1、變更管理的審計編寫說明：1、基本概念： 藥品的生產應依據國家批準的企業合法資料、生產工藝、質量標 準、檢驗方法、包裝規格等和企業批準的生產工藝規程、SOP等相關文件任何改變都有可能影響已確認的系統或儀器設備，已驗證的工藝或流程。因 此，企業必須制定完整的變更管理程序，并規定對變更所采取的質量控制或 驗證、確認等工作的相關要求和范圍。變更應當提出正式申請，必要時應按 照國家的變更注冊要求向藥品監督管理部門提交變更申請，所有變更都應當 記錄在案，經過批準方可執行。所有與變更相關的記錄都應當妥善保存。2、目的：本審計模版是為了幫助企業對自身的變更管理情況做徹底的審查，以 提高藥品的質量管理水平和降低

2、藥品生產中的質量風險。防止大量隨意改變 藥品生產工藝和技術標準的狀況。3、適用性： 本模板用于制劑和原料藥生產企業對本企業的藥品生產中已發生的 變更處理情況和相關文件體系進行審計，總體原則下的審計細節需要企業根 據系統的技術特性進一步細化完善。基本信息審計對象 ：審計日期 ：審計小組人員組成 ：姓名： 部門審計主要內容清單 ：1. 文件2. 變更管理程序3. 工作崗位和人員的改變4. 廠房和設備的改變5. 原輔料和包裝材料供應商的改變6. 制劑配方和生產工藝規程的改變7. 原料藥生產流程和生產工藝規程的改變8. 質量標準和檢驗方法的改變審計結論：經對上述內容進行審查，相關變更管理方面，文件方面

3、，履行職責方面綜上認為，是否能確保本企業的變更處理在受控狀態下持續符合要求。審計報告一、基本情況簡介二、主要問題及其風險評估主要問題：經對上述問題的綜合評估， 本企業的變更管理在保證產品的質量和安全方面 存在風險如下：三、整改建議和跟蹤檢查結果包括對存在問題的整改建議、整改時限建議，跟蹤檢查等內容。四、審計小組成員簽字審計記錄1.文件YESNO1.1是否根據GMP原則制定了適當的變更管理程序1.2是否規定了質量負責人對藥品生產和質量管理相關的變更擁有 批準權力1.3是否對未經變更管理程序私自改變已批準的工藝規程、控制限 度、操作程序等行為制訂了懲罰性條款1.4是否有變更申請單，內容至少包含了：

4、- 變更對象- 變更所涉及的文件名稱及編碼- 變更的依據- 變更的理由和相關附件1.5變更管理的檔案是否完整，是否包括變更申請、相關的資料和記 錄，以及實施后的跟蹤調查和評估報告1.6變更相關的檔案是否由質量部妥善保管，并隨時可以向檢查人員提供2.變更控制2.1企業是否鼓勵通過技術創新提高產品質量，而新的技術和標準的實施是否通過嚴格的變更管理程序進行控制2.1.1對照批準的注冊申報文件考察所有產品，是否存在違反注 冊批準的情況2.1.2如果存在違反注冊批準的情況，是否嚴格執行了變更管理 程序2.1.3對于改變了經過批準的注冊申報的變更是否按照法規要 求完成了藥品注冊的補充申請程序2.2如果由于

5、生產中發現反復出現偏差，或由于在自檢或產品質量回顧中發現質量偏離而決定改變控制條件或操作規程時，是否嚴 格按照變更管理程序進行控制和管理2.3是否針對變更進行驗證，驗證工作是否考慮了與該項變更相關的 所有影響因素？是否包含了變更前后這些影響因素的對比2.4是否對通過驗證收集到的所有信息進行了風險評估和深入分析， 以證明變更能夠將質量風險降低到可接受的范圍2.5在每一項變更的批準之前是否評估了該項變更對藥品的質量、安全、有效性、純度和相關法律法規等方面的總體影響2.6對批準的變更是否進行了跟蹤檢查？變更后的效果是否達到預 期要求2.7變更的文件是否按照文件管理程序收回了所有相關的舊文件，將新的文

6、件發放到位2.8是否對變更管理程序進行了相關的培訓，抽查相關的員工是否掌握了變更管理的程序和理念2.9藥品生產關鍵要素或關鍵控制參數變更后，是否對變更后三批以上的產品進行重點監控和穩定性考察，并對變更前后產品質量 做對比分析2.10所有變更是否按照 GMP要求在自檢和產品質量回顧中得到充分 的審查3.藥品生產許可證的改變3.1增加生產范圍4.機構和人員變更4.1與藥品生產相關機構的調整是否提出了變更申請4.2質量部門是否認真地評估了機構的變化對產品質量可能帶來的 風險或不利影響，并通過培訓和考核消除了這些風險4.3影響產品質量的關鍵操作人員的更換是否對新的人員預先進行了認真的考核和培訓， 證明

7、對產品質量不會帶來額外的風險（參見機構與人員審計模版的相關內容）5.廠房設施變更5.1生產廠房的改變（包括新建、擴建和局部功能改變、因維護或重 新裝修引起的明顯變化等）是否向質量管理部門提出了變更申 請5.2質量部門是否認真地評估了廠房改變對產品質量可能帶來的風 險或不利影響，并經過了充分的驗證，制定預防和改進措施消 除了這些風險5.3空調凈化系統的改變是否按照相應的辦法進行了驗證（見空調凈化系統審計模版）5.4生產廠房的變更檔案是否齊全，包含所有的相關文件、圖紙（包 括工藝布局圖、空調凈化系統圖等）、驗證資料和記錄？5.5生產廠房的重大改變是否向監管部門申報6.設備變更6.1關鍵生產設備的改

8、變（包括更換和增加、因維護引起的明顯變化、 及運行參數的改變等）是否向質量管理部門提出了變更申請6.2質量部門是否認真地評估了設備的改變對產品質量可能帶來的 風險或不利影響，并經過充分的驗證消除了這些風險6.3是否進行了設備驗證，有充分的數據證明改變后的設備能夠穩定地生產出符合注冊批準要求和內控標準的產品6.4自動化或計算機系統的改變是否按照相應的辦法進行了驗證（見自動化和計算機系統審計模版）6.5制藥用水的生產系統的改變是否按照相應的辦法進行了驗證（見制藥用水系統審計模版）6.6設備的變更檔案是否齊全，包含所有的相關文件、圖紙、驗證資 料和記錄7.物料供應商變更7.1改變物料的供應商是否向質

9、量管理部門提出了變更申請7.2質量部是否按照供應商審計程序對新的關鍵物料供應商進行了現場審計和其他必要的質量考察（參見供應商審計模版），并證明新的供應商生產的產品符合本企業的質量標準7.3改變關鍵物料供應商是否經過了產品適應性考察和驗證，證明對產品質量沒有不利影響7.4改變關鍵物料供應商所生產的產品是否進行了穩定性考察7.5增加或更換原輔料供應商是否按規定程序向藥品監管部門進行 了申報并得到批準7.6中藥注射劑所用原料的產地發生變化時是否進行了驗證和穩定 性考察8.制劑配方或生產工藝變更8.1改變注冊申報的制劑配方是否按規定程序向藥品監管部門進行 了申報并得到批準8.2改變注冊申報的制劑生產工

10、藝是否按規定程序向藥品監管部門 進行了申報并得到批準8.3改變內包裝材料是否按規定程序向藥品監管部門進行了申報并 得到批準8.4改變產品規格是否按規定程序向藥品監管部門進行了申報并得 到批準8.5改變制劑產品生產的批量是否進行了工藝適應性驗證8.6改變配方是否進行了工藝驗證（參見工藝驗證的審計模版），并進行了穩定性考察8.7改變生產工藝是否進行了工藝驗證（參見工藝驗證的審計模 版），并進行了穩定性考察8.8改變中間產品的儲藏條件或延長儲藏時間是否經過相應的驗證 和穩定性考察9.原料藥生產工藝變更9.1化學合成原料藥合成工藝路線的改變、生物提取原料藥的生物物種來源的改變（如動植物種系的變化、發酵

11、菌種的變化）是否 按規定程序向藥品監管部門進行了申報并得到批準9.2可能影響產品質量的重大的工藝改變是否按規定程序向藥品監 管部門進行了申報并得到批準9.3工藝改變是否按照企業的變更管理程序經過了認真的工藝驗證， 證明對產品質量不會產生明顯的不利影響9.4改變起始物料、精制過程中使用的溶劑以及其他關鍵原料的來源 是否對供應商的生產現場進行了審計，是否對多批物料進行了 嚴格的質量 檢驗，并證明其能夠穩定地達到要求的質量9.5若通過采購中間體以縮短合成反應步驟時，是否能保證該中間體的供應商采用的合成路線與注冊申報的路線相冋，并保證在中 間體中不存在額外和超限的未知雜質9.6改變化學或物理加工過程的

12、關鍵控制參數、終點判定方法，或改變中間體的控制和檢驗方法，是否經過工藝驗證和方法學驗證， 證明新的方法至少與以前的方法等效9.7增加母液或溶劑回收和再利用工藝或改變回收母液或容積的控 制標準和檢驗方法是否按照變更管理程序進行了充分的驗證， 并經過質量部的批準9.8增加或改變再加工的工藝流程和控制條件是否經過事先的驗證， 是否對再加工的產品進行長期穩定性考察10.質量標準和檢驗方法的改變10.1提高最終產品以及原輔料和內包裝材料的質量標準或增加新的 控制方法是否進行了充分的標準適用性論證和方法學驗證？如 降低控制標準，或替換原注冊申報的控制指標或檢驗方法，是否按規定程序向藥品監管部門進行了申報并得到批準10.2改變原輔料和內包裝材料的檢驗方法是否進行了充分的方法學驗證，證明新的 檢驗方法至少與以前的方法等效1