1、 Graves眼病在眼病在Graves病中的發病率病中的發病率% Gravs病患者病患者Graves ophthalmopathy and quality of lifeLimitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolationPatients (%)TerweeWiersinga, TEM 2002Drexhage,Endocrinology 2006GO發生發展的危險因素發生發展的危險因素基因基因性別性別年齡年齡吸煙吸煙甲亢甲亢/甲減甲減放射線碘放射線碘吸煙能與吸煙能與IL-1協同

2、作用協同作用刺激眼眶組織的脂肪生刺激眼眶組織的脂肪生成成Cawood, JCEM 2007EUGOGO 關于甲狀腺功能和關于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 (1)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 關于甲狀腺功能和關于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 (1)眼球運動障礙眼球運動障礙角膜外露角膜外露軟組織炎癥軟組織炎癥視神經損傷視神經損傷突眼突眼眼瞼攣縮眼瞼攣縮Courtesy of Dr. Petros PerrosBartalena &a

3、mp; Tanda, New Engl J Med 2009Atypical ocular features requiring orbital imagingFeatureExcludeMonolateral/asymmetrical exophthalmosOrbital tumors, vascular lesions, granulomatous lesions, etc.No present/past history of autoimmune thyroid diseaseAs aboveDiplopia as the only ocular manifestationMultip

4、le sclerosis, other neurological disordersExacerbation of diplopia at the end of the dayMyasthenia gravis (or ocular myasthenia)表表2 導致眼外肌肥大和導致眼外肌肥大和/或突眼的非或突眼的非Graves眼病原因眼病原因Cushing綜合征綜合征肥胖病肥胖病眶假瘤眶假瘤 特發性肌炎特發性肌炎眶蜂窩織炎眶蜂窩織炎眶淋巴瘤眶淋巴瘤腦膜瘤腦膜瘤白血病白血病 橫紋肌肉瘤橫紋肌肉瘤轉移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細胞瘤，類癌）轉移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精

5、原細胞瘤，類癌）血管疾病（動靜脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）血管疾病（動靜脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）系統疾病（淀粉樣變，肉瘤樣病，血管炎）系統疾病（淀粉樣變，肉瘤樣病，血管炎）Wegener氏肉芽腫氏肉芽腫嗜酸性肉芽腫嗜酸性肉芽腫囊腫囊腫Bartalena & Tanda, NEJM 2009單側突眼眼眶手術術前術后比較單側突眼眼眶手術術前術后比較Graves眼病的體征與癥狀眼病的體征與癥狀患者患者 (%)體征體征眼瞼攣縮眼瞼攣縮91突眼突眼62眼外肌功能障礙眼外肌功能障礙43視神經損傷視神經損傷 6癥狀癥狀眼痛眼痛30流淚流淚23復視復視19畏光畏光18視力模糊視力模

6、糊 8視力下降視力下降 2Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90急性急性Graves眼病的診斷標準眼病的診斷標準癥狀癥狀 無法解釋的視力減退無法解釋的視力減退 單眼或雙眼視物顏色強度或亮度改變單眼或雙眼視物顏色強度或亮度改變 突發眼球突發眼球“脫出脫出”（眼球半脫位）病（眼球半脫位）病史史體征體征 明顯角膜渾濁明顯角膜渾濁 視乳頭水腫視乳頭水腫Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9非急性非急性Graves眼病的診斷標準眼病的診斷標準癥狀癥狀 近近1-21-2月

7、出現畏光月出現畏光 嚴重的眼部異物感或沙礫感，經人工淚液治療無好轉嚴重的眼部異物感或沙礫感，經人工淚液治療無好轉 近近1-21-2月感到眼部或眼部后方疼痛月感到眼部或眼部后方疼痛 近近1-21-2月眼部或眼瞼的外型出現變化月眼部或眼瞼的外型出現變化 近近1-21-2月出現復視月出現復視體征體征 眼瞼攣縮眼瞼攣縮 眼瞼眼瞼/ /結膜異常水腫或充血結膜異常水腫或充血 因復視而引起頭部因復視而引起頭部傾斜傾斜Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9 Graves眼病的客觀與主觀臨床評估特點眼病的客觀與主觀臨床評估特點客觀特點客觀特點 瞼裂瞼裂 突眼突眼

8、 眼外肌功能眼外肌功能 角膜狀況角膜狀況 眼內壓眼內壓 視神經功能視神經功能主觀特點主觀特點 軟組織變化軟組織變化 主觀復視評分主觀復視評分 患者的自我評價患者的自我評價 復視的主觀評分標準復視的主觀評分標準分級分級定義定義0無復視無復視I患者勞累后出現的一過性復視患者勞累后出現的一過性復視II向上或向兩側凝視后出現的非持續性復視向上或向兩側凝視后出現的非持續性復視III可被棱鏡糾正的持續復視可被棱鏡糾正的持續復視IV棱鏡無法糾正的持續復視棱鏡無法糾正的持續復視Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16

9、: 391-407 GO的活動度和嚴重性的活動度和嚴重性Wiersinga, TEM 2002GO臨床活動度評分臨床活動度評分 (CAS) 自發的眼球后疼痛自發的眼球后疼痛 眼球活動后疼痛眼球活動后疼痛 眼瞼紅斑眼瞼紅斑 結膜充血結膜充血 球結膜水腫球結膜水腫 淚阜水腫淚阜水腫 眼瞼水腫眼瞼水腫Mourits, 1989, revised in 1992CAS 3 = 活動性活動性 GOGraves眼病輕至中重度分級眼病輕至中重度分級分級分級眼瞼攣縮眼瞼攣縮軟組織軟組織突眼突眼復視復視角膜外露角膜外露輕度輕度2 mm輕度受累輕度受累2 mm中度至重中度至重度受累度受累3 mm非持續或非持續或持

10、續性持續性輕度輕度Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008EUGOGO推薦的推薦的GO嚴重度的分級嚴重度的分級 (IV, C)威脅視力威脅視力GO甲狀腺疾病相關的視神經病甲狀腺疾病相關的視神經病(DON) 和和/或角或角膜損傷，立即干預治療是很有必要的。膜損傷，立即干預治療是很有必要的。中重度中重度GOGO尚未影響視力，但是對尚未影響視力，但是對QoL有很大影有很大影響，以評估外科手術或免疫抑制治療的風響，以評估外科手術或免疫抑制治療的風險險輕度輕度 GOGO 對對QoL影響很小，無法充分證實外科影響很小，無法充分證實外科手術治療或免疫抑制治

11、療風險的必要性手術治療或免疫抑制治療風險的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 GO患者患者改善甲狀腺功能改善甲狀腺功能力勸戒煙力勸戒煙專科醫院就診專科醫院就診局部檢查局部檢查鼓勵患者鼓勵患者 輕度輕度中至重度中至重度威脅視力威脅視力局部檢查局部檢查等待等待-觀察觀察康復手術康復手術 (必要時必要時)穩定無活動穩定無活動有活動有活動無活動無活動糖皮質激糖皮質激素治療素治療(+/- 眶放眶放療療)立即減壓手術立即減壓手術療效欠佳療效欠佳 (1-2 周周)仍有活動仍有活動病情進展病情進展穩定無活動穩定無活動穩定無活動穩定無活動康復手術康

12、復手術康復手術康復手術糖皮質激素治療糖皮質激素治療糖皮質激糖皮質激素治療素治療(+/- 眶放眶放療療) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008Box 11. 輕度輕度GO的治療的治療 輕度輕度GO很少應用糖皮質激素，風險大于療效很少應用糖皮質激素，風險大于療效(IV, C) 輕度輕度GO患者大多數更適合繼續密切觀察病情變化患者大多數更適合繼續密切觀察病情變化 (IV, C) 少數輕度少數輕度GO患者生活質量會被深深影響，從而證明應用患者生活質量會被深深影響，從而證明應用中重度中重度GO治療方法是有必要的治療方法是有必要的 (IV, C)Ba

13、rtalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008威脅視力威脅視力GO (DON)的治療的治療 糖皮質激素糖皮質激素(GCs)治療與外科眶內減壓手術是唯一被證實治療與外科眶內減壓手術是唯一被證實治療治療DON有效的有效的 方法方法(III, B) 靜脈糖皮質激素靜脈糖皮質激素(iv GCs)是治療是治療DON的一線用藥的一線用藥(III, B) 如果糖皮質激素治療如果糖皮質激素治療1-2周后效果欠佳，或出現了明顯的周后效果欠佳，或出現了明顯的副作用，應及時行眶內減壓手術副作用，應及時行眶內減壓手術 (IV, C) 糖皮質激素治療與減壓手術均應在專科治療中心

14、由專業人糖皮質激素治療與減壓手術均應在專科治療中心由專業人員進行員進行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008中重度中重度GO的治療的治療 已確立的治療方法已確立的治療方法 糖皮質激素糖皮質激素 眶部放射線治療眶部放射線治療 糖皮質激素聯合眶部放射線治療糖皮質激素聯合眶部放射線治療 非公認的治療方法非公認的治療方法 環孢菌素環孢菌素 免疫球蛋白靜點免疫球蛋白靜點 生長抑素類似物生長抑素類似物 抗氧化劑抗氧化劑 細胞抑制因子細胞抑制因子 利妥昔單抗利妥昔單抗口服與靜脈糖皮質激素治療療效的比較口服與靜脈糖皮質激素治療療效的比較N.

15、 of patientsMarcocci, JCEM 2001口服與靜點糖皮質激素治療的比較口服與靜點糖皮質激素治療的比較%Kahaly, JCEM 2005近期近期5例關于眶放射治療評價的研究例關于眶放射治療評價的研究Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004Responders (%)眶放射治療眶放射治療GO的長期安全數據資料的長期安全數據資料作者作者患者數患者數隨訪隨訪(年年)白內障白內障癌癥癌癥視網膜病變視網膜病變Marcocci20411(5-25) 無增加無增加NoDM+AH: 1/7AH: 1/31

16、DM: 0/11Wakelkamp15711 (+3)無增加無增加No確切病變確切病變: 5 (3 with DM)Robertson423NANA3 (2 with AH + 邊緣邊緣 DM)AH: 高血壓高血壓 ; DM: 糖尿病糖尿病口服糖皮質激素與眶放射治療聯合療法比口服糖皮質激素與眶放射治療聯合療法比單一一種治療方法更有效單一一種治療方法更有效眼病指數Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991治療治療GO的新療法的新療法靶目標靶目標藥物藥物T-淋巴細胞淋巴細胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿侖珠單抗阿侖珠單抗)CTLA-4 抗原抗原CTL

17、A-4 Ig (阿巴他塞阿巴他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗劑拮抗劑細胞白介素細胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA)細胞白介素細胞白介素-1IL-1 受體拮抗劑受體拮抗劑 (阿那白滯素阿那白滯素)腫瘤細胞壞死因子腫瘤細胞壞死因子-a英夫利昔單抗英夫利昔單抗,阿達木單抗阿達木單抗,依那西普依那西普B-淋巴細胞淋巴細胞CD20 Mab (利妥昔單抗利妥昔單抗)生長抑素受體生長抑素受體生長抑素類似物生長抑素類似物IGF-1 受體受體, TSH 受體受體?生長抑素類似物生長抑素類似物? ?甲狀腺全切甲狀腺全切?氧化損傷氧化損傷抗氧化劑抗氧化劑TNF-,

18、 IL-1與與anti-cytokines對眶成纖維細胞的影響對眶成纖維細胞的影響Cawood, EJE 2006TNF-, IL-1與與anti-cytokines對脂肪生成的影響對脂肪生成的影響Cawoood, EJE 2006依那西普依那西普(TNF-拮抗劑拮抗劑)治療治療GO:一個初步研究一個初步研究Paridaens, EYE 2005 10例輕中度例輕中度GO患者患者 依那西普依那西普25 mg 每周兩次，療程每周兩次，療程12周周 隨訪隨訪: 18個月個月 -2.4 (60%)-1.4 (24%) 平均突眼程度無差異平均突眼程度無差異 60% 中度受試患者癥狀有顯著改善中度受試患

19、者癥狀有顯著改善 3例患者例患者GO加重加重利妥昔單抗利妥昔單抗 嵌合體單克隆抗體抗嵌合體單克隆抗體抗CD20抗原抗原 (主要在主要在B細胞表面表達細胞表面表達) 影響影響: CD20+ B細胞減少細胞減少 可能的機制可能的機制: 補體依賴的細胞毒性補體依賴的細胞毒性; 抗體依賴的細胞毒性抗體依賴的細胞毒性; 誘導凋亡誘導凋亡 應用應用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血細胞自身免疫性血細胞減少癥減少癥, 系統性紅斑狼瘡系統性紅斑狼瘡, Wegeners肉芽腫病肉芽腫病, 特發性膜特發性膜性腎小球腎炎性腎小球腎炎, 風濕性關節炎風濕性關節炎,天皰瘡天皰瘡,

20、多發性硬化多發性硬化利妥昔單抗治療利妥昔單抗治療GO: 一例開放的非隨機試驗一例開放的非隨機試驗突眼突眼用藥前用藥前用藥后用藥后CAS用藥前用藥前用藥后用藥后TRAb用藥前用藥前用藥后用藥后復發復發利妥昔單抗利妥昔單抗(n=7)22.4 20.9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮質激素糖皮質激素(n=20)22.6 22.1*4.1 2.0* 16.3 9.3*2/20P (ANOVA) 利妥昔單抗利妥昔單抗vs 糖皮質激素糖皮質激素: *NS, *0.05Salvi, EJE 2007生長抑素受體表達于生長抑素受體表達于GO的的眶成纖維細胞與淋巴細胞眶成纖維細胞與淋巴細胞淋巴細胞淋巴細胞成纖維細胞成纖維細胞Pasquali, 2000 & 2002奧曲肽白細胞共同抗原相關蛋白對臨床活動奧曲肽白細胞共同抗原相關蛋白對臨床活動度評分度評分(CAS)及其它眼部參數及其它眼部參數Dickinson, JCEM 2004 最近隨機對照試驗數據不支持現有的生長抑素類似物治療最近隨機對照試驗數據不支持現有的生長抑素類似物治療GO 能夠結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物能夠結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例如例如, SOM230)療效可能會更好療效可能會更好Bartalena, JCEM 2004生長抑素類似物生長抑素類似物SO