1、搬遷、改造與利舊項目風險評估及驗搬遷、改造與利舊項目風險評估及驗證證204目錄1、搬遷、改造與利舊項目考慮要點2、搬遷、改造與利舊的流程及風險評估應用3、關鍵系統(tǒng)如何改造、設計4、搬遷、改造與利舊項目驗證5、案例分析205第一部分搬遷、改造與利舊項目考慮要點搬遷、改造與利舊項目考慮要點206新建項目與改造項目差異性分析對比項目對比項目建設周期資金投入對設計的影響對施工的影響對現有生產的影響對設備的影響法規(guī)符合性對日后運行維護的影響新建項目新建項目報建手續(xù)審批復雜，建設周期長資金投入大按現行標準涉及，符合法規(guī)的要求影響不大影響不大影響不大容易通過認證檢查運行容易，磨合期較短，維護周期長叉改造項目

2、改造項目無需報建，建設周期短投入的資金有限受原有建筑的限制，設計難度大，對工藝的布局有較大的影響施工難度大影響現有產品的生產受建筑面積、層高、樓板負荷的限制，對設備的要求 較高存在先天缺陷，容易發(fā)生問題新舊設備交 207，運行難度大；利舊設備多，維修維護工作量大搬遷改造項目考慮內容 搬遷改造項目的依據 搬遷改造項目的導向 搬遷改造項目的局限 搬遷改造項目的執(zhí)行方式 還應該考慮： 企業(yè)生存現狀； 近期目標與長遠規(guī)劃； 改造（搬遷或利舊）成本與收益； GMP合規(guī)性與改造難度； 初步的改造可行性評估等。208搬遷、改造項目的評估：需求標準的設定 法規(guī)、指南要求 產品特性 產能規(guī)劃要求 工藝及布局要求

3、209中國GMP要求 第三十八條 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。 第三十九條 應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。210EU GMP要求 EU GMP 第一部分第一部分 藥品基本要藥品基本要求求 第三章第三章 廠房與設備廠房與設備 第五章第五章 生產生產 第八章第八章 投訴，質量缺陷和產投訴，質量缺陷和產品召回品召回 2015年年3月月1日實施日實施http:/ec.europa.eu/health/documents/eud

4、ralex/vol-4/index_en.htm211EU GMP要求-廠房與設備修訂概要 3.6節(jié)中增加防止交叉污染的措施應與其風險級別相適應，同時規(guī)定了需使用專用設施的生產情況。212EU GMP要求-廠房與設備修訂概要 質量風險管理是本次EU GMP修訂的核心。將質量風險管理放在了同生產質量管理、質量控制、質量保證同等的位置。213產品特性123劑型：液體、乳劑、粉末或半固體、固體劑型：液體、乳劑、粉末或半固體、固體產品特性：是否促進微生物生長產品特性：是否促進微生物生長產品特性：是否有潛在毒性或毒性，生產時產品特性：是否有潛在毒性或毒性，生產時可能對人員造成傷害可能對人員造成傷害214

5、產能規(guī)劃要求 產量或規(guī)模 批量 批或階段性生產周期 灌裝重量和體積 生產線轉換頻率 清潔 消毒 滅菌要求215工藝及布局要求包裝包裝（鋁塑、瓶，安瓿等）（鋁塑、瓶，安瓿等）規(guī)模或產量的要求規(guī)模或產量的要求產品如何進出生產區(qū)域產品如何進出生產區(qū)域是否有亞批或連續(xù)工藝是否有亞批或連續(xù)工藝（例如：滅菌隧道）（例如：滅菌隧道）潛在的交叉污染，對敏感潛在的交叉污染，對敏感成分需早期考慮成分需早期考慮通過設計或其他控制方法通過設計或其他控制方法降低風險降低風險216第二部分搬遷、改造與利舊項目流程搬遷、改造與利舊項目流程及風險評估應用及風險評估應用217設備生命周期計劃與需求計劃與需求階段階段設計階段設計

6、階段開發(fā)測試階段開發(fā)測試階段確認階段確認階段報廢階段報廢階段使用階段使用階段218意圖意圖法規(guī)、指南的要求法規(guī)、指南的要求風險評估的結果風險評估的結果應該做什么應該做什么已經做了已經做了什么什么詳細的詳細的風險評估風險評估評估評估制藥企業(yè)改造項目實施流程示制藥企業(yè)改造項目實施流程示差距分析差距分析 決策決策硬件改造硬件改造按新建項目流程按新建項目流程替換：新建替換：新建制藥項目制藥項目PQS及及驗證實施驗證實施軟件彌補軟件彌補建立新的控制建立新的控制措施和規(guī)程措施和規(guī)程驗證活動驗證活動改造項目改造項目QPP改造改造URSFSDSDQ/RA需要做什需要做什么？么？GMP差距差距分析報告分析報告成

7、本利益成本利益核算分析核算分析IQOQ改造項目改造項目總結報告總結報告PV CVPQ歷史性的歷史性的文檔記錄文檔記錄操作者、操作者、供應商等供應商等面談的結面談的結果果現有廠房設施、系現有廠房設施、系統(tǒng)、設備統(tǒng)、設備現有制藥質量體系現有制藥質量體系現有人員、工藝現有人員、工藝現有原、輔材料現有原、輔材料退役替換退役替換or改造補救改造補救補救：改造補救：改造制藥項目制藥項目差距分析結差距分析結果果風險評估結風險評估結果果硬件改造硬件改造or軟件彌補軟件彌補放行放行B放行放行A改造項改造項目立項目立項建造實施建造實施可追溯可追溯性性軟件軟件硬件硬件FAT/SAT219設定需求設定需求/標準標準（

8、R/S）差距分析差距分析改造、搬遷改造、搬遷設備搬遷、改造項目的評估流程回顧驗證狀態(tài)回顧驗證狀態(tài)再驗證再驗證周期性再驗證周期性再驗證回顧驗證狀態(tài)回顧驗證狀態(tài)變更性再驗證變更性再驗證220現有項目與新要求有哪些差距現有項目與新要求有哪些差距或存在哪些風險？或存在哪些風險？哪些差距或風險是不能接受的？哪些差距或風險是不能接受的？（關鍵的）（關鍵的）需要哪些控制措施？需要哪些控制措施？（改造、新建或（改造、新建或SOP控制）控制）風險審核風險審核風風險險交交流流風險評估風險評估不可接受不可接受風險控制風險控制風險識別風險識別風險分析風險分析審核活動審核活動質量風險管理理念的引入啟動質量風險管理程序啟

9、動質量風險管理程序建立控制標準建立控制標準質量風險管理程序的輸出質量風險管理程序的輸出/結果結果風風險險管管理理工工具具風險評價風險評價風險控制風險控制風險接受風險接受回顧標準是否能控制風險？回顧標準是否能控制風險？221差距分析 項目組將利舊、改造的設施、系統(tǒng)或設備的實際情況：材質、運行或性能參數等與需求/標準（R/S）逐一核對，確認該項目滿足新用途的要求，如果滿足要求則利舊該設施、系統(tǒng)或設備；如果不滿足要求則改造、新建或采購新的設施、系統(tǒng)或設備。222主題主題響應響應所發(fā)現差距所發(fā)現差距建議建議風險水平風險水平物流稱量間的物料穿越某操作間將操作間作為物流通道更改物流流向和通道設置H工藝操作

10、將物料打開包裝后，放入罐中處理過程屬于開放環(huán)境，會對物料造成二次污染增加操作時的物料保護M差距分析實例223搬遷風險評估設備人環(huán)境法搬遷活動風險評估搬遷方資質搬遷方技能搬遷方人員數量搬遷過程控制搬遷計劃或方案搬遷變更備案應用的搬遷設備計劃搬遷設備狀態(tài)的評估設備的拆卸、包裝、驗收搬遷路徑確認搬遷過程控制224活動活動風險風險說明說明風險等級風險等級控制措施控制措施利舊設備驗證狀態(tài)搬遷前利舊設備不在驗證狀態(tài)設備使用和退役前需要進行驗證高對搬遷設備的驗證狀態(tài)進行確認，進行再驗證或驗證狀態(tài)評估精密儀表1.搬遷前的校準狀態(tài)需要確認2.搬遷后的校準狀態(tài)需要確認防止精密儀表在搬遷過程中受到影響高搬遷前后需要

11、校準搬遷風險評估實例225第三部分關鍵系統(tǒng)如何改造、設計關鍵系統(tǒng)如何改造、設計226改造項目設計流程各房間設備尺寸各房間設備尺寸工藝設備表工藝設備表工藝流程工藝流程(已有已有)工藝設備表優(yōu)化工藝設備表優(yōu)化CIP/SIP方案方案房間尺寸確定房間尺寸確定塊狀布置圖塊狀布置圖平面布置確定平面布置確定房間凈化級別房間凈化級別空調房間表空調房間表空調原理示意圖空調原理示意圖空調設備表空調設備表建筑結構方案建筑結構方案總投資估算總投資估算工期編制工期編制機電系統(tǒng)規(guī)格機電系統(tǒng)規(guī)格227廠房設施的改造、設計對舊廠房改造，在擬改造廠房總圖位置既定的條件下，要綜合評估周邊環(huán)境對其未來藥品生產的影響和其將進行的藥品

12、生產對周邊環(huán)境的影響。228廠房設施的改造、設計總圖布置需要考慮以下幾點：.擬改造廠房周邊是否有對藥品生產產生干擾的污染源？污染度如何？同時結合擬生產產品是否為青霉素類高致敏性藥品、內酰胺類、避孕藥、激素和抗腫瘤類的藥品評價其對周圍車間廠房乃至全場總圖布置產生的影響。結合全廠已有的人物流走向，按未來工藝生產對應的生產類別所需滿足的消防要求，綜合評價改建的可行性，改建應不破壞廠區(qū)既定的功能分區(qū)和公用工程的供應方便。適當考慮改建工程的施工場地，改建期間為避免影響正常現有生產而采取的一些臨時措施。清除廠房周圍的垃圾堆，填埋污水池、排水溝等污染源等，對廠房周圍進行綠化。229廠房設施的改

13、造、設計由于現有廠房與建筑的外形已定，對新的工藝布置是一種限制，設計需要考慮以下幾點： 充分考慮原有廠房的結構層高，明確承重墻位置； 考慮未來生產的特殊性； 以現行的GMP為標準，不應擅自簡化或省略相應設施。230廠房設施的改造、設計充分考慮原有廠房的結構層高，明確承重墻位置：以針劑生產項目為例，現主要生產設備均用生產聯(lián)動線，對廠房的空間（長度、寬度）要求較高，磚混結構和“柱網”間距小的框架結構廠房內難以改建，這也是針劑改建項目不多的原因之一。以固體制劑生產項目為例，其各個生產單元步驟相對獨立，可適當利用舊廠房的原有分隔布置，但應結合選用設備情況（如一步造粒、沸騰干燥等外形）核算層高與面積，并

14、提請考慮這些大設備的進場安裝及維修路線。231廠房設施的改造、設計基于擬改建的廠房多半已使用不少年月，同時原有使用功能各異，因此需對廠房的可用性做一番評價，主要考慮以下幾點：1. 由于近年來結構及規(guī)范已有更新，應根據現行規(guī)范，按新的功能要求對原廠房進行復核計算。2. 在老廠房結構既定的條件下，一般不可能全面滿足擬改建項目的工藝布置要求，需要評估存在的風險。3. 在改建項目中，一般地面都會重做。對于底層而言，一般在考慮排水管后施工不會有大問題。232重要功能區(qū)域的改造、設計生產區(qū)布置生產區(qū)布置倉儲區(qū)布置倉儲區(qū)布置包裝區(qū)布置包裝區(qū)布置233生產區(qū)布置設計注意事項（a）操作單元的邏輯流。（b）建筑物

15、空間的隔離和圍堵策略應用，減少交叉污染。（c）合理進行潔凈分區(qū)。（d）工藝設備本身及清洗的空間需求。（e）工藝設備支持系統(tǒng)的空間需求。（f）在不影響工藝流程、工藝操作、設備布置的前提下相鄰潔凈操作間，如果潔凈級別相同或空氣凈化參數相同，可在隔墻上開門、開窗或設傳送帶用來傳遞物料。（g）發(fā)塵量大或高溫高濕的操作間，應考慮設計緩沖間，并應有相應的除塵、通風、排濕的裝置。（h）多層廠房的人流、物流電梯應分開。潔凈區(qū)內不宜設置電梯。（i）易與其他物料發(fā)生化學反應或交叉污染的物料，其生產區(qū)域和通道應與其他物料獨立設置。（j）合理布置人員支持空間（如休息室）設備維護保養(yǎng)空間。生產區(qū)布置234包裝區(qū)布置設計

16、注意事項（a）應考慮半成品、包裝材料、成品會存放在現場周轉面積，避免混淆的發(fā)生。（b）應當避免半成品運輸過程中產生污染，避免包裝后工序的外包材對前工序暴露的藥品和內包材的污染。（c）包裝機頭部位存在暴露工序同一房間不同包裝線之間不同產品潛在的交叉污染，所以盡量不再一個房間布置多條包裝線。（d）包裝線盡可能設置在鄰近生產車間和中心儲存庫。（e）設置與產品生產相適應的潔凈等級房間存儲模具。（ f ）辦公室和維修間不能有發(fā)塵作業(yè)，盡可能遠離生產區(qū)。包裝區(qū)布置235倉儲區(qū)布置設計注意事項（a）根據企業(yè)產品種類、規(guī)格、貯存周期，設置相應的原輔材料、包裝材料、成品的貯存區(qū)域，避免已放行物料和未放行物料的混

17、淆。（b）在入庫檢驗和生產過程中產生或發(fā)現的不合格品沒有設置適用的不合格區(qū)。避免合格物料與不合格物料混淆。（c）根據物料安全性、物理化學特性對貯存的環(huán)境要求，設置相應的溫度及濕度空調。（d）進廠物料進貨區(qū)域設置緩沖清潔區(qū)，避免物料外包裝污染。（e）倉貯區(qū)應有防止昆蟲或其它動物進入的措施。（f）應避免物料儲存、轉運、發(fā)放過程中因破損造成污染。（g）非GMP相關物料，建議和GMP相關物料單獨設置，建設GMP庫房建設規(guī)模，降低庫房管理成本。倉儲區(qū)布置236流型關鍵流型的設計物流人流廢物流產品流設備流237設計設計原則原則物流設計（a）綜合考慮物流路線合理性，最小化交叉污染。包括更有邏輯性、更直接、更

18、順暢等。（b）避免潔凈設備/部件和未清洗設備/部件共用同一儲存區(qū)域。（c）運輸距離最短。（d）采取合適的保護措施，避免交叉污染。238人員對產人員對產品的風險品的風險參觀人員維護人員等人流設計人流規(guī)劃人流規(guī)劃涉及的人員包括：一般員工生產人員產品對人員產品對人員及生產環(huán)境及生產環(huán)境的風險的風險239產品流設計合理的產品流，主要是包裝后的產品去庫房的距離最短，且不與人流交叉。庫房與生產區(qū)的外包裝區(qū)域相鄰是最佳的方案，尤其是對于大輸液車間、固體制劑車間，其產品的運輸量較大，采用這樣的布局，會減少運輸的成本。240設備流設計無論是新建廠房還是舊廠房改造，都要考慮設備的進出通道，以便進行安裝，有些設備經

19、過幾年的運行需要更換，合理設置設備檢修通道，可以實現設備的安裝與維護。241廢物流設計制藥車間內生產過程中產生的固體廢棄物（如包裝材料、廢活性炭等），需要通過一個合理的路徑，傳出車間，存放在廠區(qū)的廢物庫待處理。其原則盡可能不與人流、產品流交叉，不對潔凈區(qū)環(huán)境造成任何影響。242空調系統(tǒng)設計-分區(qū)原則a) 潔凈空調系統(tǒng)和舒適性空調系統(tǒng)（包括CNC區(qū)域空調系統(tǒng)）應分開。主要是系統(tǒng)阻力、控制水平、設計參數相差很大。b) 運行時間不一致的區(qū)域空調系統(tǒng)應分開。c)室內設計溫濕度相差較大的區(qū)域，空調系統(tǒng)應分開。d) 高潔凈級別和低潔凈級別的區(qū)域空調系統(tǒng)一般應分開。e) GMP要求必須或應當使用獨立空調系統(tǒng)

20、的藥品。如：內酰胺類、激素類、高活性化學藥品。f)除上一條外，回風不能混合的區(qū)域，空調系統(tǒng)應分開。g) 劃分空調系統(tǒng)應該與工藝人員充分協(xié)商，理解工藝特點，合理劃分。243空調系統(tǒng)設計-壓力分布及氣流流向h)i)j)k)潔凈區(qū)要相對外部環(huán)境維持一定的壓力（正壓或負壓），防止外部污染物滲入或內部污染物溢出。潔凈區(qū)內部應維持合理的壓力分布，使氣流按照預設的流向、流量從高級別向低級別，從清潔區(qū)向污染區(qū)有序流動。盡量控制污染和交叉污染。無論是整個潔凈區(qū)對外部環(huán)境，還是不同級別潔凈區(qū)之間，或是同一級別潔凈區(qū)內部維持一定的壓力分布狀態(tài)，其根本目的是使“潔凈”空氣不受到“臟”空氣的污染。新版GMP的原則要求：

21、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。EUGMP要求不同級別潔凈區(qū)之間維持1015Pa的壓差。FDA無菌藥品生產指南也有同樣要求。244制藥用水系統(tǒng)的設計理念質量源于設計防止顆粒物污染合理的拋光度等級周期性系統(tǒng)殺菌死角控制安裝質量控制SKID模塊化生產先進的自動化控制防止微生物繁殖流速控制衛(wèi)生型部件245制藥用水系統(tǒng)設計、安裝、運行水系統(tǒng)設計水系統(tǒng)設計水處理設備水處理設備儲存和分配系統(tǒng)儲存和分配系統(tǒng)預處理及最預處理及最終處理方式終處理方式使用狀態(tài)及使用狀態(tài)及先進的自動先進的自動化控制化控制

22、產水能力產水能力循環(huán)溫度和循環(huán)溫度和流速等流速等衛(wèi)生型部件衛(wèi)生型部件及連接及連接死角坡度死角坡度控制控制儲存方式儲存方式用點用量用點用量系統(tǒng)周期性系統(tǒng)周期性滅菌方式滅菌方式原水水質及原水水質及產水標準產水標準246第四部分搬遷、改造與利舊項目驗證搬遷、改造與利舊項目驗證247搬遷、改造與利舊項目驗證 建立驗證體系 驗證培訓 再驗證計劃 再驗證風險評估 計劃12 活動 運行3 驗證方案與實施248VMP廠房、系廠房、系統(tǒng)、設備統(tǒng)、設備變變更更、偏偏差差、維維護護、規(guī)規(guī)程程等等風風險險評評估估計算機化計算機化系統(tǒng)系統(tǒng)清潔驗證清潔驗證工藝驗證工藝驗證運輸確證運輸確證QRMP建立驗證體系QPPGMP審

23、核審核QC實驗室實驗室再驗證再驗證（持續(xù)確認）（持續(xù)確認）249驗證培訓 培訓應貫穿于項目的始終Level 1: 法規(guī)條款法規(guī)條款Level 2: 確認確認/驗證方案（報告）驗證方案（報告）培訓培訓培訓培訓Level 3: 現場記錄現場記錄一致性、符合一致性、符合性性一致性、符合一致性、符合性性250再驗證計劃再驗證計劃再驗證計劃車間驗證計劃車間驗證計劃廠房、系統(tǒng)、設廠房、系統(tǒng)、設備驗證計劃備驗證計劃計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)驗證計劃驗證計劃工藝驗證計劃工藝驗證計劃實驗室驗證計劃實驗室驗證計劃廠房、系統(tǒng)廠房、系統(tǒng)分析儀器和輔分析儀器和輔助設備助設備分析方法分析方法倉儲系統(tǒng)驗證計劃倉儲系統(tǒng)驗證計劃

24、廠房廠房倉儲管理系統(tǒng)倉儲管理系統(tǒng)清潔驗證計劃清潔驗證計劃251風險評估、驗證方案與實施 搬遷、改造與利舊項目的驗證應根據風險評估的內容進行。 通過風險評估或差距分析對原項目具體系統(tǒng)進行分析，確認搬遷、改造或利舊項目驗證的范圍與程度，完成驗證方案然后實施。252改造、搬遷設備的再驗證活動 中國GMP 附錄 確認與驗證 征求意見稿 第十一條 企業(yè)應當對新的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)范及相關法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經審核、批準。 第十三條 新的或改造的廠房、設施、設備需進行安裝確認。253工藝設備利舊、改造設備利舊類型：設備利舊類型： 可分為可分為整體利舊、搬遷利舊、改造利舊整體利舊、搬

25、遷利舊、改造利舊等。等。整體利舊：通常會出現在擴建項目中，擴建前后工藝設備的用途不變，關鍵工藝參數（CPP）不變。設計要點：設計要點：1、需考慮原設備的使用年限是否超出設計壽命；2、需考慮設備材質是否在使用過程中發(fā)生了變化，是否符合現階段GMP的要求254工藝設備利舊、改造搬遷利舊搬遷利舊和整體利舊基本相同，區(qū)別在于搬遷利舊涉及到和整體利舊基本相同，區(qū)別在于搬遷利舊涉及到設備的設備的 搬遷，因此需要考慮搬遷和再安裝過程對設備的影搬遷，因此需要考慮搬遷和再安裝過程對設備的影響。響。設計要點：設計要點：1、上文提到的內容同樣適用；2、應制定搬遷計劃、搬遷方案，并考慮設備搬遷的路線，同時注意搬遷過程

26、中對設備的損害。255工藝設備利舊、改造改造利舊改造利舊: 可能涉及多方面的變化，比如搬遷、用途變化等。可能涉及多方面的變化，比如搬遷、用途變化等。設計要點：設計要點：除上文的介紹外，還應考慮改造后設備的材質強度是否符合改造的用途。256案例分析：口服固體制劑車間設施升級風險評估 設定情景：考慮將現有設施用于一種重要的新口服固體制劑產品的生產，以助其進入市場。為了確保產品質量并避免交叉污染，需要對現有設施進行較大的升級改造。257案例分析：口服固體制劑車間設施升級風險評估 第1步：確定GMP和非GMP設計、確認和維護方面的考量以確保項目的成功進行（如：安全、產品質量、周期時間、進度表等）258案例分析：口服固體制劑車間設施升級風險評估 GMP： 需要新產品和現有的產品進行多產品共線風險評估 將新產品引入現有專用生產區(qū)域需要進行評估，并可能對現有HVAC系統(tǒng)進行升級改造 需要新產品和現有產品進行清潔驗證，以避免交