1、真皮免疫系統(tǒng)研究進(jìn)展                 摘要:皮膚是一個(gè)具有免疫功能并與全身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的外周淋巴器官。皮膚內(nèi)的免疫反應(yīng)主要發(fā)生于真皮。真皮免疫系統(tǒng)的細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞、 t淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。這些細(xì)胞相互作用，并通過(guò)其衍生的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)以發(fā)揮免疫功能。本文僅就真皮免疫系統(tǒng)的細(xì)胞組成、各細(xì)胞功能及其相互作用作一綜述。 1990年， bos等1提出皮膚免疫系統(tǒng)（ sIS）的概念，1993年，

2、nickoloff等2進(jìn)一步提出真皮免疫系統(tǒng)（ dIS），對(duì) sIS作了重要的補(bǔ)充。近年對(duì)真皮免疫細(xì)胞功能和特點(diǎn)的研究又取得了許多新的成果，本文對(duì)其研究進(jìn)展綜述如下。 一、真皮免疫系統(tǒng)的細(xì)胞 真皮內(nèi)參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要集中于真皮淺層微血管叢周圍，有樹突狀細(xì)胞（包括郎格罕細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞）、血管內(nèi)皮細(xì)胞、 t淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。近年研究發(fā)現(xiàn)，參與真皮免疫反應(yīng)的成分除上述細(xì)胞外，還有成纖維細(xì)胞，多種結(jié)締組織成分及細(xì)胞因子，它們對(duì)于免疫細(xì)胞的活化、游走、增殖分化、免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)及炎癥損傷和創(chuàng)傷修復(fù)均具有重要作用。 （一）樹突狀細(xì)胞：真皮樹突狀細(xì)胞為組織樹突狀細(xì)胞。目前關(guān)于樹突狀細(xì)胞的來(lái)源尚未統(tǒng)

3、一，因真皮樹突狀細(xì)胞既表達(dá)凝血因子 a，也表達(dá)白細(xì)胞分化抗原（ cD）34,故有人提出它可能來(lái)源于真皮 cD34+間葉干細(xì)胞2。但目前大部分證據(jù)支持樹突狀細(xì)胞起源于骨髓，經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入各組織器官。如巨噬細(xì)胞前體為血液中的幼單核細(xì)胞；人類外周血中 cD34+CLA+樹突狀細(xì)胞CD71（ low）/CD11a+/CD11b+/CD49d+/CD45RA+體外經(jīng)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子（ tNF）-誘導(dǎo)可分化為郎格罕細(xì)胞， cD34+CLA-樹突狀細(xì)胞CD71+/CD11a（ low）/CD11b（ low）/CD49d+/CD45RA（ low）則僅分化成樹突狀細(xì)胞3。樹突狀細(xì)胞

4、的游走及吞噬功能可能與其表面 cD44分子有關(guān)。接觸抗原后，郎格罕細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上調(diào) cD44的表達(dá)，抗 cD44表位的抗體抑制郎格罕細(xì)胞的遷移，阻止活化的郎格罕細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞與淋巴結(jié)內(nèi) t淋巴細(xì)胞區(qū)結(jié)合，抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)4。樹突狀細(xì)胞受刺激后除分泌 tNF-、白介素1（ iL-1）、干擾素（ iFN）等多種細(xì)胞因子外，最近研究發(fā)現(xiàn)，其經(jīng)脂多糖處理后，細(xì)胞內(nèi)編碼巨噬細(xì)胞炎性蛋白、巨噬細(xì)胞炎性蛋白、 c10、 iL-1的 mRNA增多5，這些因子為免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)及調(diào)節(jié)提供了有利的微環(huán)境。 （二）內(nèi)皮細(xì)胞：雖然內(nèi)皮細(xì)胞不直接參與免疫反應(yīng)，但內(nèi)皮細(xì)胞的活化是免疫反應(yīng)答起動(dòng)的重要前提。內(nèi)皮細(xì)胞在

5、 iL-1、 tNF-等作用下活化，引起形態(tài)和功能的改變；由上皮型轉(zhuǎn)變?yōu)榧従E型并伴有波形蛋白絲（ vimentin filaments）的重組；內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志逐漸減少直至消失；被覆膠原后形成管狀結(jié)構(gòu)的能力增加6；表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（ mHC）類抗原及 e-選擇蛋白，增加細(xì)胞間粘附分子（ iCAM）-1的表達(dá)，粘附白細(xì)胞能力增加，這是炎癥細(xì)胞在皮膚中聚集的關(guān)鍵。內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng) iL-1、 tNF-、 iFN-等刺激，可合成單核細(xì)胞趨化蛋白（ mCP）-1、 iL-8、一種“調(diào)控正常 t細(xì)胞活性、表達(dá)和分泌”的趨化因子（ rANTES）、 iL-10等多種白細(xì)胞趨化因子7。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異

6、常亦會(huì)給機(jī)體帶來(lái)危害。皮膚淋巴瘤晚期，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)機(jī)制表達(dá) iCAM-3，該分子可能與淋巴瘤的全身性播散有關(guān)8。 （三）淋巴細(xì)胞：淋巴細(xì)胞中只有 t淋巴細(xì)胞能進(jìn)入皮膚器官，目前已發(fā)現(xiàn)多種分子與 t淋巴細(xì)胞歸巢至皮膚有關(guān)。正常皮膚中40%T淋巴細(xì)胞表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（ cLA），而機(jī)體其它部位只有極少數(shù) t淋巴細(xì)胞表達(dá)該分子9，&n bsp;cLA與 e-選擇蛋白結(jié)合對(duì) t淋巴細(xì)胞外滲具有十分重要的作用10。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 cLA可能為皮膚特定的歸巢受體9-12。最近研究發(fā)現(xiàn)， t淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合及其在皮膚炎癥區(qū)聚集與 cD73分子有關(guān)。外周血淋巴細(xì)胞中， cD

7、73+者占13%， cLA+者占9%，同時(shí)表達(dá) cD73和 cLA者僅占1%，而浸潤(rùn)皮膚的淋巴細(xì)胞大部分同時(shí)表達(dá)這兩種分子。若用 cD73單克隆抗體4G4處理外周血淋巴細(xì)胞，其結(jié)合炎癥區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞的能力70%被抑制12。此外，極遲活化抗原-4/血管細(xì)胞間粘附分子-1（ vCAM-1）及淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（ lFA-1）/ICAM-1的相互作用亦參與 t淋巴細(xì)胞的歸巢活動(dòng)10。 t淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原多肽及自身 mHC分子，并在協(xié)同刺激分子作用下活化、增殖、產(chǎn)生免疫應(yīng)答。一方面殺傷靶細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，清除抗原，發(fā)揮保護(hù)作用；另一方面也可引起組織損傷。如皮膚慢性潰瘍邊緣有大量 cD45RO+T淋巴細(xì)

8、胞浸潤(rùn)聚集，其釋放的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子使創(chuàng)傷趨于慢性化，不易愈合13。 （四）肥大細(xì)胞：真皮內(nèi)肥大細(xì)胞屬結(jié)締組織肥大細(xì)胞，內(nèi)含中性蛋白酶、類胰蛋白酶及食糜酶。肥大細(xì)胞起源于骨髓內(nèi) cD34+多能干細(xì)胞，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后表面標(biāo)志為 cD34+、 fc r、 kit+，形態(tài)上與其它單核細(xì)胞無(wú)法區(qū)別。肥大細(xì)胞表面 cD11a/CD18、 cD11b/CD18、 cD11c/CD18等2整合素家族粘附分子可能在其遷移過(guò)程中起主要作用14。遷移至組織內(nèi)的肥大細(xì)胞在干細(xì)胞因子及其它局部細(xì)胞因子作用下發(fā)育成熟，干細(xì)胞因子缺乏時(shí)，肥大細(xì)胞將發(fā)生凋亡15。肥大細(xì)胞表面存在多種膜受體，其中 fc r通過(guò) igE橋聯(lián)

9、變應(yīng)原是型變態(tài)反應(yīng)的主要機(jī)理。真皮內(nèi)的肥大細(xì)胞受到免疫或非免疫性刺激后較肺及粘膜內(nèi)的肥大細(xì)胞更容易活化，導(dǎo)致脫顆粒反應(yīng)。產(chǎn)生并釋放多種生物活性物質(zhì)：“一類預(yù)合成并貯存在顆粒內(nèi)，包括組胺、肝素、中性粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞趨化因子、各種蛋白酶類；另一類為新合成的物質(zhì)，如前列腺素和白三烯。這些物質(zhì)釋放后導(dǎo)致局部水腫（風(fēng)團(tuán)）或血管舒張及白細(xì)胞浸潤(rùn)。肥大細(xì)胞亦是產(chǎn)生 tNF-的主要細(xì)胞，該因子即可貯存在顆粒內(nèi)，又可在受刺激后合成。 tNF-能誘導(dǎo)合成 iL-1、 iL-6、 iL-1、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等。另外，肥大細(xì)胞自身還可合成 iL-1、 iL-3、 iL-4、 iL-5、 iL-6、粒細(xì)胞

10、-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，其釋放的介質(zhì)以及由這些介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子構(gòu)成一復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，以維持、恢復(fù)局部的? ) 膠庾刺琜2。 （五）成纖維細(xì)胞：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，真皮成纖維細(xì)胞可合成人及鼠各類 t淋巴細(xì)胞亞群最適活化所必需的多種基質(zhì)蛋白。成纖維細(xì)胞可通過(guò)粘附分子 cD44、 lFA-3、 iCAM-1與 t淋巴細(xì)胞結(jié)合，其產(chǎn)生的因子可延長(zhǎng)正常及病理狀態(tài)下皮膚內(nèi) t淋巴細(xì)胞的存活時(shí)間。成纖維細(xì)胞還可產(chǎn)生許多細(xì)胞因子如 iL-1、 iL-6、 iL-8、 iFN-、單核細(xì)胞趨化/活化蛋白、 b因子、 c3粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-等，這些因子對(duì)皮膚內(nèi)的免疫反應(yīng)及炎癥反

11、應(yīng)具有重要的調(diào)節(jié)作用2。最近研究表明，損傷的皮膚組織內(nèi)外周血來(lái)源的一種纖維細(xì)胞表達(dá) mHC-類抗原，可能在局部作為抗原呈遞細(xì)胞具有激活 t淋巴細(xì)胞的功能16。關(guān)于成纖維細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的作用尚有待于進(jìn)一步研究。 二、真皮免疫系統(tǒng)細(xì)胞間相互作用 正常皮膚中，上述各類細(xì)胞集中分布于以表淺真皮微血管叢為中心的區(qū)域，圍繞血管形成“套袖”樣結(jié)構(gòu)，據(jù)此， sontheimer提出了真皮微血管單位（ dMU）的概念17，它包括真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞（ dMVEC）、真皮血管周圍 t淋巴細(xì)胞、真皮血管周圍樹突狀細(xì)胞（ dPDC）、真皮血管周圍肥大細(xì) 胞（ dPMC）。 dMU形成的原因可能為： 1骨髓來(lái)源的細(xì)胞（

12、 dPTC來(lái)源于胸腺）進(jìn)入皮膚組織，血管周圍區(qū)域是其必經(jīng)之路。 2通過(guò)如下幾種方式錨定于血管周圍：與血管外膜結(jié)締組織中粘      附分子結(jié)合；局部趨化因子的趨化作用；細(xì)胞間通過(guò)樹狀突起相互連接。這些以血管為中心分布的細(xì)胞群在功能上可能作為一免疫學(xué)單位，完成皮膚內(nèi)的保護(hù)性和（或）病理性免疫反應(yīng)2。 （一） dPDC-DPTC： dPDC作為抗原呈遞細(xì)胞，與記憶型 cD4+DPTC作用引發(fā)局部 t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)如接觸性皮炎等。 dPDC產(chǎn)生的細(xì)胞因子如 tNF-、 iL-1在 dPTC的激活過(guò)程中起作用。 dPTC產(chǎn)生的 iFN-可誘導(dǎo)巨噬細(xì)

13、胞表達(dá)凝血因子 a?；罨?t淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的 iL-2可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的游走性并促進(jìn)其在肺部及皮膚中聚集18。 （二） dPDC-DMVEC：炎癥反應(yīng)中 dPDC產(chǎn)生的 tNF-和 iL-1可使 dMVEC增加 mHC-類抗原及 iCAM-1的表達(dá)并可產(chǎn)生新的粘附分子 e-選擇蛋白、 vCAM-1，輔助 lFA+及 cLA+T淋巴細(xì)胞的滲出。 （三） dPDC-DPMC：肥大細(xì)胞前體與單核細(xì)胞形態(tài)非常相似，活化 dPMC可產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化， tNF-則有誘導(dǎo) dPDC產(chǎn)生 iL-1的能力； dPDC產(chǎn)生的 iL-1等細(xì)胞因子可增強(qiáng)組織胺誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列 歡迎

14、您訪問(wèn)真皮免疫系統(tǒng)研究進(jìn)展(3) 環(huán)素的使用。 （四） dPTC-DPMC： dPMC產(chǎn)生的 tNF-作用于 dMVEC輔助 t淋巴細(xì)胞的粘附滲出。體外實(shí)驗(yàn)顯示， dPTC產(chǎn)生的組胺釋放因子可使肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，釋放的介質(zhì)又吸引、活化其他免疫細(xì)胞，形成炎癥循環(huán)。組胺局部濃度增大時(shí)，通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生組胺釋放抑制因子或通過(guò)與 h2受體結(jié)合，活化局部抑制性 t淋巴細(xì)胞亞群。 （五） dPTC-DMVEC： dPTC-通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子 e-選擇蛋白等結(jié)合滲出血管。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子 iL-8與其 b型受體結(jié)合可控制 cLA+T淋巴細(xì)胞的遷移10?；罨?t淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如

15、 iFN-可增加 dMVEC a類抗原及粘附分子如 iCAM-1的表達(dá)。 t淋巴細(xì)胞產(chǎn)物對(duì)維持 dMVEC在淋巴細(xì)胞歸巢中的“預(yù)激活”狀態(tài)是十分重要的。 （六） dPMC-DMVEC： dPMC釋放的組胺與 dMVEC上 h1及 h2受體結(jié)合使血管通透性增加，體外，組胺與 h1受體結(jié)合可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。 dPMC產(chǎn)生的肝素附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面可為其他內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子提供結(jié)合位點(diǎn)。 dPMC產(chǎn)生的 tNF-可使 dMVEC表達(dá)多種粘附分子以起動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞-淋巴細(xì)胞間的相互作用及隨后的免疫反應(yīng)。 （七）免疫細(xì)胞與結(jié)締組織細(xì)胞的相互作用：淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子結(jié)合可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢，與成纖維細(xì)胞

16、上粘附分子結(jié)合則對(duì)淋巴細(xì)胞起定位作用，使免疫反應(yīng)局限化。免疫細(xì)胞產(chǎn)生的 iL-1和 tNF-可通過(guò)不同途徑刺激或抑制成纖維細(xì)胞的增殖及膠原合成；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-、 tNF-、 iL-4等則對(duì)成纖維細(xì)胞具有趨化作用。 研究證實(shí)，在免疫細(xì)胞上還存在有兒茶酚胺、 aCTH、-內(nèi)啡肽、 p物質(zhì)、血管活性腸肽、多巴胺等的受體；內(nèi)源性或注射入真皮內(nèi)的 p物質(zhì)引起局部皮 膚潮紅、風(fēng)團(tuán)與 p物質(zhì)誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)；無(wú)髓神經(jīng)纖維可通過(guò)軸索-肥大細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞軸觸發(fā)或促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)?？梢?jiàn)皮膚內(nèi)的免疫反應(yīng)亦受神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)2。相信隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展及研究的深入，必將會(huì)促進(jìn)皮膚免疫系統(tǒng)概念的進(jìn)

17、一步更新。同時(shí)，將對(duì)皮膚免疫性疾病有更深入的了解。 本文所用縮寫：CD：白細(xì)胞分化抗原，CLA：皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原，TNF：腫瘤壞死因子，IL：白介素，IFN：干擾素，ICAM：細(xì)胞間粘附分子，VCAM：血管細(xì)胞間粘附分子，LFA：淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原，F(xiàn)cR：IgE型受體，DMVEC：真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞，DPTC：真皮血管周圍T淋巴細(xì)胞，DPDC：真皮血管周圍樹突狀細(xì)胞，DPMC：真皮細(xì)胞周圍肥大細(xì)胞 參考文獻(xiàn) 1 Bos JD. Skin Immune System (SIS). Ist ed, Florida: CRC press, 1990.1 2 Nickoloff BJ. Der

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