1、生物陶瓷在骨缺損修復中的應用進展?1326?第20卷第12期2007年12月醫(yī)學研究生JournalofMedicalPostgraduatesVol_20No.12Dec.2oo7?綜述?生物陶瓷在骨缺損修復中的應用進展楊書豐綜述,趙建寧審校曼骨科,江蘇南京210002(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)”摘要:組織工程學是生命科學中的新興學科,是生物醫(yī)學工程領域發(fā)展的新方向.應用組織工程學修復骨缺損的相關研究日漸增多,相關認識逐漸深入,取得了豐碩的成果.骨組織工程學的三大要素(種子細胞,細胞因子和細胞生物支架)構(gòu)成了骨組織工程學的主要框架.生物陶瓷在組織工程中應用較多,是生物支架中的重要組成部分.現(xiàn)就生

2、物陶瓷在骨缺損修復中的應用進展作一綜述,以期能對生物陶瓷在組織工程學中的應用有系統(tǒng)的認識.關鍵詞:生物陶瓷;組織工程;生物支架中圖分類號:R318.O8文獻標識碼:A文章編號:1008-8199(2007)12-1326-03ApplicationofbioceramicinthereparationofbonedefectYANGShu-fengreviewing,ZHAOJian-ningchecking(DepartmentofOrthoredics,SchoolofMedicine,SecondMilitaryUniversity,NanjingGeneralHospitalofNan

3、jingMilitaryCommand,P,Nanjing210002,Jiangsu,China)Abstract:Tissueengineeringhasbeenanewlydevelopeddisciplinewhichrepresentsthenewdirectionofbiologicalmedicineengineering.Withever-growingresearchesonthereparationofbonedefectbytissueengineering,greatSuccesshasbeenachievedinthisfield.Thethreeimportante

4、lementsofbonetis-sueengineeringareseedcells,cytokinesandcellularbiologicalscaffolds.Bioceramicisanimportantpartofbioactiveframeappliedwidelyintissueengineering.Thispaperpresentsareviewoftheapplicationofbioceramicinthereparationofbonedefect,whichaimsatpromotingasystematicknowledgeoftheappli-cationofb

5、ioceramicintissueengineering.Keywords:Bioceramic;Tissueengineering;Bioactivescaffolds0引言骨組織工程材料通常是指將分離的自體高濃度成骨細胞骨髓基質(zhì)細胞或軟骨細胞,經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后,種植于一種天然或人工合成的,具有良好生物相容性,并可被人體逐步降解吸收的細胞支架,或稱細胞外基質(zhì)(ECM)上.這種生物材料細胞支架可收稿日期:基金項目:作者簡介:通訊作者:為細胞提供生存的三維空間,有利于細胞獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì),進行氣體交換,排除廢料,使細胞按預制形態(tài)的三維支架生長,然后將這種細胞材料復合體植入骨缺損部位,在生物材料

6、逐步降解的同時,種植的骨細胞不斷增殖,以達到修復骨缺損的目的.在眾多生物材料中,生物活性陶瓷是應用較多的一種生物支架,同時也是應用較早的一種生物支架.2007-03-15;修訂日期:2007-05-02江蘇省自然科學基金資助項目(批準號:BK2005085);全軍”十一五”重點課題基金資助項目(批準號:06G043)楊書豐(1976.),男,江蘇鹽城人,主治醫(yī)師,醫(yī)學碩士研究生,從事骨科專業(yè).趙建寧(1957.),男,江蘇南京人,主任醫(yī)師,教授,醫(yī)學碩士,博士研究生導師,從事骨科專業(yè).第12期暢書豐,等生物陶瓷在骨缺損修復中的應用進展?1327?生物陶瓷(bioceramic)主要包括生物惰性

7、陶瓷,如氧化鋁陶瓷(AIO,);生物降解陶瓷,如磷酸三鈣(TCP)等;生物活性陶瓷,如羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA),生物活性玻璃陶瓷(BGC),雙相鈣磷陶瓷(HA/TCP)等.其中HA,TCP,BGC和HA/TCP是骨組織工程中常用的細胞外基質(zhì)材料.生物玻璃陶瓷是新近的研究熱點.1磷酸鈣陶瓷磷酸鈣陶瓷中應用最廣泛的是HA和B一磷酸三鈣(J3-TCP).1.1BTCP其最大優(yōu)勢是生物相容性好,植入機體后與骨直接融合,無任何排斥和不良反應.有研究認為,磷酸鈣陶瓷不僅有骨引導作用,還有誘導成骨作用,其機制尚不清楚,推測可能是某些磷酸鈣陶瓷能吸附局部組織中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone

8、mor-phogeneticprotein,BMP)而產(chǎn)生誘導作用的結(jié)果L2J.用這種生物陶瓷復合細胞進行異源移植,可表現(xiàn)出二重成骨現(xiàn)象.早在20世紀80年代初期即有實驗證明,生物陶瓷與新鮮骨髓細胞懸液有促進骨再生作用.常用的BTCP植入體內(nèi)可逐漸降解,降解速率可因其表面構(gòu)造,結(jié)晶構(gòu)型,含孔率及植入動物的不同而異,其強度常隨降解而減弱.已證實改變孔徑和材料純度能減緩降解速度,提高生物強度L3J.將BTCP與其他材料混合,制成雙相或多相陶瓷,也是提高其力學強度的方法之一.通常認為雙相鈣磷陶瓷(biphasiccalciumphosphate,BCP)的骨傳導效應優(yōu)于單一的HA或TCP,可以結(jié)合H

9、A的強度好和TCP生物降解性能好的優(yōu)點,而且化學成分與骨相似.Bruder等將骨髓基質(zhì)細胞(bonemarrowstromacells,BMS)接種于多孔BCP上,修復21mm長的犬股骨節(jié)段性缺損獲得成功.國內(nèi)傅榮發(fā)現(xiàn),BCP上培養(yǎng)BMS能更好地表達成骨細胞特性,表明BCP更適用于骨組織工程的基質(zhì)材料.1.2HA為哺乳動物體內(nèi)硬組織的主要無機成分.20世紀70年代初,日本的青木秀希和美國的Jarcho首次人工合成出HA,從此其作為硬組織修復材料,一直是骨修復生物醫(yī)用材料研究領域的熱門課題之一.人工合成的HA因其結(jié)構(gòu)成分與人骨組織中的無機質(zhì)相似,故有良好的生物相容性和骨傳導性,能與人體骨良好結(jié)合

10、,并對新骨生長有一定的誘導作用.臨床上將HA與富含血小板血漿(platelet.richplasma,PRP)復合,適用于牙周骨缺損的治療.郭昭慶等將BMS植于多孔HA上培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)生成的新骨具有成骨細胞及類似于正常髓腔樣的骨腔隙組織.然而純的HA物理機械性能不理想,脆性大,骨誘導作用弱而大大局限了它的應用范圍.曾怡等.以HA為主體材料,研制出多種新型復合材料,提高了其生物活性及機械強度.2碳酸鈣陶瓷(CCC)最早由Cheroff從珊瑚中提取CCC,并應用于骨缺損動物模型修復.研究認為,珊瑚孔徑100m是骨生長的最有效孔徑,所以珊瑚狀結(jié)構(gòu)的CCC更利于引導骨生長.當人骨髓細胞貼附于CCC表面后,

11、培養(yǎng)液中的鈣離子濃度明顯降低,顯示鈣沉積于碳酸鈣表面形成骨樣磷灰石表層L9,因此有利于鈣鹽沉積.它與磷酸鈣陶瓷不同,磷酸鈣表層磷灰石的形成無需功能細胞的參與Ll.3生物活性玻璃(bioactiveglass,BG)是一種硅酸鹽性質(zhì)的異質(zhì)移植材料,與骨和軟組織都有良好的結(jié)合性,它具有區(qū)別于其他生物材料的獨特屬性,能在植入部位迅速發(fā)生一系列表面反應,最終導致含碳酸鹽基磷灰石層的形成.BG具有以下優(yōu)點:生物相容性好,材料植入體內(nèi),無排斥,炎性及組織壞死等反應,能與骨形成骨性結(jié)合.與骨結(jié)合強度大,界面結(jié)合能力好.成骨較快.Bosetti等研究證實,三維立體結(jié)構(gòu)生物活性玻璃(45S,58S和77S)能早

12、期誘導骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化和礦化.目前制備生物活性玻璃的方法主要是采用溶膠一凝膠法制備,采用該方法制備的材料具有特殊的化學組成,納米團簇結(jié)構(gòu)和微孔,因而比表面積較大,生物活性比其他生物玻璃及微晶玻璃更好.由于溶膠一凝膠法制備的材料純度好,均勻性高,生物活性好和比表面積大等特點,具有更好的研究及應用價值,特別是生物活性玻璃多孔材料在用作骨組織工程支架方面具有很好的前景.生物玻璃研制的成功,引起了各國學者的極大興趣.Lastum等¨將BG可生物降解高分子材料進行復合,制成了具有連續(xù)孔洞結(jié)構(gòu)的三維骨架材料;2004年已有生物玻璃制品投入歐洲市場,應用于頭及頸部骨骼缺損的臨床治療;

13、Zhang等¨曾將多孔聚交酯與生物玻璃復合,此復合物的微觀結(jié)構(gòu)同時含有多孔的聚交酯基質(zhì)和玻璃顆粒,對玻璃進行硅烷預處理,可使玻璃與基質(zhì)更好地結(jié)合,玻璃含量的增加會提高復合物的彈性模量,但卻降低了它的拉伸強度和破裂韌性.Roether等¨也曾把生物玻璃顆粒灌注到微孔聚DL一丙酸酯(PDLLA)中,在模擬體液中的浸泡研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),復合物表面有?1328?醫(yī)學研究生2007年12月第2O卷HA形成,HA層厚度隨浸泡時間延長而迅速增加,其表面部分在水溶液中形成富含氧化硅及鈣磷離子的膠樣層,有利于HA的形成和沉淀,然后HA晶體又可吸附膠原,黏多糖和糖蛋白,從而在BG與骨和軟骨之間形成

14、一層無機一有機界面.這種化學結(jié)合方式非常強烈而穩(wěn)定,有利于新骨在BG表面直接形成,復合物的生物活性表明它是一種潛在的骨組織替代材料.另外,生物活性玻璃陶瓷燒結(jié)體顆粒問含有許多孔隙,它能為組織細胞問新陳代謝及營養(yǎng)交換提供良好的空間,有利于肉芽組織的生長及原始骨小梁的爬行替代.Eberhard等¨的研究報道指出,生物活性玻璃在充當支架的同時還能夠改善牙齦炎相關的炎癥.BG植入機體后,最顯著的變化就是富含非晶型磷酸鈣表面的形成,可選擇性地吸收諸如纖維蛋白等血清清蛋白,有利于細胞吸附的成骨細胞表型表達,BG還能直接促使干細胞轉(zhuǎn)化為成骨細胞,而且在BG部分降解后,形成一個袋狀保護腔,骨母細胞在

15、其中分化為成骨細胞,于是成骨現(xiàn)象不僅發(fā)生于BG的表層非晶型磷灰石表面,整個BG填充的骨缺損范圍內(nèi)均有新骨形成¨.Xynos等將人成骨細胞種植于BG上進行體外培養(yǎng),結(jié)果能顯著增殖,分化,表達堿性磷酸酶(ALP)和骨鈣素,產(chǎn)生礦化結(jié)節(jié).Price等¨則將MG63人成骨細胞與BG,鈦,鈷,鉻合金進行體外復合培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)成骨細胞在BG上類成骨形態(tài)和細胞分化很好.BG植入機體后的最顯著變化是富含非晶型磷酸鈣表層的形成,此表層可選擇性地吸收如纖維蛋白等血清清蛋白,有利于吸附的成骨細胞表型表達和礦化基質(zhì)的沉積.4展望生物陶瓷在骨組織工程技術(shù)中雖顯示了作為細胞支架的優(yōu)越性,但生物陶瓷存在著力

16、學方面的缺點.較高剛性和脆性使其難于加工成特殊形狀;化學組成和構(gòu)型不同,降解及生物活性迥異;含孔率雖有利于細胞增殖,但空隙多,抗壓強度下降等.由于陶瓷的生物活性較脆弱,只能應用于非負重或低負重部位的骨缺損填充治療.為克服這些缺陷,進一步提高和改善材料的骨引導和骨誘導作用以及形成可降解性的骨修復材料,許多研究者將生物陶瓷與高分子材料進行了復合,形成各種各樣基于生物陶瓷的復合材料.參考文獻:functionJ.Science,1994,264(5159):696-698.2陳希哲,楊連甲.生物陶瓷與骨組織工程J.國外醫(yī)學?生物醫(yī)學工程分冊,2000,23,(1):6一l0.3DongJ,Uemur

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