第二十章 治療慢性心功能不全的藥物_第1頁
第二十章 治療慢性心功能不全的藥物_第2頁
第二十章 治療慢性心功能不全的藥物_第3頁
第二十章 治療慢性心功能不全的藥物_第4頁
第二十章 治療慢性心功能不全的藥物_第5頁
已閱讀5頁,還剩2頁未讀 繼續免費閱讀

下載本文檔

版權說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內容提供方,若內容存在侵權,請進行舉報或認領

文檔簡介

1、第二十章 治療慢性心功能不全的藥物慢性心功能不全(chronic heart failure,CHF)又稱充血性心力衰(congestive heart failure),為多種病因引起的超負荷心臟病,表現為心臟收縮和舒張功能障礙,動脈系統供血不足,靜脈系統(肺循環和體循環)淤血癥狀。CHF癥狀分為:1動脈系統供血不足。表現為心輸出量減少倦怠、乏力。2靜脈系統淤血。主要表現為肺充血(勞力性呼吸困難、端坐)、肝淤血(上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化)、消化道淤血(食欲下降、惡心、嘔吐)、腎臟淤血(蛋白尿、腎功能減退)。一CHF時心肌的功能和結構變化1.功能變化收縮功能障礙(心肌收縮性下降)。舒張功能

2、障礙(心室舒張功能受限,不協調,心室的順應性降低)。血流動力學參數的變化(心輸出量、射血分數、心臟指數、心室壓±dp/dtmax下降;左、右室舒張末壓、右房壓升高)。2.結構變化心肌細胞凋亡和/或壞死(心肌細胞數量減少)。心肌細胞外基質(膠原、纖連蛋白等)增加,心肌組織纖維化。心肌肥厚與心室重構(心肌重量增加,致形態和功能改變)。二、CHF神經內分泌變化(早期代償,后期惡化)1.交感神經系統的激活NE濃度升高:胞內Ca2+ ,心肌損傷;血管收縮后負荷增加;心率加快,耗氧量增加。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活Ang濃度增高(循環與局部組織):收縮血管、促NE釋放,促

3、ET-1生成,生長因子表達,心肌肥厚、醛固酮分泌。3.精氨酸加壓素增多收縮血管。4.內皮素增多收縮血管,促生長致心室重構。5.腫瘤壞死因子(TNF-)增多(巨噬細胞、心肌細胞分泌)促進炎癥反應,負性肌力作用。6.心房鈉尿肽、EDRF、PGI2:排鈉利尿、擴張血管,等。三、受體信號轉導變化1.1受體下調,密度降低。2.1受體與G蛋白脫偶聯,Gs減少。3.心臟對受體激動藥敏感性降低,cAMP減少。四、CHF藥物治療的演變心腎模式(洋地黃和利尿藥,4060年代)。心循環模式(強心,利尿+擴血管藥,7080年代)。神經內分泌綜合調控模式(受體阻斷藥,ACE抑制藥,AT1拮抗藥,醛固酮拮抗藥,90年代)

4、。現代治療目標:緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚,延長壽命,降低病死率和提高生活質量。五、治療CHF藥物的分類1.強心苷類:地高辛等。2.利尿藥:氫氯噻嗪、呋塞米。3.血管緊張素轉化酶抑制藥:卡托普利、依那普利等。4.血管緊張素(AT1)受體拮抗藥:氯沙坦等。5.血管擴張藥:硝酸異山梨酯、肼屈嗪等。6.受體阻斷藥:普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。7.鈣拮抗劑:氨氯地平等。8.非強心苷類正性肌力藥:米力農、維司力農等(磷酸二酯酶抑制藥)。第二節 強心苷類來源于植物,主要為洋地黃類(digitalis)。包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K。強心苷的化學結構強心苷= 苷元(甾核、不飽和內酯

5、環)糖(葡萄糖、稀有糖)。強心苷的構效關系1.苷元:是強心苷作用的關鍵部位。C3位羥基必與糖結合,若脫掉糖,轉為構型失效。C14位羥基(強心必需)。C17位不飽和內酯環(打開,被飽和失效)。甾核上“OH”數目影響藥動學(OH多,極性高)。毒毛花苷-K(4個“OH”):速效、短效。洋地黃毒苷(1個“OH”):慢效、長效。2.糖數目多,作用加強稀有糖,維持久;若含葡萄糖,易代謝轉化,維持時間短。一、藥理作用(一)對心臟的作用1.正性肌力作用(positive inotropic action)直接作用于心臟(在體、離體、體外培養細胞),收縮加強、敏捷。表現:增加心臟左室壓力上升最大速率(dp/dt

6、max)。增加心肌最大縮短速率(Vmax)。左室功能曲線左移、上升。正性肌力作用增加了衰竭心臟的心輸出量。2.對心率的影響負性頻率作用(1)間接作用正性肌力作用,心排出量增加,交感神經張力降低,心率減慢。(2)直接作用:直接抑制竇弓壓力感受器細胞Na+-K+-ATP酶活性,恢復其敏感性,心率減慢。3.對心肌電生理特性的影響降低竇房結自律性、房室傳導、心房ERP:迷走神經興奮。浦肯野纖維:抑制Na+-K+-ATP酶活性,自律性降低。4.對心電圖的影響治療量:T波壓低,雙相,倒置。ST-T波呈魚鉤狀。P-R間期延長(房室傳導減慢)。Q-T間期縮短(復極加快,浦肯野纖維、心室肌APD縮短)。P-P間

7、期延長(心率)。中毒量:各種心律失常。(二)對腎臟的作用抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶,Na+重吸收,利尿。抑制RAAS活性。(三)對血管的作用心衰病人強心苷抑制交感神經,外阻降低,局部血流增加。二.體內過程洋地黃類根據其起效快慢和半衰期大致可分為快(短)、中(中)、慢(長)效三類。三、臨床應用1.CHF:增加心輸量,降低舒張末壓與容積,改善血流動力學,緩解癥狀(水腫、呼吸困難),提高生活質量。(1)伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好。(2)嚴重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效。(3)貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發CHF較差。2.心律失常、心房顫動:減慢房室結傳導,減慢心室率

8、。心房撲動:縮短心房肌ERP,房撲、房顫、心室率、陣發性室上性心動過速。四、不良反應1.胃腸道反應:厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。2.神經系統:頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊、色視障礙(黃、綠視)。3.心臟毒性:室性早搏、房室結性、室性心動過速、房室傳導阻滯等。中毒機制:過度抑制Na+-K+-ATP酶,致胞內Ca2+水平升高,后除極觸發活動,胞內K+減少,減少最大舒張電位負值,自律性升高。中毒救治:1.停藥;2.血K+降低應補K+;3.心動過緩、傳導阻滯,可用阿托品;4.苯妥英鈉(阻止強心苷與受體結合);5.地高辛抗體Fab片段(中和地高辛)。五、藥物相互作用1.奎尼丁提高地高辛血濃度(組織

9、置換)。2.胺碘酮、鈣結抗藥、普羅帕酮,提高地高辛血濃度。3.苯妥英鈉降低地高辛濃度。六、給藥方法:1.全效量給藥方法(即在短時間內達到洋地黃化量,即有效控制癥狀的足夠劑量),適用于急、重癥(少用,中毒率達20)。2.每日維持量給藥方法,每日給予維持量,5個半衰期可達到穩態血藥濃度(如地高辛,67天可達到穩態血藥濃度)。血管緊張素轉化酶抑制藥及血管緊張素受體拮抗藥一、血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI)卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)貝拉普利(benazapril)雷米普利(ramipril)1治療CHF的作用機制ACE抑制藥:抑制循環

10、與局部組織ACE Ang。緩激肽:擴張血管,降低前后負荷,增加CO。擴張冠脈,增加冠脈供血,保護心肌,增加運動耐量。降低腎血管阻力,增加腎血流量,腎小球濾過增加,增加尿量。減少醛固酮釋放,減輕水鈉潴留。減少NA釋放和ET-1分泌,保護心臟。抑制心肌和血管的肥厚、增生,阻止或逆轉重構肥厚。逆轉重構肥厚的機制為:Ang增加心肌細胞內DNA、RNA含量,增加蛋白合成。Ang+Ang受體,激活多條信號轉導途徑。A. Ang與AT1結合,激活PLC、三磷酸肌醇、二酰甘油。細胞內Ca2+,激活C-fos、c-myc,促細胞生長。B. 激活酪氨酸蛋白激酶通路,激活核內轉錄因子,促細胞生長。C. 激活絲裂原激

11、活的蛋白激酶(MAPK),核蛋白磷酸化,促細胞生長。2臨床應用廣泛用于治療CHF,為治療CHF的基礎藥物,與利尿藥、地高辛合用。改善血流動力學,改善左心室功能。提高運動耐力,逆轉心肌重構肥厚。改善生活質量,降低死亡率。二、血管緊張素受體(AT1)拮抗藥氯沙坦(losartan)纈沙坦(valsavtan)厄貝沙坦(irbesartan)與ACEI類比較:(1)應用治療CHF同ACE抑制藥。(2)完全阻斷Ang的作用(生成Ang的所有途徑均能阻斷)。(3)對緩激肽無影響(避免干咳、血管神經性水腫)。利尿藥下述三類利尿藥均可用于治療CHF:中效能:噻嗪類(氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等)。高效能:呋

12、塞米、托拉塞米等。低效能:螺內酯、阿米洛利。一、藥理作用水鈉排泄,血容量,前負荷。利尿藥,鈉排泄,胞內Ca2+,外圍阻力,后負荷。改善心功能,CO,緩解淤血癥狀。二、臨床應用1.輕度CHF:單用噻嗪類。2.中度CHF:袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用。3.重度CHF、慢性CHF的急性發作、急性肺水腫:呋塞米。受體阻斷藥治療CHF的依據是:CHF交感神經活性增高 心肌耗氧量,損傷心肌;RAAS活性增高;受體下調。一、藥理作用及機制1.阻斷受體,阻斷兒茶酚胺的心臟毒性。2.上調受體恢復對兒茶酚胺的敏感性,促進心肌舒縮功能的協調性。3.抑RAAS和精氨酸加壓素的作用,擴張血管,減輕水鈉潴留,降低心臟

13、前后負荷,減少心肌耗氧量。4.減慢心率,延長左室充盈時間,增加心肌血流灌注。5.抗心率失常作用,降低CHF猝死的發生率。6.卡維洛爾阻斷受體,降低后負荷。二、臨床應用1975年前禁用負性肌力作用可能使CHF惡化。目前主要用于下述情況:1.擴張型心肌病的CHF。2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗,等。3.常規治療無效者。應用注意1.不作為第一線藥應用。2.療效發揮需2-3月。3.小劑量應用,合用其他抗CHF藥(如利尿藥、ACEI、強心苷等)。4.嚴重心動過緩、左室功能減退、房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。鈣拮抗藥短效制劑:硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米。致CHF惡化,增加CHF者的

14、病死率,不宜用。長效制劑:氨氯地平。大規模研究仍在進行中。其機理可能與抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有關。非強心苷正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥米力農(milrinone)維司力農(vesnarinone)藥理作用正性肌力,擴血管。維司力農還可促進Na+內流,增加心肌收縮成分對Ca2+敏感性,抑K+通道延長APD,增加細胞內Ca2量。臨床應用短期應用:緩解癥狀。長期應用發現米力農提高病死率,維司力農尚待研究結果。血管擴張藥常見藥物有:硝酸酯類、肼屈嗪硝普鈉、哌唑嗪。藥理作用:通過釋放NO、阻斷1受體等擴張血管,改善CHF的血流動力學。擴張靜脈,回心血量減少,降低前負荷,緩解肺淤血癥

15、狀。擴張動脈,降低外阻,降低后負荷,增加CO,改善組織缺血。應用時注意事項:1.降壓時反射性興奮交感神經和激活RAAS,不單用。2.血壓不宜過度降低,不超過10-15mmHg,避免冠脈、腎血流降低。3.硝酸酯類耐藥現象(釋放NO耗竭SH)4.不作為第一線藥,輔助性措施。鈣增敏藥(calcium sensitizers)藥物有:匹莫苯、硫馬唑及噻唑嗪酮。藥理作用:(1)在不增加細胞內鈣的同時,能增加鈣敏感性。(2)抑制磷酸二酯酶。療效:尚待深入研究。思考題1.CHF時體內有哪些調節機制發生變化?2.論述強心苷正性肌力作用與心臟毒性均為抑制Na+-K+-ATP酶的機制。3.治療慢性心功能不全的藥物分幾類?主要代表藥有哪些?參考文獻1.金有豫主編.藥理學,第五版,北京:人民衛生出版社,20012.楊世杰主編.藥理學,北京:人民衛生出版社,20013.Haas S.2002. Future potential indications for an oral thrombin inhibitor. Hamostaseologie. 2002 Aug;22(3):36-434.He

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯系上傳者。文件的所有權益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網頁內容里面會有圖紙預覽,若沒有圖紙預覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經權益所有人同意不得將文件中的內容挪作商業或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內容的表現方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內容負責。
  • 6. 下載文件中如有侵權或不適當內容,請與我們聯系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論