,0001,100,000100,000021,42728,66432,35365,836103,3121,168,000結直腸神經內分泌胃胰腺食道肝膽NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件9NEN是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤過去30年間，NEN發病率增加了5倍消化道是NEN最常見的原發部位NEN起源及流行病學小結起源及流行病學小結命名和分類命名和分類神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件111111NEN命名的變遷命名的變遷19世紀初提出NEN的名稱NEN的自然病程和臨床表現常被誤解不同的命名

8、引起混淆百年以前被稱作“類癌”最初定義為“類似于癌癥的”暗示惰性的疾病狀態，未認識到所有內分泌腫瘤均有惡性潛能“類癌”名稱的使用應局限于“類癌綜合征”要根據腫瘤部位、分化和進展程度來定義1. Klppel G. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2. Williams ED, Sandler M. Lancet. 1963;1:238-239. 3. Ong SL, Garcea G, Pollard CA, et al. Pancreatology. 2009;9:583-600. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et

9、al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. NETAPU瘤類癌癌像不同部位NEN神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件12不同部位不同部位NEN通常根據是否能產生多肽引起相關癥狀而分類（有功能VS無功能）1,2既往根據胚胎起源來劃分3前腸中腸后腸目前推薦以原發腫瘤部位 來進行NEN的分類1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751.

10、 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前腸前腸 胸腺 食道 肺 胃 胰 十二指腸中腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結腸后腸后腸 遠端大腸 直腸神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件13NEN命名命名NEN是指所有高、中、低分化的腫瘤NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神經內分泌瘤NEC（neuroendocr

11、ine carcinoma）是指低分化的神經內分泌癌中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識. 臨床腫瘤學雜志. 2013; 18(9):815.病理學特征注:組織學上分化好的神經內分泌腫瘤，而Ki-67指數高(20%50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性NETs，以提供臨床醫師在治療上考慮選用不同于NEC的治療方案2010 年WHO 版NENs 分級與以往的ENETS 及NANETS 分級的比較本共識pNENs部分推薦使用2010年WHO的TNM分期系統神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件15重要重要: 所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的WHO Classification

12、 2010: Neuroendocrine Neoplasms of the GEP SystemWHO Classification 2010WHO Classification 2010神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件16NEN要根據腫瘤部位、分化和進展程度來定義根據其胚胎起源，一般分為前腸、中腸或后腸腫瘤目前推薦以原發腫瘤部位來進行NEN的分類根據WHO2010分類，胃腸胰神經內分泌腫瘤分為神經內分泌瘤（1級、2級）和神經內分泌癌（3級）所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的NEN命名分類小結命名分類小結臨床表現臨床表現神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件18Vinik A, et al. Panc

13、reas. 2009 Nov;38(8):876-89123456789原發腫瘤生長原發腫瘤生長轉移轉移皮膚潮紅皮膚潮紅*腹瀉腹瀉*死亡死亡非典型腹部癥狀非典型腹部癥狀診斷預計時間診斷預計時間: 5 到到 7 年年*類癌綜合征癥狀類癌綜合征癥狀時間（年）時間（年）NEN自然病史自然病史神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件19NEN根據是否具有激素分泌功能和有無出現激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類NEN的臨床表現變化范圍較大，且大部分是惡性的NEN能分泌有生物學活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異

14、性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經常錯被誤地認為是由于其它病變造成的Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.NEN的臨床表現的臨床表現GEP-NEN的癥狀主要包括以下三類的癥狀主要包括以下三類與激素相關的特異性癥狀（激素特異綜合征）：胰腺NEN的患者會表現出該癥狀表現為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（VIPoma）等癥狀出現多在疾病早期癥狀特異性強，容易引起臨床重視，診斷多不困難GEP-NEN的癥狀的癥狀與激素釋放相關的非特異性癥狀（類癌綜合征）（類癌綜合征）：多出現在中腸NEN（闌尾、空回腸、盲腸、升結

15、腸）與血液中的5-羥色胺升高有關由于5-羥色胺可經肝臟滅活，因此典型癥狀出現時，往往都已經發生了肝臟轉移表現為潮紅、腹瀉等癥狀不典型，不容易引起臨床重視腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）（腫瘤綜合征）出現在疾病晚期表現為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視GEP-NEN的癥狀的癥狀神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件22NEN分為功能性和非功能性兩大類NEN通常無癥狀或癥狀不明確NEN的癥狀可分為激素特異綜合征、類癌綜合征、腫瘤綜合征NEN在診斷時，往往已經到了疾病晚期NEN臨床表現小結臨床表現小結診斷診斷神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件24病史和體格檢查 特征性

16、癥狀 (干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉)發生于8%-35%轉移性NEN患者1,2腫瘤標記物3嗜鉻蛋白A (CgA)尿5-羥吲哚乙酸 (5-HIAA)其它生物標記物, 包括胰高血糖素、胃泌素等影像學檢查4生長抑素受體顯像 （Octreoscan)CT超聲內鏡 (僅對于胰腺NEN)正電子發射斷層掃描 (PET)病理診斷1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto

17、G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.診斷診斷NEN的系統方法的系統方法組織病理學分化好分化差表達NE標記物突觸素（Synaptophysin，Syn）嗜鉻粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNMNEN病理診斷病理診斷治療治療神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件27手術根治性（少見）、 局部切除（常見）減瘤術射頻消融栓塞 / 化療性栓塞 / 放療性栓塞（Sph

18、erex）藥物治療化療生物療法-生長抑素類似物（善龍）、IFN- 分子靶向治療 -VEGF 受體抑制劑-mTOR 抑制劑-其它 TKIs放射治療非原發部位（骨、腦轉移） 針對原發腫瘤（90Y- DOTATOC, 177Lu- DOTATATE）NEN治療選擇治療選擇對于局限性腫瘤，手術切除原發灶并對區域淋巴結進行清掃是首選的根治性治療方法對于進展期腫瘤，姑息性減瘤手術也可以達到降低瘤負荷，減輕與激素分泌相關的臨床癥狀或解除梗阻等并發癥的目的手術治療手術治療神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件29sst2sst5 凋亡凋亡 細胞生長細胞生長PI3KPDK1AktGSK3 p53Zac1mTOR p70

19、S6Ksst2 JNKG proteinSHP1NF-KBG proteinG proteinSHP1SHP2SrcPTPMAPKp27 cGMPPKGsst2 和 sst5 結合可下調MAPKsst2 結合可激活P13K/Akt/mTOR 通路和SHP1 信號傳導 抗增殖效應也是通過酪氨酸激酶調節來介導1. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al. Cancer Res. 2006;66:1576-1582. 2. Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840. 3. Grozinsky-Glasberg

20、 S, Franchi G, Teng M, et al. Neuroendocrinol. 2008;87:168-181. 4. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742. 生物療法生物療法奧曲肽：直接抗增殖效應奧曲肽：直接抗增殖效應胃腸神經內分泌腫瘤（胃腸神經內分泌腫瘤（GI NEN）治療）治療神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件31以往的證據表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應1-5但這些研究都是小型、單中心研究研究沒有使用安慰劑對照研究納入具有異質性的腫瘤人群大多數研究不包括初治的患者PROMID研究標志著隨機、安慰劑對照、III期臨

21、床試驗時代的開始PROMID是一項隨機、安慰劑對照、前瞻性研究，表明長效奧曲肽 30mg對高分化中腸NEN有著抗腫瘤效應6 1. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al. Cancer. 1993;72:244-248. 2. Arnold R, Trautmann ME, Creutzfeldt W, et al. Gut. 1996;38:430-438. 3. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, et al. Cancer. 1996;77:402-408. 4. Arnold R, Rinke A,

22、Klose KJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:761-771. 5. Panzuto F, Di Fonzo M, Iannicelli E, et al. Ann Oncol. 2006;17:461-466. 6. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittenger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.長效奧曲肽抗腫瘤效應臨床研究長效奧曲肽抗腫瘤效應臨床研究神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件32患者：高分化轉移性中腸NEN患者未接受過治療；進展情況未知N=85主要療效

23、終點：至腫瘤進展時間次要終點：腫瘤應答癥狀控制生存時間長效奧曲肽長效奧曲肽 30 mg im/28d安慰劑安慰劑im/28dRinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.1:1隨隨機機治療直至治療直至CT/MRI記錄的腫瘤進展或死亡記錄的腫瘤進展或死亡隨機、雙盲、安慰劑對照研究PROMID 長效奧曲肽長效奧曲肽III期研究期研究神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件33PROMID 30mg長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（TTP）中腸NEN長效奧曲肽長

24、效奧曲肽 vs 安慰劑安慰劑HR=0.34 P=0.00007295% CI: 0.200.59基于保守性ITT分析患者（比例）患者（比例）1.0.75.50.2500612 18 24 30 36 42時間（月）時間（月）48 54 60 66 72 78長效奧曲肽 (n = 42)中位值：14.3 個月安慰劑 (n = 43)中位值：6.0 個月Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.無論無論肝腫瘤負荷肝腫瘤負荷如何如何，長效奧曲肽長效奧曲肽30mg都能延長患者的都能延長患

25、者的TTP 長效奧曲肽 : 10名患者 / 8例事件 中位TTP 10.35月安慰劑: 11名患者 / 10例事件 中位TTP 5.45月分層log-rank檢驗P10% 基于 ITT分析分析PROMID Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.長效奧曲肽具有穩定的安全性長效奧曲肽具有穩定的安全性該研究中觀察到的長效奧曲肽安全性與先前研究一致未觀察到治療相關的死亡常見的嚴重不良事件:胃腸道 (長效奧曲肽 n=6; 安慰劑 n=8)造血系統 (長效奧曲肽 n=5; 安慰劑 n=1

26、)一般健康狀態, 如疲勞、發熱 (長效奧曲肽 n=8; 安慰劑 n=2)PROMID Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.神經內分泌腫瘤研究進展醫學課件36PROMID研究的意義研究的意義PROMID研究開啟了 III期、隨機、安慰劑對照試驗的新時代PROMID研究證實：長效奧曲肽30 mg能顯著延長分化好的、轉移性、中腸NEN患者的至疾病進展時間與安慰劑相比， 長效奧曲肽降低腫瘤進展風險達66%無論是否是功能性NEN、肝腫瘤負荷大小或CgA升高與否， TTP均能得到很好的改善安