1、同型（半）胱氨酸與動脈粥樣硬化(一)    1969年McCully從尸檢發現兩個血漿同型（半）胱氨酸（HCY）濃度高并伴有同型胱氨酸尿的兒童，存在著廣泛的動脈血栓和動脈粥樣硬化。此后,國際上大量前瞻性研究、國內一些動物試驗和少量臨床報道評價了血漿HCY濃度升高與動脈粥樣硬化的關系，并將其可能的機制加以討論。本文對其概念、發病機制及其相關疾病、治療方法綜述如下。 一、高HCY血癥的概念 所謂高HCY血癥是指血漿中游離的及與蛋白結合的同型胱氨酸和混合性二硫化物包括同型半胱氨酸和同型半胱氨酸巰基內脂。與蛋白結合的同型半胱氨酸占總量的70%80%。正常空腹血漿

2、HCY總量為515 mol/L。Kang等將高HCY血癥分為輕度1530 mol/L,中度30100 mol/L,重度100 mol/L1。 二、高HCY血癥形成的機制 1. 基因缺陷：胱硫醚-合成酶或N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷1。 2.營養不良性：HCY代謝所需的維生素輔助因子（葉酸、VitB12、VitB6）的缺乏。Selhub等報道，高HCY血癥者2/3伴隨一種或多種B族維生素缺乏1。 3.疾病狀態和藥物：慢性腎衰者，HCY隨肌酐升高而升高。甲狀腺功能低下、惡性貧血、一些癌癥也伴HCY濃度升高，如乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。急性淋巴性白血病伴明顯的HCY升高，化療后HCY濃度急劇

3、下降2。甲氨蝶呤消耗葉酸、苯干擾葉酸代謝、茶堿-磷酸二酯酶抑制劑拮抗VitB6的合成、吸煙干擾VitB6的合成均可引起高HCY血癥1。吸煙者血漿VitB6濃度明顯較非吸煙者低3。 三、高HCY血癥與動脈粥樣硬化的關系 1. 動物試驗：Harker等給狒狒注入HCY引起動脈粥樣硬化1。李昌棣等4用HCY飼養的動物，4周后便出現高HCY血癥，23個月便可發生動脈粥樣硬化。閔姜勇等5發現喂HCY的家兔主動脈均有動脈粥樣硬化病變，鏡檢發現動脈壁有較多泡沫細胞堆積，但血漿膽固醇水平無變化。 2. 與冠心病的關系：Graham等6測定了750名動脈硬化者和800名正常人的血漿HCY濃度，兩組空腹HCY有明

4、顯的統計學差異(11.25 mol/L與9.73 mol/L，P0.001),同時指出在吸煙和高血壓的患者中危險性成倍增加。Stampfer等7對14 916例不伴有動脈粥樣硬化的男性內科醫師，測定其原始的HCY并前瞻性地隨訪5年，12%的人HCY濃度高于正常的上限，與低水平的比較，即使在其它的危險因素糾正以后，其心肌梗死的危險仍是低水平的3倍。271例心肌梗死中，7%可能歸因于高HCY血癥。Boushey等8指出：普通人群中冠心病危險性的10%歸因于HCY，指出血漿HCY濃度每增高5 mol/L，冠心病的危險性相應增加，相當于膽固醇濃度增加200 mg/L。Nygard等9測定了587例經冠

5、脈造影證實的冠心病患者的基礎血漿HCY濃度并隨訪平均4.6年，10.9%的患者死亡，發現血漿HCY濃度與總死亡率密切相關，當總的HCY濃度15 mol/L時，HCY與死亡率的相關性最明顯。但總的HCY濃度與冠心病的程度僅有微弱的相關性。伯明翰心臟中心對1 041例老年患者進行調查發現，HCY濃度的增高與阻塞性血管疾病有密切關系10。這種血管疾病甚至在其它明確的冠心病危險因素糾正后仍存在。Malinow11的調查中，13%的冠心病、35%的中風者、47%的周圍動脈阻塞性疾病中存在高HCY血癥。 3. 與頸動脈狹窄的關系：Selhub等10近來報道，隨著HCY濃度的增高，頸動脈狹窄的普遍性增加。

6、4. 與靜脈血栓的關系：Den Heijer等12發現血漿HCY濃度22 mol/L時，深靜脈血栓的發生率增加4倍。Ridker等13提出，高HCY血癥和第V萊頓因子將使靜脈血栓的相對危險性進一步增加到3.6倍。 四、高HCY血癥的病理生理機制 動物和人體實驗表明，高HCY血癥所致的動脈粥樣硬化的特點是內皮細胞損傷部位有大量血小板聚集及富含血小板的血栓形成1。 1. 凝血系統損傷：李昌棣等4動物實驗發現，血漿HCY增加到一定水平可引起血小板聚集功能增高，血漿血栓素B2(TXB2)水平也隨之升高，6-酮-前列腺素F1則下降，這表明其機制是通過破壞內皮致血小板功能活化，PGI2-TXA2失衡，促脂

7、質在動脈壁沉積。國外文獻也證實，年輕的高HCY血癥伴周圍血管疾病者，其內皮細胞的抗凝功能受損1。Welch等認為HCY是通過提高因子和因子的活性，抑制C蛋白的活性，而改變內皮的正常抗血栓表型。HCY自動氧化過程中還產生過氧化物(代有羥基根)，即高HCY血癥引起血管毒性的物質。羥基根啟動脂質過氧化，在內皮原漿膜水平和脂蛋白微粒內起作用，過氧化陰離子根促發低密度脂蛋白氧化。 2. 血管損傷：Lentz等認為，在靈長類用飲食誘發的高HCY血癥，體內試驗損傷血管運動節律，體外試驗損傷內皮細胞的抗血栓功能。HCY還是一種強烈的血管平滑肌細胞的促細胞分裂劑，體外試驗表明與HCY接觸可引起明顯的血管平滑肌增

8、生。HCY通過影響血管細胞的生化和生物合成直接損傷血管基質，同型半胱氨酸巰基內脂與低密度脂蛋白結合形成集合體，再由內膜吞噬形成泡沫細胞，構成新生的動脈粥樣硬化斑塊1。 五、高HCY血癥的治療 60年代就發現了冠心病的死亡率下降與食物中VitB6的補充有著某種關系。單純葉酸或葉酸+ VitB12+VitB6，或VitB12+VitB6都有降低HCY濃度的作用，治療后46周通常HCY濃度正常化，最少2周可見到療效1。Manuel等14給75例冠心病者服用葉酸、VitB12、VitB6(早餐中)，與對照組進行雙盲隨機分析。結果在谷物中每天提供127 g葉酸，可增加血漿葉酸濃度30.8%，降低HCY濃

9、度3.7%；每天補充499 g和655 g葉酸，血漿葉酸濃度可分別提高64.8%和105.7%(P=0.001)，HCY濃度分別降低11%和14%。Boushey等8估計男性每天攝入350 g，女性每天攝入280 g的葉酸，每年將分別避免30 500人和19 000人死于血管病。葉酸與VitB6的最小有效劑量還不清楚。 總之，血漿HCY濃度中度升高是動脈血栓性血管疾病的獨立危險因素。HCY通過各種機制促發動脈粥樣硬化性血栓形成。然而究竟由于其本身還是由于其相關的代謝物或共同因素導致動脈粥樣硬化性血栓形成尚不清楚。補充維生素可降低HCY濃度，甚至到正常，但治療后能否影響普通人群動脈粥樣硬化的流行

10、病學，降低心腦血管及周圍血管疾病的發病率及死亡率尚需大量的前瞻性臨床研究。 參考文獻 1，Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med, 1998, 338: 1042-1050. 2，Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1996, 27:517-527. 3，Nygard O, Vollset SE, Refsum H, et al. Tota

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