1、二甲雙阪臨床應用專家共識2021年版摘要 自2021年版二甲雙月瓜臨床應用專家共識?發布以來,該共識已成為臨床醫生正確熟悉、合理使用二甲雙阪的重要學術參考文獻.近兩年來,針對二甲雙阪的研究涌現出了一些新的臨床證據,如 2021年發表的中國最新二甲雙隊聯合二肽基肽酶-4 DDP-4 抑制劑臨床研究顯示,無論單藥還是聯合治療,二甲雙月瓜均能有效降低HbAIC ; 2021年ADA/EASD立場聲明,建議放寬二甲雙阪用于中度腎功能不全T2DM患者的限制；歐洲版說明書已刪除慢性心力衰竭的禁忌證；2021年,中國研究顯示,短期胰島素強化治療后,以二甲雙阪為根底的口服降糖藥治療能有效改善IR、更好地限制體

2、重及本錢-效益比更佳等.因此,分泌臨床專家、藥學專家對2021年版二甲雙阪臨床應用專家共識?進行了更新.【關鍵詞】二甲雙阪；共識；臨床應用二甲雙阪應用于臨床已有 50多年的歷史,是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一.近年來,雖然有多個新型降糖藥物上市,但二甲雙阪仍是全球使用量迅速增加的經典口服降糖藥物.二甲雙阪有良好的單藥/聯合治療的療效和平安性證據、良好的衛生經濟學效益證據,以及心血管并發癥預防等方面明確的臨床證據.因此,該藥已經成為全球限制糖尿病的核心藥物.二甲雙膿在我國已經有 20多年的臨床應用經驗.1995年,美國食品藥品監督管 理局FDA正式批準二甲雙阪用于治療 T2DM.2004年

3、,歐盟正式批準二甲雙阪用于治療10歲及以上患兒T2DM.國外主要糖尿病指南均建議,無論對于超重還是體重正常的T2DM患者,除非存在禁忌證或無法耐受,否那么都應從一開始就使用二甲雙阪治療,且聯合治療的方案中都應包括二甲雙阪,這表達了該藥在糖尿病治療中的重要地位.自2021年版二甲雙阪臨床應用專家共識?發布以來,該共識已成為臨床醫生正確認識、合理使用二甲雙阪的重要學術參考文獻.近兩年,針對二甲雙阪的研究涌現出了一些新的臨床證據.為此,分泌臨床專家、藥學專家對2021年版二甲雙阪臨床應用專家共識?進行更新.推薦意見、循證醫學證據分級、常見縮略語見表13.一、臨床地位與使用時機1 .二甲雙阪被推薦為治

4、療 T2DM的一線首選和全程用藥：二甲雙阪有T2DM可靠的短期和長期降糖療效,單獨使用能有效降低T2DM患者的FPG、PPG,可使HbAIC下降1.0%2.0% 去除撫慰劑效應后,可使中國新診斷 T2DM患者的HbAIC降低1.8% 可 能含撫慰劑效應,且不受體重影響. 在相似的基線 HbAIC條件下,最正確有效劑量200 m g / d的二甲雙阪的降糖療效強于其他口服降糖藥.數據分析顯示,二甲雙肌單藥治療療 效不佳的患者,聯合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善I級.與以其他口服降糖藥物作為一線藥物治療的患者相比,以二甲雙阪作為一線治療的患者加用第二種口服降糖藥或需要聯合胰島素治療的時間

5、最晚,今后需調整治療方案的可能性也最低.二甲雙隊聯合胰島素可進一步降低 HbAIC,減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險.另外,二甲雙 月瓜具有心血管保護作用.二甲雙阪的長期治療與新診斷T2DM患者及已經發生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病發生風險下降相關I級.二甲雙阪具有良好的平安性和耐受性,低血糖發生率低,其胃腸道反響多為一過性,不導致腎臟損害,長期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風險. 與其他降糖藥物相比, 二甲雙月瓜具有良好的本錢一效益比I級.如無禁忌證,二甲雙阪是治療T2DM的首選藥物和聯合治療方案中的根底治療藥物,且應一直保存在糖尿病治療方案中.2 .二甲雙阪是否只是超重/肥胖

6、T2DM患者的首選用藥：回憶性和前瞻性臨床研究結果均顯示,二甲雙月瓜在正常體重/超重/肥胖T2DM患者中的療效相當I級.因此,體重不是能否使用二甲雙阪治療的決定因素.無論對于超重/肥胖或體重正常的患者,國外主要糖尿病指南均推薦二甲雙阪為治療T2DM的首選用藥.3 .二甲雙阪能否預防糖尿病：二甲雙阪是第一個被證實能預防糖尿病或延緩糖尿病發生的藥物.能有效地降低糖尿病前期人群發生T2DM的風險,且具有良好的耐受性和長期的有效性.但在我國預防糖尿病尚不是二甲雙阪的適應證.DPP是一項糖尿病預防方案的隨機對照研究,該研究結果顯示,強化生活方式干預和二甲雙阪850 mg, 2次/d治療,3年T2DM的發

7、生率分別降低 58%和31 % I級.DPP隨訪研究顯示,以撫慰劑為對照, 二甲雙阪可降低IGT人群糖尿病發生率約 13 % I級.DPP/ DPPOS結果顯示,與強化 生活方式干預相比,二甲雙阪能減少糖尿病前期開展為糖尿病的發生率,減少患者體重增加,且10年花費更低I級.印度IDPP研究顯示,二甲雙肌單獨或與強化生活方式干預聯合 應用均能降低糖尿病的發生風險,分別為26.4%和28.2% 口級.2021年IDF全球T2DM指南推薦,預防糖尿病最好起始生活方式干預；對于IGF、年齡V 60歲的肥胖人群,可給予對生活方式不能有效限制血糖的二甲雙阪干預.建議糖尿病前期人群應起始生活方式干預, 患者

8、,給予二甲雙月瓜可有效預防糖尿病.接受二甲雙阪干預的患者應限于有預防糖尿病意愿、 有很好的治療依從性并有條件根據醫囑定期接受糖代謝評估的糖尿病前期個體.二、作用機制二甲雙阪改善高血糖主要機制包括：1作用于肝臟,抑制糖異生,減少肝糖輸出；2作用于外周組織肌肉、脂肪,改善肌肉糖原合成,降低FFA,提升IS,增加對葡萄糖的攝取和利用；3作用于腸道,抑制腸壁細胞攝取葡萄糖,提升 GLP-1水平.三、劑量與臨床療效1 .二甲雙阪的最小、最大及最正確使用劑量：臨床研究顯示,在 500-2000 mg /d的劑量圍,二甲雙阪的降糖效果與劑量呈正相關.500 mg /d二甲雙月瓜可降低 HbAIC 0.6%

9、減去撫慰劑效應后, 以下同,2000 mg /d可降低HbAIC 2.0%,且與1000 mg或1500 mg 比擬,胃腸道反響差異無統計學意義.UKPDS研究中,二甲雙阪強化治療劑量中位數到達2550 mg ,緩釋劑型推薦最大用量為 2000 mg / d ,普通片推薦成人可用的最大劑量為2550mg /d.綜上所述,二甲雙月瓜起效的最小推薦劑量為500 mg /d,成人可用的最大劑量為2550 mg / d,最正確有效劑量為 2000 mg / d.2 .二甲雙阪使用時的劑量調整：劑量調整原那么為“小劑量起始,逐漸加量.開始時服用2000 mg / d或v 1000 mg / d, 12周

10、后加量至最大有效劑量2000 mg / d或最大耐受劑量.二甲雙阪可在進餐時或餐后立即服用,緩釋劑型1次/ d ,晚餐時或餐后立即服用.考慮藥物的臨床療效及患者依從性,可采用簡化的劑量方案,建議起始500 mg, 2次/ d ,如無明顯胃腸道不良反響,隨后可逐步增加至1000 mg , 2次/d.二甲雙阪的血漿半衰期為5.1 h ,但其同時分布于紅細胞儲藏室,使得全血消除半衰期達 17.6 h.二甲雙阪1000 mg ,2次/d,可維持24 h有效血藥濃度.可根據患者狀況個體化治療,通常劑量1500-2000 mg/d ,分23次服用.注意老年人群及肝腎功能不全的患者需調整劑量,具體方法詳見“

11、二甲雙膿在特殊人群的使用.3 .二甲雙阪的劑型：目前,國外主要有單一成分的二甲雙肌普通片250 mg/片、500 mg /片或850 mg /片、二甲雙月瓜緩釋片或膠囊500 mg /片或500 mg /膠囊、二甲雙月瓜腸溶片或膠囊250 mg/片或250 mg/膠囊、二甲雙阪粉劑,以及與其他口服降 糖藥,如磺脈類藥物或 DPP-4抑制劑組成的復方制劑.4 .不同劑型二甲雙阪療效的區別：1 各種劑型的主要區別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同,普通片劑在胃崩解釋放；腸溶片從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道溶出、釋放.2普通片劑在胃的溶出速度較

12、快,腸溶片和腸溶膠囊次之,緩釋片再次之.因而每種制劑給藥后血藥濃度峰 值、達峰時間、表觀半衰期等參數存在一定的差異,多劑量給藥后的達穩時間也不一致.3緩釋片/膠囊和腸溶片/膠囊相對于普通片劑而言,可減少給藥后的胃腸道反響,提升患者的用藥依從性.4合格的藥物制劑,在相同的給藥劑量下,各種劑型間應具有生物等效 性.5 不同劑型的臨床療效是否一致,尚需更多的臨床研究證實.5 .二甲雙阪單藥治療的降糖療效：一項隨機、雙盲、平行對照研究結果顯示,在減去撫慰劑效應后,二甲雙肌單藥治療29周可降低FPG 3.2 mmol / L、PPG 4.0 mmol / L、HbAIC 1.8% I級.在中國人群開展的

13、撫慰劑對照的臨床研究中,1000 mg /d或1700mg /d二甲雙月瓜單藥治療可使 HbA1C分別降低0.7%和1.0% 去除撫慰劑效應后I級. 一項前瞻性、隨機對照研究顯示,在新診斷的曾經接受短期胰島素治療后的T2DM患者中,以二甲雙月瓜2000 mg /d為根底的口服降糖藥物組療效與甘精胰島素組的降糖療效相當I級.在中國人群中的研究顯示, 2000 mg /d二甲雙月瓜的療效與 1000 mg /d二甲雙阪 聯合DPP-4抑制劑的療效相當I級.一項前瞻性、隨機對照研究顯示,在新診斷的T2DM 患者中,二甲雙阪1500 mg /d的降糖療效和阿卡波糖3000 mg /d相當.6 .二甲雙

14、阪聯合磺脈類藥物的療效：二甲雙膿可改善IR,減少肝糖輸出；磺脈類藥物可促進胰島素分泌,兩類藥物聯合,作用機制互補,具有更全面針對T2DM病理生理缺陷的特點.一項隨機、雙盲、平行對照研究顯示,二甲雙阪聯合格列本脈治療組比單用二甲雙阪或單用格列本脈組能更好地限制FPG和HbA1C I級.磺脈類藥物血糖限制不佳的患者治療18周后,格列毗嗪/二甲雙月瓜復合制劑治療組的血糖達標率 HbA1C V 7.0%為 36.3%,分別是單用二甲雙月瓜治療組8.9%和單用格列毗嗪治療組9.9%的4.1和3.7倍,同時復合制劑治療組 FPG水平限制更好I級.在中國T2DM患者中開展的一項隨機、 平行對照研究顯示,二甲

15、雙隊聯合格列喳酮治療組的HbA1C降低幅度1.7%高于二甲雙隊聯合阿卡波糖治療組 0.9%,且兩組低血糖、體重增加比擬,差異無統計學意義I級.Word資料另有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示,與相同劑量的格列本脈相比,在二甲雙阪的根底上聯合含有格列本脈的中藥固定復方制劑降糖效果相當,但低血糖發生的風險減低 I級.7 .二甲雙阪聯合 TZDs的療效：二甲雙阪聯合 TZDs能更好地降低 HbAIC,顯著改善 胰島功能和IR,但聯合治療藥物的不良反響體重增加、升高 LDL-C高于單用二甲雙阪； 羅格列酮/二甲雙阪的復合制劑與單用二甲雙阪比擬,復合制劑降低HbAIC和FPG更顯著.故IR嚴重的患者

16、可考慮二甲雙月瓜聯合TZDs藥物的治療方案I級.8.二甲雙阪聯合格列奈類藥物的療效：格列奈類藥物屬于餐時促胰島素分泌劑,與二甲雙隊聯用具有協同作用.在新診斷的血糖水平較高HbAIC水平接近11.0%的T2DM患者中,瑞格列奈和二甲雙隊聯合比單用瑞格列奈能更有效降低HbAIC,而低血糖發生風險卻未增加.那格列奈聯用二甲雙月瓜與格列齊特聯用二甲雙阪的降糖強度相似,但低血糖發生的風險更小I級.故在二甲雙隊聯合磺脈類藥物且低血糖發生風險較高時,可考慮選 用二甲雙隊聯合格列奈類藥物.在二甲雙阪的根底上加用米格列奈,可進一步降低HbAIC、FPG和PPG,并提升達標率,而不良事件的發生率比擬,差異無統計學

17、意義.9.二甲雙阪聯合a一糖昔酶抑制劑的療效：二甲雙膿與a 一糖昔酶抑制劑聯合,可兼 顧FPG和PPG.超重的 T2DM患者在二甲雙膿療效不佳時,加用阿卡波糖能更好限制 HbAIC、FPG和體重.二甲雙阪和磺脈類聯用的降糖療效優于二甲雙阪和阿卡波糖聯用I級.這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反響,聯合應用有可能增加胃腸不適.1 0 .二甲雙月瓜聯合 DPP-4抑制劑的療效：二甲雙月瓜與DPP-4抑制劑的聯合治療,可針對T2DM不同的病理生理缺陷,發揮機制互補、協同增效的降糖作用.一項隨機、雙盲、 對照研究顯示,二甲雙月瓜單藥限制不佳的 T2DM患者加用DPP-4抑制劑可有效改善血糖水 平,且耐受性

18、良好I級.中國多中央、前瞻性、隨機、對照研究顯示,1000 mg二甲雙月瓜聯合維格列汀與二甲雙阪 2000 mg單藥療效和平安性相當；在新診斷T2DM患者中,1700 mg /d二甲雙月瓜單藥治療的降糖療效非劣于1700 mg二甲雙隊聯合西格列汀治療I級 .建議遵循中國2型糖尿病防治指南?的治療原那么,新診斷 T2DM患者首選二甲雙阪,可 耐受的情況下加至最正確有效劑量2000 mg /d;不達標的患者,可以聯合 DPP-4抑制劑.1 1 .二甲雙隊聯合 GLP-1受體沖動劑的療效：目前,中國臨床應用的 GLP-1受體沖動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽.在二甲雙阪 治療根底上加用 GLP-1受體

19、沖動劑,可進一步降低 FPG和HbAIC,提升血糖達標率,改善 胰島6細胞功能,改善IR,降低體重和SBP,且不增加嚴重低血糖發生的風險I級 .在我 國T2DM人群中開展的隨機分組、對照性研究顯示,利拉魯肽聯合二甲雙膿與格列美脈聯 合二甲雙阪降糖療效相當,前者使體重和血壓降低,低血糖發生風險減少.患者對利拉魯肽 聯合二甲雙阪治療所導致的不良反響的耐受性更差.12 .二甲雙阪聯合胰島素的療效：二甲雙阪可以增強肝臟和肌肉組織的IS, 口服降糖藥聯合治療血糖限制不佳的T2DM患者啟動胰島素治療后應保存二甲雙月瓜.與胰島素單藥治療相比,二甲雙隊聯合胰島素可進一步降低HbAIC,減少胰島素用量、體重增加

20、和低血糖風險,聯合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風險下降相關I級.HOME研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、撫慰劑對照研究,該研究對接受胰島素治療的T2DM患者隨訪4.3年.結果顯示,較單純胰島素治療, 二甲雙月瓜聯合胰島素治療能提升降糖療效,降低胰島素 用量胰島素日劑量平均減少19.63 U,且體重增加更少.對該研究的次級終點的分析顯示,二甲雙阪的治療與大血管事件相對風險降低40%相關I級.一項隨機、對照研究納入96例磺脈類繼發性失效的 T2DM患者,治療1年后,睡前胰島素+二甲雙阪組體重無明 顯變化,而其他組均有所增加；且與其他組相比,睡前胰島素+二甲雙阪組HbA1C降幅最大、每日胰島素用量最少

21、、低血糖的發生率最低.一項回憶性隊列研究采用傾向匹配法分組 分析發現,與胰島素單藥治療組相比,二甲雙隊聯合胰島素治療組的死亡率降低.1 3 .新診斷 T2DM患者胰島素短期強化治療的后續治療：對于有明顯高血糖臨床癥 狀的新診斷T2DM患者可實施短期胰島素治療.在高血糖得到限制和病癥緩解后可根據病 情調整治療方案,如改用口服降糖藥物或醫學營養和運動治療.一項中國的研究將經短期胰島素強化治療后的 T2DM患者隨機分為甘精胰島素治療組和以二甲雙阪為根底的口服降糖 藥治療組,治療24周的結果顯示,兩組降糖療效相當,且以二甲雙阪為根底的口服降糖藥 治療方案簡單易行、依從性好,較好地限制體重,本錢-效益比

22、更佳.因此,建議接受胰島 素短期治療的新診斷 T2DM患者可在高血糖病癥得到改善后可考慮改成以二甲雙阪為起始 的口服降糖藥物治療方案.14. 二甲雙月瓜是否應盡早足量使用以維持更長的達標時間：500-2000 mg / d劑量,二甲雙阪療效呈現劑量依賴效應,且相比其他降糖藥物,二甲雙阪具有更好的本錢-效益比.ADOPT研究顯示,在新診斷的 T2DM患者中,二甲雙阪2000 mg /d單藥治療可以在 4 年使受試者平均 HbAIC水平維持在7%以下I級.在一項長達104周的對照臨床研究中, 與西格列汀1000 mg / d單藥治療相比,二甲雙月瓜2000 mg /d單藥治療使受試者平 均HbAI

23、C水平維持在7%以下的時間增加了約 24周I級.因此,在患者可以耐受的情 況下,使用單藥最正確劑量2000 mg /d的二甲雙阪治療不但可使血糖限制盡早達標,且可使血糖得到更長時間的良好限制.如果出現可以耐受的不良反響時,可適當減量；如果不能耐受,建議盡早更換為其他降糖藥.15. 二甲雙月瓜可否用于胰島素治療的T1DM患者：T1DM患者可在胰島素治療根底上加用二甲雙阪,尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但DKA、糖尿病高血糖高滲綜合征HHS、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用.臨床研究發現,二甲雙月瓜不僅能減 少胰島素用量,還可進一步降低血脂水平與降低血糖無關,尤其是LDL-C水平.對于單用

24、胰島素治療血糖限制不佳的患者,如果聯合二甲雙阪,可降低胰島素用量10%,減少使用胰島素所帶來的體重過度增加.薈萃分析結果顯示,二甲雙阪能降低T1DM患者的日常胰島素劑量、體重及血脂水平,且不增加低血糖及DKA的發生風險.16. 二甲雙阪的減重效果：二甲雙月瓜具有減輕體重的作用,其減輕體重的機制可能包括抑制食欲,減少熱量攝入；改善高胰島素血癥,降低根底胰島素和負荷后胰島素水平；增加瘦素敏感性.一項前瞻性、開放標簽研究說明,新診斷T2DM患者經二甲雙阪單藥治療16 周,正常BMI 18.5 23.9 kg/ m2、超重BMI 24.0 27.9 kg/ m2、肥胖BMI 28.0 kg/m2患者的

25、體重分別下降可能包含局部撫慰劑效應1.47、2.81、2.92 kg,患者不同基線 BMI水平不會造成二甲雙月瓜單藥對血糖限制的差異I級.在中國T2DM人群中開展的另外一項研究結果提示,接受二甲雙阪最大劑量 1500 mg /d治療48周后, 體重降低1.88 kg 可能包含局部撫慰劑效應.磺脈類、格列酮類和胰島素治療伴有體重增 加,聯用二甲雙阪可減輕上述藥物對體重增加的影響；HOME研究顯示,與單用胰島素組相比,二甲雙隊聯合胰島素治療組體重少增加2.283.85 kg I級.由于不同研究的入組人群及試驗方法存在一定的差異,其結果可能有所不同.薈萃分析顯示,體重降幅最大的常用口服降糖藥為二甲雙

26、阪,可使體重降低1.1 kg.四、特殊人群用藥1 .心力衰竭是否是二甲雙阪的絕對禁忌證：需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)是二甲雙月瓜使用的禁忌證.但回憶性研究顯示, 二甲雙阪本身不會導致心力衰竭,也不會對心力衰竭患者造成不良影響.而且多項研究顯不二甲雙月瓜的治療可能與糖尿病患者心力最竭和死亡發生風險的減少有關,可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提升相關.2021年,ADA糖尿病指南指出,如果腎功能正常,二甲雙阪可用于病情穩定的CHF患者.歐洲版二甲雙肌說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證.2 .針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙阪：2021年IDF老年糖尿病指南?和中國老年糖尿病診療舉

27、措專家共識?都推薦二甲雙阪為一線首選用藥,并沒有限制二甲雙阪的具體使用年齡.老年糖尿病患者合理應用二甲雙月瓜可以到達良好的降糖效果,且較少的低血糖風險對老年患者也有一定益處,但需要定期監測腎功能(36個月檢查1次).80歲以上患者eGFRv45 ml / (min? 1.73 m2 )除夕卜如掌握好適應證,從小劑量起始,在合 理監測條件下,應用二甲雙阪仍然可取得良好效果.因此,年齡并非二甲雙阪治療的禁忌, 但需要定期監測腎功能.老年患者的eGFR 4559m 1/ ( min? 1.73 m2)者,應該減少劑量；如eGFRv 45 ml / (min? 1.73 m2 ),那么不能使用.適合我

28、國 CKD患者的eGFR評估公 式為：eGFR= 175 XScr-1.234 (mg /d1) X年齡-0.179 (女性x 0.79).3 .二甲雙阪可否用于兒童和青少年糖尿病患者：無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒,糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預,不達標者以二甲雙阪為起始治療藥物.二甲雙月瓜可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年,且最高劑量不超過 2000 mg / d,不推薦用于10歲以下的患兒.4 . GDM患者能否使用二甲雙阪：雖然國際多個學術組織推薦二甲雙膿可用于GDM患者,但基于目前國證據缺乏, 暫不推薦(V級).二甲雙月瓜在FDA 妊娠期用藥分級中為B

29、類藥物.2021年,糖尿病和妊娠：美國分泌學會臨床實踐指南?建議,在妊娠前3個月 醫學營養治療血糖限制不佳,以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脈的GDM患者可使用二甲雙阪治療.2021年,NICE妊娠糖尿病及其并發癥的治理指南?建議,飲食和運動12周血糖未達標的 GDM患者,可使用二甲雙阪治療.但我國藥監部門尚未批準二甲雙阪 用于妊娠婦女.對于有糖尿病病史的產婦,二甲雙阪干預可以有效減緩10年隨訪期中糖尿病的開展.二甲雙阪可降低PCOS患者妊娠早期的流產率和 GDM的發生率,在限制孕婦體 重和治療IR方面有優勢.在有效限制血糖的前提下,二甲雙月瓜較胰島素更有益于產婦健康.一項前瞻性隨機對照臨床

30、試驗結果顯示,二甲雙阪或二甲雙隊聯用胰島素治療GDM在體重、先兆子癇、新生兒死亡率等方面優于胰島素單藥治療.5 .肝功能不全的T2DM患者使用二甲雙阪應注意的問題：二甲雙肌不經過肝臟代謝,無肝臟毒性.目前,肝功能不全患者使用二甲雙阪的臨床資料較少.肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的去除水平,建議血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應防止 使用二甲雙阪.血清轉氨酶輕度升高的患者使用時應密切監測肝功能.6 .腎功能不全的 T2DM患者使用二甲雙膿應注意的問題：二甲雙阪本身不會對腎功能有影響,但臨床存在僅根據蛋白尿就停用二甲雙阪的使用誤區.建議根據患者eGFR水平調整二甲雙膿劑量.eGFR

31、A 60 ml / (min ? 1.73 m2 )無需調整劑量,eGFRA 4559ml/( min?1.73 m2)減量,eGFRv 45 ml/ (min? 1.73 m2)禁用(V 級).2021 年,ADA / EASD 立場聲明,建議放寬二甲雙阪用于中度腎功能不全T2DM患者的限制,僅在 eGFRv 30 ml/ ( min? 1.73 m2 )患者中禁用.2021年,ADA糖尿病指南指出,已有累積觀察性數據顯 示,二甲雙阪用于 eGFR在3045 ml / (min? 1.73 m2 )的患者依然平安.同時建議,如 果二甲雙阪用于這個 eGFR圍的患者,應減少藥物劑量并停止使用治

32、療惡心、嘔吐及脫水的 藥物.7 .患者造影或全身麻醉術前停用二甲雙阪的時間,以及再行啟用的時間：腎功能正常的糖尿病患者,造影前不必停用二甲雙月瓜, 但使用造影劑后應在醫生的指導下停用4872 h ,復查腎功能正常后可繼續用藥；而對于腎功能異常的患者,使用造影劑及全身麻醉術前 48h應當暫時停用二甲雙阪,之后還需停藥4872 h,復查腎功能結果正常后可繼續用藥(V級).五、平安性1 .二甲雙月瓜的禁忌證：(1 )中度(3b級)和嚴重腎衰竭或腎功能不全Crv45 ml/ min或eGFRv 45 ml/ (min? 1.73 m2); (2)可造成組織缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化),

33、如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死、休克；(3)嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床有低血壓等；4對鹽酸二甲雙月瓜過敏者； 5急性或慢性代謝性酸中毒,包括有或無昏迷的DKA DKA需要用胰島素治療；6酗酒者；7接受血管注射碘化造影劑者,可以暫時停用本品；8維生素B12、葉酸缺乏未糾正者.2 .二甲雙阪的常見不良反響：常見不良反響包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛.這些不良反響的發生往往見于藥物治療的早期,大多數患者可耐受.隨著治療時間的延長,上述不良反響可根本消失.小劑量開始,逐漸增加劑量是減少治 療初期不良反響發生的有效方法.3 .二甲雙阪的胃腸道反響與劑量

34、的相關性,以及處理舉措：二甲雙阪引起的胃腸道反應多出現在治療的早期絕大多數發生于前10周,多數患者隨著治療時間的延長,可逐漸耐受或病癥消失.一項多中央、雙盲、撫慰劑對照研究顯示,二甲雙阪1000 mg /d起始治療,其胃腸道反響發生率為 24%,增至2500 mg / d時胃腸道反響發生率與 1000 mg /d比擬,差異無統計學意義I級.國報道二甲雙阪的胃腸道反響發生率為15%,且二甲雙阪的胃腸道反響與患者的體重、二甲雙月瓜劑量沒有明顯的相關性.如果增加二甲雙阪劑量后發生嚴重胃腸道反響,可以降至之前較低的劑量,耐受后可再嘗試增大劑量. 緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道病癥.4 .二甲雙月瓜對維

35、生素 B12的吸收是否有影響：已有多項交叉橫斷面試驗及隨機對照研究顯示,長期服用二甲雙膿可引起維生素B12水平的下降.其機制可能是1 小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長,競爭性抑制維生素B12 ; 2維生素 B12因子水平的變化及鉆胺素吞受體的相互作用；3 二甲雙月瓜可以抑制回腸末端維生素B12因子復合物鈣依賴性吸收這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉.一項研究結果顯示,雖然二甲雙膿可導致血清維生素 B12水平降低,但可改善細胞維生素B12代謝.二甲雙阪治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見,如發生應排除維生素B12缺乏.建議長期使用二甲雙阪治療的患者應適當補充維生素B12.不建議服用二甲雙阪的患者常規監測

36、維生素B12的水平.5 .二甲雙阪是否損傷肝腎： 二甲雙月瓜主要以原形由腎臟從尿中排出,去除迅速,1224 h大約可去除90%.二甲雙阪腎去除率約為肌酎去除率的3.5倍,且經腎小管排泄是二甲雙月瓜去除的主要途徑.因此,二甲雙阪本身對腎臟沒有損害.有研究提示,二甲雙阪可能具有腎臟保護作用. 二甲雙阪通過胃腸道吸收進行血液循環,幾乎不與血漿白蛋白結合,不經過肝臟代謝,不競爭肝臟P450酶,在體也不降解,而是直接作用于肝臟和肌肉,減少肝糖異生,增加肌肉葡萄糖酵解.因此,二甲雙阪無肝毒性,肝功能正常者,接受推薦劑量圍 用藥,不會造成肝損害.但肝功能受損者使用二甲雙阪時應謹慎,由于肝功能受損會明顯限制其

37、對乳酸鹽的去除水平.6 .二甲雙阪與乳酸酸中毒：目前,尚無確切的證據支持二甲雙阪的使用與孚L酸酸中毒有關,肝、腎功能正常者長期應用并不增加乳酸酸中毒風險.COSMIC研究是一項隨機、開放標簽、活性對照、 平行分組研究,結果顯示,使用二甲雙阪的乳酸酸中毒發生率與其他降 糖治療比擬,差異無統計學意義(I級).薈萃分析顯示,在腎功能正常的患者中使用二甲雙膿不增加乳酸酸中毒風險,且二甲雙阪發生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高.由于二甲雙阪直接以原形經腎臟排泄,所以有腎功能損害時易發生二甲雙膿與乳酸在體蓄積,有可能會增加乳酸酸中毒風險.建議腎功能受損eGFRv 45 ml/ ( min? 1.7

38、3 m2 )和低氧血癥患者應防止使用二甲雙阪.7 .二甲雙阪與哪些非降糖藥物的相互作用值得關注(1) 建議密切監測血糖并調整二甲雙阪和/或相互作用的藥物劑量：使用氨氯毗咪、 地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋嚏、甲氧節氨嚅嚏和萬古霉 素等經腎小管排泌的陽離子藥物,會影響腎功能或二甲雙阪分布.(2) 需密切監測血糖：同時服用嚷嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質激素、吩嚷嗪、甲 狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙腓等可引起血糖升高的藥物. 而在這些藥物停用后, 要密切注意低血糖的發生； 合并服用 氯磺丙脈的患者在換用二甲雙阪的最初兩周

39、要密切監測血糖,氯磺丙脈在體有較長滯留,易發生低血糖.(3) 二甲雙膿有增加華法林的抗凝血傾向.(4) 樹脂類藥物,如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙膿合用會減少其吸收.六、對心血管系統的影響1.二甲雙阪是否具有心血管保護作用：二甲雙服通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR,降低根底和負荷后胰島素水平,起到直接或間接的心血管保護作用.前瞻性糖尿病研究UKPDS結果顯示,使用二甲雙阪的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35%、心肌梗死風險下降 39% I級；UKPDS 10年隨訪顯示,使用二甲雙阪治療帶來的大血管并發癥及死亡風險的獲益具有延續效應,且其降低死亡和心肌梗死的作用優于磺脈類和胰島素I級.REACH研究是一項全球、多中央、隨機、雙盲研究,結果提示二甲雙阪治療2年,全因死亡相對風險下降 24%.HOME研究結果提示,二甲雙阪聯合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風險.意大利多中央隊列研究將納入的T2DM患者平均67歲按年齡及eGFR分層,結果提示,與其他降糖藥物治療相比,二甲雙肌組心血管事件發生風險降低.SPAREAD是一項在中國進行的多中央、隨機、雙盲、撫慰劑對照研究,結果顯示,對于有冠心病病史的 T2DM患者,與格列毗嗪組相比,二甲雙月瓜組的主要終點事件發生風 險降低46% I級.2.二甲雙阪的心血管保護作用機制：二甲雙膿可能通過減少心血管疾病的風險因素而到達心