1、藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (10: 11991204 · 1199 ·藥物性腎損傷機制研究進展薛 翔, 宮麗崑, 任 進*(中國科學院上海生命科學院 上海藥物研究所新藥研究國家重點實驗室, 上海 201203摘要: 藥物性腎損傷在新藥開發過程和臨床用藥中十分常見, 許多藥物可引起不同程度的腎臟損傷, 包括腎小管間質性、腎小球性和腎血管性疾病。深入研究藥物性腎損害產生的分子機制, 對降低新藥開發風險、臨床合理用藥、早期發現不良反應和采取有效防治措施均有著重要意義。關鍵詞: 藥物性腎損傷; 急性腎小管壞死; 小管間質性腎炎中

2、圖分類號: R965 文獻標識碼: A 文章編號: 0513-4870 (2010 10-1199-06Progress of the study of mechanism on drug induced kidney injuryXUE Xiang, GONG Li-kun, REN Jin*(State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institute for Biological Sciences,Chinese Academy of Sciences, Sh

3、anghai 201203, ChinaAbstract : Drug-induced nephrotoxicity is very common in both new drug development and clinic practice. Various drugs can induce kidney injuries, including tubulointerstitial, glomerular and renal vascular disease. To investigate the mechanism of drug induced nephrotoxicity is im

4、portant for risk reduction of new drug development, reasonable drug usage, early discovery and effective prevention/treatment of adverse effects in clinics.Key words: drug induced kidney injury; acute tubular necrosis; tubulointerstitial nephritis大部分藥物及其代謝產物經腎臟排出體外, 因而藥物引起的腎損害發生率很高。研究顯示藥物導 致急性腎小管壞死

5、(acute tubular necrosis, ATN 或急性間質性腎炎 (acute interstitial nephritis, AIN 的發生率高達18.3%, 其中抗生素腎損害的發生率達36%1。藥物性腎損傷也是新藥開發過程中的常見問題, 它是導致藥物撤市的重要原因之一, 耗費了大量人力與財力。因此, 深入研究藥物腎損害產生的分子機制, 對降低臨床前新藥開發風險、臨床合理用藥、早期發現不良反應和采取有效防治措施有著重要意義。本文以臨床上常見的幾種腎損傷藥物為例, 介紹了藥物性腎損傷發生的分子機制。收稿日期: 2010-03-29.基金項目: 國家科技重大專項“重大新藥創制”(200

6、8ZX09305-007;2009ZX09501-033.*通訊作者 Tel / Fax: 86-21-20231000-1303,E-mail: cdser_simm1 抗感染類藥物1.1 氨基糖苷類 氨基糖苷類抗生素 (aminoglycosides, AG 廣泛應用于革蘭陰性細菌感染的治療, 然而腎毒性限制了其臨床應用。AG 腎毒性機制尚不完全清楚。AG 與血漿蛋白結合率低, 不經代謝而主要通過腎小球濾過從體內排泄, 約10% 的靜脈注射劑量會特異性蓄積于腎皮質2。慶大霉素 (gentamicin, GM 作為一種典型的陽離子型AG 藥物, 經腎小球濾過后, 它與近曲小管胞膜刷狀緣上呈負

7、電性的磷脂結合, 然后通過腎小管細胞膜表面的巨蛋白 (megalin 受體胞飲進入并蓄積于腎小管細胞中。巨蛋白缺失型小鼠的腎臟對GM 無攝取蓄積作用, 證實了該機制3。在腎小管細胞內蓄積的低劑量GM 可進入溶酶體,引起溶酶體不穩定, 繼而引起線粒體膜電位改變, 激活半胱天冬氨酸酶 (caspase 引起細胞凋亡4, 5。而長期大劑量使用GM 可在次級溶酶體儲存, 引起其·綜述·· 1200 · 藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (10: 11991204在腎皮質蓄積, 最終導致腎小管細胞壞死。 1.2 萬古霉

8、素 萬古霉素 (vancomycin, VAN 的藥效較強, 在其他抗生素對病菌無效時才被使用, 是所謂的最后一線藥物。V AN 單獨使用時所引起的腎損害病例約為治療病例的7%16%, 與AG 聯合使用的病例中約35%出現腎損害6。氧化應激和線粒體損傷可能在V AN 所致腎毒性中起重要作用。雌性BALB/c小鼠連續7天靜脈或腹腔注射V AN 400 mg·kg1后, 第8天臨床生化和組織病理學顯示出現腎損傷; 基因表達譜分析表明, 小鼠腎臟組織中抗氧化酶如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等基因表達下降, 活性氧 (reactive oxygen species, ROS 產生增多, 表明氧

9、化應激途徑在出現V AN 腎損傷時被激活7。 1.3 -內酰胺類抗生素 -內酰胺類抗生素 (-lactam antibiotics 是經修飾后具有天然抑制細菌生長活性的微生物外毒素, 其代表藥亞胺培南 (imipenem, IPM 和頭孢噻啶 (cephaloridine, CER 均具有強烈的腎毒性8。該類化合物可通過基底側膜的有機陰離子轉運蛋白 (organic anion transporter, OAT 從腎小管周圍毛細血管進入腎小管上皮細胞內, 但不易通過刷狀緣轉運至管腔, 因而在細胞內蓄積, 通過氧化還原反應產生超氧陰離子引發脂質過氧化, 導致皮質內還原型谷胱甘肽耗竭, 引起腎毒性

10、發生。家兔單次靜脈注射IPM (200 mg·kg1 5天后, 腎臟大體可見瘀點性出血, 組織病理學檢查可見嚴重近曲小管壞死; 而這些病變可被同時與IPM 口服給予的一種新型的OAT 抑制劑桑色素 (Morin 所明顯抑制, 說明OAT 介導的腎臟排泄在IPM 腎毒性中起著重要作用9。雄性Fischer 344大鼠靜脈注射CER (600 mg·kg1 24 h后, 腎近端小管出現輕度壞死, 腎功能出現輕微失調。基因芯片分析發現, 多種抗氧化基因被CER 所誘導, 表明氧化應激可能是CER 腎毒性的重要機制10。1.4 兩性霉素B 兩性霉素B (amphotericin B

11、, AmB 是一種廣譜抗真菌藥, 腎毒性是其最主要的不良反應之一, 也是限制其臨床使用的因素之一, 發病率可達20%80%, 主要特征是腎小球血流動力學的改 變, 引起腎小球濾過率下降和一過性蛋白尿隨后伴有多尿。如果血壓維持不變, AmB所致腎血管張力 的增加可致腎血流量和腎小球濾過率下降約35%40%。AmB 腎毒性機制主要有兩種假說, 一種是藥 物對上皮細胞膜表面的麥角固醇的直接作用, 另一種是藥物引起血管收縮和張力增加11。1.5 抗病毒制劑 阿昔洛韋 (aciclovir, ACV 是抗皰疹病毒的脫氧鳥苷的環狀類似物。胃腸道外給予大劑量阿昔洛韋可導致10%48%患者出現急性腎功能衰竭

12、(acute renal failure, ARF, 這可能由于阿昔洛韋在腎小管內沉積、發生毒性免疫反應或超敏反應等引起腎內梗阻所致12。阿德福韋 (adedovir, ADV 和齊多福韋 (cidofovir, CDV 作為核苷類似物, 在臨床上則常用來治療乙肝和艾滋病。其腎毒性發生時常表現為腎小管壞死和間質纖維化, 機制被認為與位于腎小管基底膜上的OAT 對其特異性主動轉運密切相關13。膦甲酸 (phosphonoformic acid, PFA 是一種不經代謝的無機磷酸鹽類似物, 具有抗皰疹病毒和HIV 的活性。據報道, PFA可引起治療病例的2/3發生ARF, 通常表現為腎小管性酸中毒

13、、腎小管性尿崩癥、腎小球新月體形成、急性小管間質性腎炎等14。其腎毒性機制為PFA 結晶在腎小球毛細血管內皮細胞及腎小管上皮細胞中沉積, 繼而引起自身持續性炎性反應, 最終引起腎小球纖維化, 導致ARF 15。 2 免疫抑制劑2.1 環孢素 環孢素 (cyclosporine A, CsA 作為免疫抑制劑廣泛用于器官移植和自身免疫性疾病的治療。據報道, 約有30% 接受CsA 治療的患者會出現中到重度腎功能失調。其腎損傷機制是由于腎血管收縮和內皮細胞損傷引起缺血, 以及CsA 對腎小管上皮細胞的直接毒性作用16。CsA 可在腎臟蓄積, 但同時它又是P 糖蛋白 (p-glycoprotein,

14、Pgp 的底物, 患者中Pgp 低表達與CsA 腎毒性發生率增高相關。CsA 可通過引起ROS 的產生, Bcl-2和IAP 表達下降, 增加Bax 表達及轉移至線粒體內等線粒體途徑, 誘導移植術后患者腎小管上皮細胞和間質細胞凋亡17。ROS 產生的假說包括: 腎臟細胞色素P450酶上調; 血管舒張-血管收縮失調, 導致腎缺血-再灌注; 腎內凝血噁烷A2形成增加; NO誘導生成增加。2.2 他克莫司 他克莫司 (tacrolimus, TAC 是繼CsA 之后應用于臨床的一種效力更強的新型免疫抑制劑, 但當其血藥濃度超過20 ng·mL1時, 腎毒性發生率約在32%92.6%18。T

15、AC 對腎臟損傷的病理學改變主要表現為在腎小球系膜細胞增生和基質增加、腎小動脈硬化、腎小管萎縮變性和間質纖維化等。其腎毒性除了與其免疫抑制機制有關外, 轉化生長因子- (transforming growth factor-, TGF- 是間質纖維化發生的關鍵。將Wistar-Furth 大鼠腎異體移植至Lewis 大鼠后, 給予TAC (0.25 mg·kg1 直至90天可薛 翔等: 藥物性腎損傷機制研究進展· 1201 ·出現尿素氮和肌酐水平升高, TGF- mRNA水平上調37倍, 而同時每周給予兩次TGF- (1 mg·kg1 則可明顯減輕TAC

16、 所致腎功能和基因表達的改變, 說明TAC 已造成大鼠腎損傷與TGF-密切相關19。 3 抗腫瘤藥物3.1 順鉑 順鉑 (cisplatin, Cis 是一種細胞增殖抑制劑, 廣泛用于睪丸癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨癌和頭頸癌等實體瘤的治療中。Cis 的抗腫瘤效率高, 但同時具有劑量依賴性的腎毒性等20, 主要表現為氮質血癥、多尿癥和腎功能衰竭, 以腎小球與腎小管均受損為特征。其腎毒性機制可能為Cis 經有機陽離子轉運蛋白2 (organic cation transporter 2, OCT2 主動轉運進入細胞后, 與親核性物質如DNA 結合, 引起DNA 單鏈和雙鏈的斷裂, 導致共濟失調

17、-毛細血管擴張突變 (ataxia telangiectasia-mutated, ATM 蛋白激酶活化, 磷酸化并激活p53蛋白, 造成腎小管上皮細胞凋亡和壞死21, 22。實驗表明, p53抑制劑pifithrin-和p53顯性負突變體均能減少Cis 所致的腎小管上皮細胞凋亡23。另外, 細胞周期的調控在Cis 腎毒性發生機制中也起著重要作用24。實驗表明, 細胞周期蛋白依賴性激酶2 (Cyclin-dependent kinase 2, cdk2 抑制劑、cdk2顯性負突變體和cdk2基因敲除均能減輕Cis 的腎細胞毒性作用, 而cdk2基因敲除的腎細胞中轉入野生型cdk2又可恢復對Ci

18、s 的敏感性。線粒體損傷則是Cis 的另一個重要的細胞內毒作用位點, 氧化性損傷可能是其中細胞死亡的重要機制。研究表明, Cis一方面可在線粒體蓄積使其腫脹發生超微結構改變, 引起氧化磷酸化受抑制, 隨后出現線粒體內谷胱甘肽耗竭、ATP 酶受抑制、ROS 產生等, 另一方面可通過活化黃嘌呤氧化酶和損害機體抗氧化反應體系引起腎臟氧負荷增加, 最終導致細胞凋亡、炎癥和壞死25。實驗表明, 抗氧化劑硒及許多巰基配體, 如谷胱甘肽、N -乙酰半胱氨酸、4-亞甲藍基安息香酸、金屬硫蛋白等, 對Cis 所致的腎毒性具有一定的保護作用26。3.2 異環磷酰胺 異環磷酰胺 (ifosfamide, Ifo 常

19、用于兒科實體腫瘤治療, 接受Ifo 治療的兒童約有40%會發生臨床癥狀不明顯的腎小管病變, 5%發生永久性Fanconi 綜合征和佝僂病27。最近研究認為, Ifo 的代謝產物氯乙醛 (chloroacetaldehyde, CAA 、4-羥過氧化異環磷酰胺 (4-OH-Ifo 及異環磷酰胺-芥子 (Ifo-mustard, 在低濃度時能引起型鈉離子依賴性磷酸鹽轉運蛋白 (type IIa sodium-phosphate co-transporter, NaPi-IIa 表達減少, 在高濃度時導致負鼠腎細胞 (opossum kidney cells, OK cells 死亡; 而Ifo 卻

20、既不能引起NaPi-IIa 表達減少, 也不導致OK 細胞死亡。這提示, 可能是Ifo 的代謝產物而不是Ifo 本身在腎病發展中起關鍵作用28。進一步研究顯示, 腎內產生的CAA 對線粒體氧化磷酸化復合體I 的抑制而引起的線粒體呼吸鏈受阻, 是造成腎損傷的主要原因。胍丁胺能增強線粒體氧化磷酸化和氧化, 從而阻止Ifo 對呼吸鏈的抑制并減輕其腎毒性29。 3.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX 在惡性腫瘤如絨膜癌、其他滋養層腫瘤的治療中是作為抗代謝藥物使用的, 它可抑制二氫葉酸還原酶。MTX 及其代謝產物7-氫甲氨蝶呤在腎內管道, 尤其是腎小管阻塞是引起腎損傷的主要因素

21、。另外, MTX也 可引起直接的腎小球和腎小管細胞毒性。研究表明, 羧肽酶G2 (carboxypeptidase G2, CPG2 可迅速水解MTX 為無毒代謝物, 因而聯合使用CPG2、亞葉酸和胸苷可有效減少MTX 大劑量治療時所致腎毒性的發生30。3.4 多柔比星 多柔比星 (doxorubicin, Dox 屬于蒽環類抗生素, 具有良好的抗腫瘤特性。長期使用Dox 可引起進行性腎病綜合征, 表現為灶性、散在性腎小球硬化, 也可引起腎小管結構和功能的改變如蛋白管型的形成以及腎小管萎縮。Dox 腎毒性可能與ROS 生成引起DNA 鏈的斷裂有關。研究表明, 肝微粒體代謝酶如細胞色素P450還

22、原酶可還原Dox 為能引發活性氧生成的半醌自由基31。同時, 血小板激活因子和血栓素B 2可能也參與了Dox 的腎毒性作用。實驗表明, 一些物質如血管緊張素轉化酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACE-I 依那普利、5-脂氧合酶抑制劑以及血小板激活因子拮抗劑能減緩或保護機體免于出現Dox 所致的腎病綜合征。3.5 二碳磷酸鹽化合物 二碳磷酸鹽化合物 (bisphosphonates, BPs 用于治療多發性骨髓瘤和Pagets病, 其所致中毒性腎小管壞死的特征性改變是Na/K-ATPase紊亂、刷狀緣脫落和上皮細胞凋亡32。唑來膦酸

23、鹽可引起急性腎小管壞死, 病理表現為腎小管上皮細胞變性、凋亡, 刷狀緣消失; 而帕米膦酸鹽則表現為局灶節段性腎小球硬化, 近曲小管壞死33。根據BPs 作用于破骨細胞的機制推測, 它可能通過內吞作用進入近端小管并整合為ATP 類似物, 抑制ATP 依賴性通路和細胞能量供給, 進而損傷腎小管上皮細胞34。此外, BPs還可因抑制肌動蛋白環裝配而損壞細胞骨架結構, 導致刷狀緣脫落。另外, BPs由· 1202 · 藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (10: 11991204于與特定T 細胞受體配體同源, 可刺激T 細胞釋放干擾素和其

24、他細胞因子, 這些細胞因子很可能導致足突細胞損傷, 最終導致腎小球功能破壞35。 4 非甾體類抗炎藥4.1 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸 (acetylsalicylic acid, ASA 是世界上應用最廣泛的解熱鎮痛抗炎藥。其用于解熱鎮痛的劑量很少引起不良反應, 但長期大量用藥 (如治療風濕熱 、血藥濃度>200 g·mL1時則較易出現副作用, 表現為因氧化磷酸化解耦聯而使鉀離子從腎小管細胞外逸, 導致缺鉀、尿中尿酸排出過高; 較大損害時, 可發生間質性腎炎、腎乳頭壞死和腎功能減退36。ASA 在與對乙酰氨基酚合用時可被轉化為水楊酸, 而水楊酸會濃縮至腎皮質和腎乳頭, 引起谷胱甘

25、肽耗竭; 同時對乙酰氨基酚的活性代謝產物可產生脂質過氧化物和引起組織蛋白芳基化作用, 最終導致腎乳頭壞死36。4.2 對乙酰氨基酚 對乙酰氨基酚 (paracetamol, APAP 是乙酰苯胺類解熱鎮痛藥, 其解熱作用與ASA 相似, 而鎮痛作用較弱。適用于緩解輕度至中 度疼痛, 如感冒引起的發熱、頭痛、關節痛以及偏頭痛等。APAP 所致腎損傷的最主要特點是腎小管壞 死, 血漿肌酐升高和腎小球濾過率下降。APAP 所致腎損傷可能由于其經腎臟P450酶代謝活化后生成 N -乙酰-p -苯醌亞胺 (N -acetyl-p -benzoquinone imine, NAPQI, 后者迅速與還原型谷

26、胱甘肽反應, 引起細胞內谷胱甘肽耗竭37。APAP 還可通過抑制環氧化酶而抑制由花生四烯酸合成前列腺素, 引起腎血管收縮、腎血流減少, 造成缺血性腎損傷。另有研究表明, APAP 也可引發內質網應激反應而非線粒體損傷, 導致小鼠腎小管上皮細胞凋亡38。4.3 雙氯芬酸 雙氯芬酸 (diclofenac, DCF 常用于治療各種關節炎, 如骨關節炎、風濕性關節炎、強直性脊柱炎等。DCF 經P450酶代謝可形成5'-羥基雙氯芬酸和4'-羥基雙氯芬酸, 其中5' 羥基雙氯芬酸的p -苯醌亞胺類衍生物可在細胞內谷胱甘肽等還原劑含量較低時與大分子物質共價結合, 因此它被認為是造成

27、細胞損傷的主要因素。同時, P450酶代謝DCF 過程中產生的ROS 如O 2·、HO·、H 2O 2、NO· 等也是引起細胞損傷的原因39。 5 天然產物活性成分5.1 馬兜鈴酸 馬兜鈴酸 (aristolochic acid, AA 作為馬兜鈴科植物來源的腎毒素, 它是著名的馬兜鈴酸腎病 (aristolochic acid nephropathy, AAN 的病因40。AA 引起的腎臟損傷部位主要在腎小管, 引起細胞凋亡或死亡, 并抑制腎間質成纖維細胞增生, 導致腎小管萎縮及寡細胞性間質纖維化。本課題組采用肝臟P450還原酶特異性基因敲除小鼠模型, 首次證明

28、了肝臟P450酶及其亞型CYP1A 在AA 的體內代謝解毒中起重要作用41。另外, AA可能通過抑制線粒體內膜ADP/ATP 轉運酶, 誘導線粒體膜通透性增強, 使線粒體破壞; 或通過引起內質網內鈣釋放和細胞外鈣內流, 引起內質網應激反應導致腎小管上皮細胞凋亡而產生毒性42, 43。最近研究還表明, AA可通過使Stat3去磷酸化后激活p53信號通路, 誘導腎小管上皮細胞凋亡引起腎損傷44。5.2 雷公藤甲素 雷公藤甲素 (triptolide, TL 作為雷公藤的主要活性成分, 雖具有廣泛的藥理學活性, 但也具有較強的腎臟毒性。研究表明, TL可通過激活caspase 3途徑引起人腎小管上皮

29、HK-2細胞凋亡45。另外, 熱休克蛋白72 (heat shock protein 72, HSP72 的表達水平在TL 引起大鼠腎臟損傷時升高, 而其 在體外的過表達則可部分保護TL 對HK-2細胞的損傷46。進一步研究發現, 在HSP72經熱休克和TL 處理后升高時, HK-2細胞中磷酸化Raf 、磷酸化MEK 和磷酸化ERK 的水平也相應上調, 并且此上調可被MEK 抑制劑U0126所抑制。因此, HSP72可通過激活MEK/ERK途徑保護TL 所致腎小管損傷。 6 利尿劑利尿劑 (diuretics 是一類通過抑制腎小管對水、電解質的重吸收, 使尿量排出增多的藥物。各種利尿劑均有潛在

30、的腎毒性, 應用后均有引起腎損害的可能。利尿劑引起的腎毒性與該類藥物的細胞毒作用、免疫反應、過敏反應和代謝紊亂等不良反應有關, 應盡量避免與腎毒性藥物聯用, 防止加重腎損害。滲透性利尿劑甘露醇致滲透性腎病的報道較多見, 占利尿劑所致腎損害的40.97%47。甘露醇由于可自由通過腎小球濾過膜, 能被近端腎小管重吸收, 但不能被分解, 從而不斷堆積, 形成滲透梯度, 引起細胞內水分積聚, 導致腎小管上皮細胞腫脹。當存在腎臟基礎病變、血容量減少時, 更容易導致腎小管損害。 7 其他此外, 還有多種藥物可引起腎損傷, 如磺胺類 藥物常引起形成磺胺結晶阻塞輸尿管引發梗阻性腎病48。利福平也可作為半抗原與

31、蛋白質結合, 或附于細胞膜上刺激機體產生抗體, 繼之抗原抗體復合物在補體參與下導致細胞損傷, 引起間質性腎炎或急性腎小管壞死49。降脂藥他汀類可引起橫紋肌溶解, 繼而導致腎小管壞死50。灌腸藥甘油也可在痔瘡、薛 翔等: 藥物性腎損傷機制研究進展· 1203 ·脫肛、直腸潰瘍等病變時直接侵入血液引起溶血, 繼而導致腎小管損傷51。瀉藥的隨意使用也會引起陰離子間隙正常型代謝性酸中毒和低鉀血癥。綜上所述, 藥物所致腎損傷機制十分復雜, 為保障人民群眾用藥安全和生命健康, 采用現代分子生物學最新技術, 在分子、細胞和整體水平上進行系 統的毒性機制研究, 有著重要的科學價值和社會意義

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