1、化學藥物申報資料撰寫的格式與內容化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則技術指導原則藥理毒理研究資料綜述藥理毒理研究資料綜述 目目 錄錄一、概述一、概述.3二、資料格式與內容二、資料格式與內容.4（一）前言.42（二）藥理毒理研究總結.4（三）對藥理毒理研究的綜合分析和評價.8（四）參考資料.11三、參考文獻三、參考文獻.12四、著者四、著者.12起草說明起草說明.錯誤！未定義書簽。化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則 藥理毒理研究資料綜述藥理毒理研究資料綜述3一、概述一、概述本指導原則是“化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則”中

2、的一部分，內容為對新藥注冊申報資料中藥理毒理研究資料綜述（藥品注冊管理辦法附件二申報資料項目16）撰寫格式與內容的要求。本指導原則旨在通過規范藥理毒理研究資料綜述的撰寫，引導注冊申請人重視藥理毒理研究與立題依據的關系；藥理毒理研究中藥效學、藥代/毒代動力學、毒理學之間的關聯性；藥理毒理研究與藥學、臨床試驗之間的關聯性。通過對藥物有效性和安全性的綜合評價，引導申請人在藥物研發過程中樹立綜合分析和評價的理念，提高藥理毒理申報資料的質量，規范藥理毒理研究，進而提高注冊效率。不同注冊分類藥物的藥理毒理研究資料綜述的撰寫，可根據法規要求、藥物特點和注冊階段等，在本指導原則的基礎上有所側重和取舍。藥理毒理

3、研究資料綜述的內容分為前言、藥理毒理研究總結、對研究的分析和評價、參考資料四部分。二、資料格式與內容二、資料格式與內容（一）前言（一）前言前言部分主要介紹與藥理毒理研究和評價相關的藥物開發背景，一般應包括以下內容：藥物活性成分的名稱（包括中文名和英文名）、結構類型或特點。4明確藥物臨床擬用適應癥。簡述與藥物相關的疾病發病機制、臨床癥狀、病程、轉歸等，以及現有同類藥物的臨床使用概況。藥物可能的作用機制。簡述藥物本身或同類藥物在國內外的研究開發進展，以及在非臨床試驗和臨床使用中出現的主要有效性和安全性問題。明確提出立題依據。藥物的劑型、規格。申請臨床試驗的藥物應簡述初擬的臨床方案以及與國內外已上市

4、同品種情況的比較。藥物的注冊申請人，注冊目的，注冊分類及需要特別強調的問題。（二）藥理毒理研究總結（二）藥理毒理研究總結本部分是對支持注冊申請的藥理毒理研究和文獻資料的總結。注冊申請人應按藥效學、藥代動力學和毒理學的順序，依次總結各項試驗和或文獻資料的試驗方案和主要結果。1、藥效學試驗及文獻資料注冊申請人應按照先體外研究、后體內研究的順序簡要總結主要藥效學、作用機制研究及文獻資料。體外試驗應簡述試驗方法、藥物濃度和主要試驗結果。體內試驗應簡述動物模型、給藥方案（包括劑量、途徑、頻率、期限等）以及主要試驗結果。注冊申請人應同時以表格的形式（見表1），總結藥效學試驗及文獻資料的主要結果。5表表 1

5、.1.藥效學試驗及文獻資料總結藥效學試驗及文獻資料總結研究項目試驗系統劑型或溶媒劑量/濃度給藥途徑給藥期限和頻率主要研究結果XXXXXX申請臨床試驗時，對于已有國內外臨床試驗數據的藥物，還應同時簡述臨床試驗的有效性結果。2、藥代動力學試驗及文獻資料藥代動力學試驗及文獻資料的總結應包括：經確證的生物樣品分析方法、受試物的劑型或溶媒、試驗動物的種屬品系、給藥方案和試驗結果。試驗結果一般包括以下內容： 吸收速度（達峰時間和峰濃度）和程度（藥時曲線下面積和生物利用度）、吸收與劑量的關系。 組織分布、血漿蛋白結合率和分布容積。 代謝途徑、主要代謝產物、與代謝相關的酶。 排泄的途徑和程度、清除率、半衰期，

6、物料平衡。 藥代動力學基礎上的藥物相互作用。注冊申請人應同時提供藥物濃度-時間曲線，以表格的形式列出主要藥代動力學參數，以表格或圖形的形式表示藥物的組織分布。申請臨床試驗時，對于已有國內外臨床試驗數據的藥物，還應同時簡6述臨床藥代動力學研究結果。3、毒理學試驗及文獻資料注冊申請人應按以下順序依次對毒理學試驗及文獻資料進行總結：一般藥理學（安全性藥理學）試驗及文獻資料急性毒性試驗及文獻資料長期毒性（必要時包括毒代動力學）試驗及文獻資料過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料復方制劑中多種成分毒性相互影響

7、的試驗資料及文獻資料致突變試驗及文獻資料生殖毒性試驗及文獻資料致癌試驗及文獻資料依賴性試驗及文獻資料體外試驗總結應包括試驗方法、藥物濃度和主要試驗結果。體內試驗總結應包括試驗動物的種屬品系、給藥方案，及主要試驗結果。同時，應按照前述順序對毒理學試驗或文獻資料結果按表2 格式進行總結。表表 2.2.毒理學試驗及文獻資料總結毒理學試驗及文獻資料總結研究項目試驗系統劑型或溶媒給藥途徑劑量/濃度給藥期限和頻率主要研究結果7一般藥理學試驗急性毒性試驗.注：表中研究項目并不是完全固定的，注冊申請人應根據法規要求和品種特點適當調整。申請臨床試驗時，對于已有國內外臨床試驗數據的藥物，還應同時簡述臨床試驗的安全

8、性結果。（三）對藥理毒理研究的綜合分析和評價（三）對藥理毒理研究的綜合分析和評價本部分是在總結研究內容和結果的基礎上，對研究項目選擇、試驗設計、試驗方法和結果進行系統、客觀的分析和評價。重點評價試驗方法的適用性、試驗設計的合理性、藥理毒理研究結果間的關聯性、藥理毒理研究結果與藥學和臨床之間的關聯性，進而結合立題依據權衡藥物與現有臨床藥物相比的潛在效益/風險，判斷藥物能否進入臨床試驗或生產上市，并為其臨床試驗或臨床應用提供信息。本部分內容不是對各部分藥理毒理研究結果的復述，不應將各部分資料的詳細摘要簡單組合，而應充分體現注冊申請人對所申請藥物的綜合認識。1、研究項目選擇的依據8由于藥物特點、注冊

9、階段等不同，注冊申請人提交的藥理毒理研究項目不一定與法規要求完全吻合。此時，注冊申請人應從立題依據、藥物臨床適應癥、臨床試驗方案、用藥人群等方面提供依據，說明申報資料中研究項目選擇的合理性。2、藥物的有效性2.1 對試驗設計和方法的評價注冊申請人應對各項試驗方法（試驗模型、主要檢測指標和分析方法等）的適用性和可靠性進行評價，闡明是否存在影響試驗結果的因素。同時結合藥物特點和立題依據等評價試驗設計的合理性。2.2 對結果的分析和評價注冊申請人應分析藥物的藥效特點（起效和維持時間、作用強度、量效關系、有效劑量等）及可能的作用靶點和機制。根據有效性試驗結果和相關臨床資料，預測藥物在臨床上的有效性，并

10、結合立題依據評價其與現有藥物相比在有效性方面的潛在優勢和不足。在分析和評價的過程中，一般應關注以下問題：藥物的理化性質、化學組成和雜質等藥學方面的差異可能影響藥理毒理研究的結果。注冊申請人應對非臨床有效性研究用受試物、臨床試驗用藥物和上市藥品藥學方面的差異進行比較，并評價上述差異可能對藥物非臨床和臨床有效性帶來的影響。注冊申請人應分析不同藥效學試驗或文獻資料之間、藥效學與藥代動力學試驗或文獻資料之間的關系，以助于解釋藥效學試驗結果或闡明藥9物的有效性特點。在某些情況下，不同試驗或文獻資料結果并不完全一致，此時注冊申請人應闡明不同試驗或文獻資料結果之間的差異，并分析產生差異的原因及其對藥物有效性

11、評價的影響。對于申請臨床試驗的藥物，注冊申請人應評價藥效學研究結果對臨床有效性的預測作用，以及與國內外相同/同類藥物臨床有效性之間的相關性。對于申請生產上市的藥物，申請人還應對在臨床試驗期間獲得的非臨床有效性研究結果進行評價。3、藥物的安全性3.1 對試驗設計和過程的評價注冊申請人應說明毒理學試驗是否執行藥品非臨床研究質量管理規范。對于沒有執行藥品非臨床研究質量管理規范的部分試驗，應解釋原因，說明是否對試驗結果產生影響。同時結合藥物特點和立題依據等評價試驗設計的合理性。3.2 對結果的分析和評價注冊申請人應綜合分析藥物在試驗動物中的毒性靶器官或靶組織，毒性反應的性質、程度、動態變化和可恢復性，

12、并確定無毒性反應劑量（NOAEL）；預測藥物在臨床上可能的毒性靶器官或靶組織，毒性反應的性質、程度、可恢復性、動態變化、監測指標，以及安全范圍等。并結合立題依據預測其與現有藥物相比在安全性方面的潛在優勢和不足。在分析和評價過程中應關注以下內容：10注冊申請人應對藥理毒理研究用受試物、臨床試驗用藥物和上市藥品在理化性質、化學組成和雜質等藥學方面的差異進行比較，評價這些差異可能對藥物非臨床和臨床安全性帶來的影響。注冊申請人應分析不同毒理學試驗或文獻資料之間，毒理學和藥效學、藥代/毒代動力學（暴露量和/或組織分布等）試驗或文獻資料結果之間的關系，以助于解釋毒理學研究結果或闡明藥物的安全性特點。在某些

13、情況下，不同試驗或文獻資料結果并不完全一致，此時注冊申請人應闡明不同試驗或文獻資料結果之間的差異，并分析產生差異的原因及其對藥物安全性評價的影響。對于申請臨床試驗的藥物，注冊申請人應根據毒理學研究結果，預測其臨床安全性，并評價其與相同/同類藥物臨床用藥安全性之間的相關性。對于申請上市的藥物，申請人還應評價在臨床試驗期間獲得的非臨床安全性研究結果。4、綜合評價注冊申請人應結合藥物的藥學特點、推薦的臨床適應癥和用藥人群，根據非臨床研究或已有的臨床試驗信息，總結藥物在臨床試驗或臨床使用中可能的有效性和安全性特點，評價立題的合理性。結合已有藥物的應用現狀，權衡藥物在臨床上的潛在效益/風險，判斷藥物能否

14、進入臨床試驗或生產上市。注冊申請人應根據藥物特點和已有藥理毒理信息等推薦臨床適應癥，為臨床試驗方案（如用藥劑量、用藥途徑、用藥頻率和期限等）提供相關11信息，提示藥物在臨床上可能出現的安全性問題及需重點監測的指標，必要時限定臨床試驗受試人群或上市后臨床使用人群。申請生產上市時，注冊申請人應關注藥理毒理研究和臨床試驗結果之間的相關性；按相關指導原則的要求，提供撰寫說明書所需的非臨床有效性和安全性信息。（四）參考資料（四）參考資料藥理毒理研究資料綜述中引用申報資料數據和參考文獻處均應注明。引用申報資料數據者，應在正文引用處注明申報資料項目名稱和對應頁碼；引用參考文獻者，應在“參考資料”部分按引用順序列出參考文獻目錄。三、參考文獻三、參考文獻1、U.S.