1、免疫抑制劑概述免疫抑制劑概述糖皮質激素糖皮質激素環磷酰胺環磷酰胺來氟米特來氟米特嗎替麥考酚酸酯嗎替麥考酚酸酯他克莫司和環孢素他克莫司和環孢素AOKT3和其他單抗和其他單抗環磷酰胺環磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮質激素糖皮質激素FK778 FTY720 CTLA-4-IgIL-2R糖皮質激素糖皮質激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外線紫外線環孢素環孢素AFK506糖皮質激素糖皮質激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立賓咪唑立賓霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那環磷酰胺環磷酰胺X射線射線抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體抗體: TCRC

2、D3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗抗IL-2R細胞毒藥物細胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑免疫抑制劑抗體類藥物抗體類藥物T細細胞胞常見免疫抑制劑簡要分類糖皮質激素糖皮質激素小分子藥物小分子藥物 免疫親和素結合藥物免疫親和素結合藥物 神經鈣蛋白抑制劑神經鈣蛋白抑制劑 環孢素親免素結合藥物：環孢素，環孢素親免素結合藥物：環孢素，ISA247ISA247 FKBP12 FKBP12結合藥物：結合藥物：FK506FK506，緩釋劑，緩釋劑FK506FK506 雷帕霉素靶點抑制劑：西羅莫司，依維莫司雷帕霉素靶點抑制劑：西羅莫司，依維莫司 核苷酸合成抑制劑核

3、苷酸合成抑制劑 嘌呤合成（嘌呤合成（IMPDHIMPDH）抑制劑：）抑制劑：MMFMMF，腸衣霉酚酸，咪唑立賓，腸衣霉酚酸，咪唑立賓 嘧啶合成（嘧啶合成（DHODHDHODH）抑制劑：來氟米特，）抑制劑：來氟米特，FK778FK778抗代謝藥物：硫唑嘌呤抗代謝藥物：硫唑嘌呤鞘氨醇鞘氨醇-1-1-磷酸受體拮抗劑：磷酸受體拮抗劑：FTY720FTY720蛋白質藥物蛋白質藥物 清除性抗體（針對清除性抗體（針對B B細胞、細胞、T T細胞或者兩者兼清除）細胞或者兩者兼清除） 多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗鼠源性抗CD-3CD-3抗體（莫羅單抗抗體（莫羅單抗C

4、D3CD3） 人源化抗人源化抗CD52CD52抗體（阿侖單抗）抗體（阿侖單抗） B B細胞耗竭性抗細胞耗竭性抗CD-20CD-20單克隆抗體單克隆抗體( (利妥昔單抗利妥昔單抗) ) 非清除性抗體和嵌合蛋白非清除性抗體和嵌合蛋白 人源化人源化/ /嵌合的單克隆抗嵌合的單克隆抗CD25CD25抗體（達珠單抗，巴利昔單抗）抗體（達珠單抗，巴利昔單抗） 自然粘合屬性的嵌合蛋白：自然粘合屬性的嵌合蛋白：CTLA-4CTLA-4Ig (LEA29Y) Ig (LEA29Y) 靜脈注射丙種球蛋白靜脈注射丙種球蛋白 1.免疫親合素結合類免疫親合素結合類 a) Calcineurin 抑制劑抑制劑: CsA,

5、 FK506 b) TOR抑制劑抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂抑制細胞分裂/核酸代謝核酸代謝 a) 非選擇細胞毒藥物非選擇細胞毒藥物: Aza, CTX b) 淋巴細胞選擇性淋巴細胞選擇性:MMF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance a)糖皮質激素類糖皮質激素類 b)雷公藤內酯醇雷公藤內酯醇(Triptolide)1.抗體類（針對抗體類（針對B細胞、細胞、T細胞）細胞） a)多克隆抗淋巴細胞多克隆抗淋巴細胞: ALG,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗鼠單抗:抗抗-CD3（OKT3）,抗抗-CD4（OKT4）

6、,抗抗LFA,抗抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅華）單抗（美羅華）,抗抗CD25單抗（巴利昔單抗）單抗（巴利昔單抗） d)人源化人源化: 抗抗- IL2R chain（CD25）單抗（達珠單抗），抗）單抗（達珠單抗），抗CD52抗體抗體 （阿侖單抗）（阿侖單抗）2.融合蛋白質融合蛋白質(Fusion proteins ) 球蛋白類球蛋白類:CTLA(細胞毒性細胞毒性T淋巴細胞相關抗原淋巴細胞相關抗原 )-4 lg; 毒素類毒素類: IL2 toxin 3.細胞因子及其受體細胞因子及其受體 IL10，IL4，TGF ，IFN- ，IFN- 受體受體 （Glucocor

7、ticoid）免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發病機制，免疫調節或免疫抑制是治免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發病機制，免疫調節或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎；療這些腎臟疾病的基礎；1935年發現第一個糖皮質激素可的松，年發現第一個糖皮質激素可的松，1949年應用于臨床；年應用于臨床；糖皮質激素的種類較多，且不斷增多；糖皮質激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強大，在腎臟病臨床治療中應用甚廣。抗炎和免疫抑制作用確切而強大，在腎臟病臨床治療中應用甚廣。糖皮質激素由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱糖皮質激素由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱藥理作用藥理作用生理情況下

8、所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程；超生理劑量糖皮質激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。 糖糖抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖原異生抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖原異生血糖升高，糖耐量下降血糖升高，糖耐量下降蛋白質蛋白質抑制合成，促進分解抑制合成，促進分解皮膚變薄，傷口不易愈合皮膚變薄，傷口不易愈合肌肉質量減少，肌萎縮肌肉質量減少，肌萎縮骨基質減少，骨質疏松，兒童骨骼發育停滯骨基質減少，骨質疏松，兒童骨骼發育停滯脂肪脂肪促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高 脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部

9、和軀干脂肪增多 “滿月臉滿月臉”、“水牛背水牛背” 水電解質水電解質水、鈉排泄減少水、鈉排泄減少鉀、鈣排泄增多鉀、鈣排泄增多 抑制抑制IL2IL2的合成，從而阻止的合成，從而阻止T T細胞的活化；細胞的活化； 降低毛細血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物降低毛細血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質釋放減少；質釋放減少； 減少巨噬細胞和粒細胞與受損的毛細血管內皮的粘連，抑減少巨噬細胞和粒細胞與受損的毛細血管內皮的粘連，抑制趨化因子的產生；制趨化因子的產生； 干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內的轉化；抑制磷脂酶干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內的轉化；抑制磷脂酶2 2的作用，使前列腺素和

10、白三烯的合成減少；的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少； 阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。T細胞引起引起T T細胞減少細胞減少 T T細胞再分布至骨髓細胞再分布至骨髓 促進促進未成熟未成熟和和活化活化T T細胞凋亡細胞凋亡抑制抑制T T細胞的抗原遞呈細胞的抗原遞呈 抑制巨噬細胞合成抑制巨噬細胞合成IL-1IL-1 抑制抑制MHC IIMHC II類抗原的表達類抗原的表達抑制抑制T T細胞的活化細胞的活化 抑制抑制IL-2IL-2的合成和作用的合成和作用 抑制抑制I

11、L-3IL-3、4 4、6 6和干擾素和干擾素 等等 B B細胞細胞能抑制能抑制B B細胞的增殖；細胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產生、大劑量時抑制抗體的產生、促進抗體降解；促進抗體降解；對對B B細胞的作用相對較弱細胞的作用相對較弱 小劑量時，糖皮質激素主要通過與其受體結合而調節相關小劑量時，糖皮質激素主要通過與其受體結合而調節相關基因的轉錄和蛋白表達，起效較慢；基因的轉錄和蛋白表達，起效較慢； 大劑量時，通過與糖皮質激素受體結合后的非基因效應、大劑量時，通過與糖皮質激素受體結合后的非基因效應、與膜受體結合后的生化效應和與低親和力受體結合而發揮與膜受體結合后的生化效應和與低親和力受體結合而發揮

12、作用，起效快。作用，起效快。 正常人體每天皮質醇分泌量約正常人體每天皮質醇分泌量約20mg20mg； 由下丘腦由下丘腦- -垂體軸（垂體軸（HPAHPA）促腎上腺皮質激素（）促腎上腺皮質激素（ACTHACTH）控制，具有晝夜生物節律，凌晨血漿內濃度最低，隨控制，具有晝夜生物節律，凌晨血漿內濃度最低，隨后血濃度升高，上午后血濃度升高，上午8 8點左右血濃度最高。點左右血濃度最高。根據半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：短效：生物半衰期生物半衰期6-12h6-12h，如可的松、氫化可的松；，如可的松、氫化可的松；中效：中效：生物半衰期生物半衰期12-36h12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼

13、龍；，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：長效：生物半衰期生物半衰期48-72h48-72h，如地塞米松、倍他米松。，如地塞米松、倍他米松。內源性內源性氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松地塞米松1.C61.C6甲基化，親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作用部位。甲基化，親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作用部位。2.2.為活性藥物，不需經肝臟轉化；為活性藥物，不需經肝臟轉化； 肝臟疾病時使用，不增加肝臟負擔，不因肝臟轉化減少而影響藥物療效。肝臟疾病時使用，不增加肝臟負擔，不因肝臟轉化減少而影響藥物療效。3.3.與血漿蛋白的結合較少，血漿游離成分較多；與

14、血漿蛋白的結合較少，血漿游離成分較多； 只有游離的糖皮質激素才有藥理學活性。只有游離的糖皮質激素才有藥理學活性。4.4.與受體的親和力最高；與受體的親和力最高； 糖皮質激素的抗炎和免疫調節作用是通過糖皮質激素受體介導的。糖皮質激素的抗炎和免疫調節作用是通過糖皮質激素受體介導的。5.5.血漿蛋白結合率為一種恒定的線性關系。血漿蛋白結合率為一種恒定的線性關系。 6.6.甲潑尼龍的血漿清除率穩定，不會隨時間的延長而增加；甲潑尼龍的血漿清除率穩定，不會隨時間的延長而增加； 潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時

15、有效血藥濃度下降。有效血藥濃度下降。7.7.根據其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。根據其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。 8.8.鹽皮質激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。鹽皮質激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 10.90.80.70.60.50.40.30.20.10藥物清除百分比藥物清除百分比% %時間(天)潑尼松龍潑尼松龍甲潑尼龍甲潑尼龍注意事項注意事項以下情況一般不使用糖皮質激素以下情況一般不使用糖皮質激素：活動性消化性潰瘍；

16、活動性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術。新近接受胃腸吻合術。以下情況應嚴格掌握糖皮質激素使用指征以下情況應嚴格掌握糖皮質激素使用指征：嚴重感染（病毒、細菌、真菌和活動性結核等）嚴重感染（病毒、細菌、真菌和活動性結核等）嚴重的骨質疏松嚴重的骨質疏松嚴重糖尿病嚴重糖尿病嚴重高血壓嚴重高血壓精神病精神病青光眼青光眼病毒性肝炎病毒性肝炎口服用藥口服用藥潑尼松潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過（最大劑量不超過80mg/d）；）；甲潑尼龍甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA

17、軸的抑制；軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥靜脈用藥嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質激素的吸收；嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質激素的吸收；病情嚴重時，應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量病情嚴重時，應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d3天，必要時重復天，必要時重復1-2個療程。個療程。 內源性糖皮質激素血濃度存在晝夜節律，早晨內源性糖皮質激素血濃度存在晝夜節律，早晨8 8點點最高，凌晨最高，凌晨4-54-5點最低，后者刺激下丘腦和垂體分點最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質釋放激素（泌促腎上腺皮質釋放激素（CRHCRH

18、）和促腎上腺皮質）和促腎上腺皮質激素（激素（ACTHACTH）；）； 清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRHCRH和和ACTHACTH分泌的影響最小；分泌的影響最小； 糖皮質激素的作用主要與峰濃度有關。糖皮質激素的作用主要與峰濃度有關。激素治療反應的判斷激素治療反應的判斷激素敏感激素敏感足量潑尼松足量潑尼松1mg/kg/d1mg/kg/d或甲潑尼龍或甲潑尼龍0.8mg/kg/d0.8mg/kg/d治療治療8 8周內連續周內連續3 3天尿蛋白天尿蛋白0.3g/24h0.3g/24h；局灶節段性腎小球硬化對糖皮質激素的治療反應較慢，判斷激素療效局灶節段性腎小球硬

19、化對糖皮質激素的治療反應較慢，判斷激素療效時間延長到時間延長到1616周。周。激素抵抗激素抵抗使用足量潑尼松使用足量潑尼松1mg/kg/d1mg/kg/d或甲潑尼龍或甲潑尼龍0.8mg/kg/d0.8mg/kg/d治療治療8 8周無效。周無效。激素依賴激素依賴激素治療有效，激素減量過程中或停藥后激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2 2周內復發，連續周內復發，連續2 2次以上。次以上。副作用副作用皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、Cushing外貌；外貌；消化系統：消化性潰瘍、上消化道出血；消化系統：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管

20、系統：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；心血管系統：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統：骨質疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；骨骼肌肉系統：骨質疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經系統：失眠、欣快感、焦躁；中樞神經系統：失眠、欣快感、焦躁；內分泌系統：類固醇性糖尿病；內分泌系統：類固醇性糖尿病；免疫系統：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；免疫系統：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內障、青光眼；眼：白內障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質功能不全；腎上腺：腎上腺皮質功能不全；環磷酰胺環磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）環磷酰胺屬于環磷酰胺屬于

21、氮芥類氮芥類烷化劑；烷化劑；烷化劑是能向其他化學分子引進烷基的化合物。烷化劑是能向其他化學分子引進烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團共價結合烷化反應。2020世紀世紀6060年代環磷酰胺用于治療血管炎、類風濕性關節炎年代環磷酰胺用于治療血管炎、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡，和系統性紅斑狼瘡，7070年代用于原發性腎病綜合征。年代用于原發性腎病綜合征。環磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關的毒環磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關的毒副作用限制其長期應用。副作用限制其長期應用。* *環磷酰胺經肝微粒體細胞色素環磷酰胺經肝微粒體細胞色素P450P450氧

22、化，氧化， 生成活性代謝產物磷酰胺氮芥。生成活性代謝產物磷酰胺氮芥。* *通過與通過與DNADNA交聯阻止交聯阻止DNADNA鏈分離，抑制合成新的鏈分離，抑制合成新的DNADNA； 少數與少數與RNARNA交聯而破壞細胞的轉錄與翻譯過程；交聯而破壞細胞的轉錄與翻譯過程； 對細胞周期對細胞周期S S期作用最明顯。期作用最明顯。* *阻斷淋巴母細胞生長發育，阻斷阻斷淋巴母細胞生長發育，阻斷T T、B B淋巴細胞分化，淋巴細胞分化， 抑制細胞和體液免疫。抑制細胞和體液免疫。是環磷酰胺治療的嚴重合并癥。是環磷酰胺治療的嚴重合并癥。與代謝產物丙烯醛的膀胱毒性有關，表現為尿路刺激癥狀、少與代謝產物丙烯醛的

23、膀胱毒性有關，表現為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗膀胱沖洗。累計劑量超過累計劑量超過80g。 治療期間需每月監測尿常規，停藥后需每治療期間需每月監測尿常規，停藥后需每3-6個月監測尿常規以個月監測尿常規以除外非腎小球源性血尿。除外非腎小球源性血尿。出現肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應及時行膀胱鏡檢查。出現肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應及時行膀胱鏡檢查。呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7

24、-147-14天發生，以中性粒細胞抑制為主；天發生，以中性粒細胞抑制為主；用藥時應每用藥時應每2-42-4周監測血常規，周監測血常規，WBCWBC3.03.010109 9/L/L時應調整劑量；時應調整劑量；易發生病毒和細菌、真菌感染。易發生病毒和細菌、真菌感染。4040歲以上女性累積量歲以上女性累積量5.2g5.2g就可引起停經就可引起停經/ /閉經，閉經，20-2920-29歲需歲需20.4g20.4g。食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。脫發、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。來氟米特來氟米特（Leflunomi

25、de） 新型免疫抑制劑新型免疫抑制劑 嘧啶拮抗劑嘧啶拮抗劑 屬于異屬于異噁噁唑衍生物唑衍生物 用于自身免疫性疾病、免疫介導性腎臟疾病和器官移植用于自身免疫性疾病、免疫介導性腎臟疾病和器官移植約約80%被胃腸道吸收，與進食無關；被胃腸道吸收，與進食無關；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉變為活性代謝產物在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉變為活性代謝產物A771726 ；99%以上以上A771726與血漿蛋白結合，半衰期為與血漿蛋白結合，半衰期為11（4-28）天；）天；排泄腎臟（排泄腎臟（43%）和肝臟（）和肝臟（48%）；）；腎衰竭患者不需調整劑量。腎衰竭患者不需調整劑量。胃腸道反應（惡心、腹痛、腹瀉）胃腸道反應

26、（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學陽性者慎用乙肝、丙肝血清學陽性者慎用骨髓抑制（白細胞下降）骨髓抑制（白細胞下降）不使用活疫苗不使用活疫苗妊娠和婦女禁用妊娠和婦女禁用可與糖皮質激素或非甾體抗炎藥安全合用；可與糖皮質激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加利福平可增加A771726A771726水平達水平達40%40%；與甲氨喋呤聯合使用可使轉氨酶水平上升。與甲氨喋呤聯合使用可使轉氨酶水平上升。類風濕關節炎類風濕關節炎最初最初3 3天予負荷劑量天予負荷劑量50mg/d,50mg/d,達到穩定血藥濃度后改為維持劑量達到穩定血藥濃度后改為維持劑量20

27、mg/d20mg/d。腎臟疾病腎臟疾病推薦劑量推薦劑量20-40mg/d20-40mg/d。來氟米特已用于多種原發性腎小球疾病的治療，但缺乏高質量的循證醫學證據。來氟米特已用于多種原發性腎小球疾病的治療，但缺乏高質量的循證醫學證據。Double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;Lupus; August 2004. 601-604 雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，1212例例SLESLE患者隨機分為患者隨機分為

28、2 2組組來氟米特組：來氟米特組：6 6例，例，100mg3100mg3天、天、20mg20mg維持；維持；對照組：對照組：6 6例，安慰劑。例，安慰劑。 隨訪時間隨訪時間6 6個月個月狼狼瘡瘡活活動動指指數數輕度至中度疾病活動輕度至中度疾病活動SLE患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。LN抗抗雙雙鏈鏈DNAMP劑劑量量蛋蛋白白尿尿補補體體C3Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with predn

29、isone: a prospective multi-centre observational study;HY Wang, TG Cui, FF Hou; Lupus July 2008,17,7638-644 一項全國前瞻性多中心觀察性研究，一項全國前瞻性多中心觀察性研究，110110例例SLESLE患者隨機分為患者隨機分為2 2組組來氟米特組：來氟米特組：7070例，例，1mg/kg/d1mg/kg/d起始劑量連續起始劑量連續3 3天、天、30mg/d30mg/d維持劑量，維持劑量，popo；環磷酰胺組：環磷酰胺組：4040例，例，0.5g/m0.5g/m2 2/m/m，ivgttivg

30、tt； 潑尼松潑尼松0.8mg/kg/d 40.8mg/kg/d 4周，逐漸減量至周，逐漸減量至10mg/d10mg/d維持劑量；維持劑量； 隨訪時間隨訪時間6 6個月。個月。來氟米特組：完全緩解來氟米特組：完全緩解21%21%、部分緩解、部分緩解52%52%；環磷酰胺組：完全緩解環磷酰胺組：完全緩解18%18%、部分緩解、部分緩解55%55%。兩組在狼瘡活動指數、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。兩組在狼瘡活動指數、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。重復活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。重復活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。來氟米特與環磷酰胺聯合糖皮質激素在活動性狼瘡

31、性腎炎的誘導緩解治療中療效和安全性相仿。來氟米特與環磷酰胺聯合糖皮質激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導緩解治療中療效和安全性相仿。LN嗎替麥考酚酸酯嗎替麥考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，MMF）抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；18961896年年CosioCosio在青霉培養物中描述了霉酚酸；在青霉培養物中描述了霉酚酸；19131913年從匍匐莖青霉菌分離出年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸霉酚酸；2020世紀世紀8080年代開發嗎替麥考酚酯，用于預防移植急性排異反應；年代開發嗎替麥考酚酯，用于預防移植急性排異反應；19951995年美國年美國FDAFD

32、A批準其用于器官移植。批準其用于器官移植。在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產物在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產物MPA；97%以上以上MPA與血漿蛋白結合，半衰期為與血漿蛋白結合，半衰期為17h；血藥濃度：血藥濃度：1小時達峰值，小時達峰值，8-12小時第二個峰值；小時第二個峰值；在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄腎臟（排泄腎臟（87%）和膽道（）和膽道（6%）。）。肝腸循環肝腸循環胃腸道反應最常見；胃腸道反應最常見；骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）；骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染。常見巨

33、細胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。抑制淋巴細胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。成人推薦始用劑量為成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。，每天分兩次空腹服用。誘導治療期為誘導治療期為3至至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應小于個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復發，停用維持治療時間過短則停藥后易復發，停用MMF后可繼續其它免疫抑制劑維持。后可繼續其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，腎功能損害時，MMF劑量減少；劑量減少；慢性腎功能不全慢性腎功能

34、不全GFR25ml/min，每日劑量不應超過，每日劑量不應超過2g；MMF不被透析清除。不被透析清除。MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風險。濃度，增加骨髓抑制的風險。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續用硫唑嘌呤。不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續用硫唑嘌呤。MMF用于用于IgA腎病：腎病： 緩慢進展型緩慢進展型 （病理以活動性病

35、變為主，尿蛋白（病理以活動性病變為主，尿蛋白1g/d、腎功能損害、高血壓）、腎功能損害、高血壓） 快速進展型快速進展型 （病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。（病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。MMF聯合糖皮質激素用于狼瘡腎炎的誘導緩解和維持緩解治療，聯合糖皮質激素用于狼瘡腎炎的誘導緩解和維持緩解治療，療效與療效與CTX相當，但副作用小。相當，但副作用小。隨機對照研究，隨機對照研究，40例患者隨機分為例患者隨機分為2組組MMF組：組：20例

36、，例，MMF 1.5-2.0g/d對照組：對照組： 20例，例，ACEI/ARB 隨訪時間隨訪時間6年年香港香港United Christian HospitalRCT研究研究MMFMMF組患者未進行透析患者組患者未進行透析患者生存率顯著高于對照組生存率顯著高于對照組MMFMMF組患者未達肌酐翻倍、組患者未達肌酐翻倍、ESRDESRD或死亡的比率顯著高于對照組或死亡的比率顯著高于對照組IgAMMFMMF組尿蛋白明顯低于對照組組尿蛋白明顯低于對照組MMFMMF組尿白蛋白組尿白蛋白/ /肌酐明顯低于對照組肌酐明顯低于對照組 尿蛋白下降明顯尿蛋白下降明顯腎功能較穩定腎功能較穩定隨訪結束時隨訪結束時5

37、8%58%達到達到CRCR，73%73%達到緩解，達到緩解，12%12%（4/124/12）緩解后出現復發）緩解后出現復發33名名 增殖性增殖性LN患者（患者（III、IV、II+IV、IV+V型）型）誘導期：誘導期：IV CTX（1g/m2.月）聯合月）聯合 甲強龍（甲強龍（1g/次次.月）治療月）治療5-7月；月； 維持期：維持期：MMF 2g/天天 平均治療平均治療2929月月(9-71(9-71月月) ) LN （immunophilin binding agents）親免素是可結合一系列免疫抑制劑的蛋白質。親免素是可結合一系列免疫抑制劑的蛋白質。三種類型：三種類型： 親環素親環素環孢

38、素環孢素A A； FK506FK506結合蛋白結合蛋白FK506FK506、西羅莫司、西羅莫司/ /雷帕霉素；雷帕霉素； 微小菌素。微小菌素。環孢菌素是環孢菌素是2020世紀世紀7070年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌( (多孢木霉菌多孢木霉菌) )分泌的分泌的1111個氨基酸組成的環形肽。個氨基酸組成的環形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬他克莫司是從鏈霉菌屬( (筑波鏈霉菌筑波鏈霉菌) )分離出來的一種大環內酯類分離出來的一種大環內酯類免疫抑制劑。免疫抑制劑。環孢素環孢素A A和他克莫司屬鈣調磷酸酶和他克莫司屬鈣調磷酸酶(calcineurin(calcine

39、urin，Cn)Cn)抑制劑。抑制劑。廣泛用于器官移植以預防排斥反應和移植物抗宿主病，以及自身免廣泛用于器官移植以預防排斥反應和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。疫性疾病。環孢素環孢素A （cyclosporin A，CsA）他克莫司他克莫司/FK506（tacrolimus）* *CsACsA結合親環素，其中可溶性蛋白親免素結合親環素，其中可溶性蛋白親免素A A（CyP-ACyP-A）是）是CsACsA的主的主 要靶點。要靶點。* *FK506FK506結合結合FK506FK506結合蛋白（結合蛋白（FKBPsFKBPs），其中可溶性蛋白（），其中可溶性蛋白（FKBP12FKBP12） 為

40、為FK506FK506在在T T細胞上的主要靶點。細胞上的主要靶點。* *在細胞漿中形成高親和力的復合體在細胞漿中形成高親和力的復合體CsA/CyP-ACsA/CyP-A和和FK506/FKBPFK506/FKBP，通過，通過 抑制鈣調磷酸酶（抑制鈣調磷酸酶（calcineurincalcineurin，CnCn）活性，而抑制促炎細胞因子）活性，而抑制促炎細胞因子 基因表達，基因表達，Ca2+Ca2+依賴的依賴的T T細胞活化亦可被抑制。細胞活化亦可被抑制。Cn是T細胞信號通路中的關鍵分子。FK506 vs CsA* *FK506FK506能更有效地抑制能更有效地抑制IL-10IL-10的產生

41、。的產生。* *CsACsA刺激刺激TGF-TGF-的產生的產生,FK506,FK506抑制抑制TGF-TGF-的的產生。產生。* *FK506FK506免疫抑制作用是免疫抑制作用是CsACsA的的100100倍。倍。* *FK506FK506具備擬激素效應，不僅可以使激素在較低劑量發揮其具備擬激素效應，不僅可以使激素在較低劑量發揮其 作用作用, ,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據。也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據。吸收吸收經胃腸道吸收，吸收變異性大；經胃腸道吸收，吸收變異性大；空腹時空腹時FK506吸收速率和程度最大，飲食降低其生物利用度，吸收速率和程度最大，飲食降低

42、其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但膽汁不會影響其吸收；尤其是高脂肪食物，但膽汁不會影響其吸收；用藥用藥1-3小時血藥濃度達峰值。小時血藥濃度達峰值。葡萄柚汁可增加葡萄柚汁可增加CNICNI的吸收。的吸收。脂溶性脂溶性每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進食前每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進食前1小時或進食后小時或進食后2小時服用達到最大吸收。小時服用達到最大吸收。CsAFK506分布分布在血液中，在血液中，33%-47%于血漿、于血漿、41%-58%于紅細胞；于紅細胞；在血漿中，在血漿中，90%與血漿蛋白結合（主要是脂蛋白）。與血漿蛋白結合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細胞高度結合，全

43、血在血液中，與紅細胞高度結合，全血/血漿濃度分布比血漿濃度分布比20:1;在血漿中，在血漿中，98.8%與血漿蛋白結合（主要是血清白蛋白和與血漿蛋白結合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）酸糖蛋白）;半衰期：成人半衰期：成人8小時。小時。 代謝代謝均由肝臟代謝（細胞色素均由肝臟代謝（細胞色素P450-3A），），90%經膽汁排泄，經膽汁排泄，僅僅6%/2%經腎臟排泄，其中經腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。以原形排出。透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調整劑量，透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調整劑量，肝功能不全者需調整劑量。肝功能不全者需調整劑量。細胞色素細胞色素P450 3

44、A強抑制強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強誘導劑克拉霉素）和強誘導劑（利福平）。（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。濃度。大環內酯類抗生素。大環內酯類抗生素。* *腎毒性：最常見的副作用，約有腎毒性：最常見的副作用，約有2-62-6的患者因此中斷治療；的患者因此中斷治療；* *神經毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；神經毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；* *高血壓：高血壓：1010的患者出現高血壓；的患者出現高血壓；* *高脂血癥、高鉀血癥；高脂血癥、高鉀血癥；* *牙齦增生、多毛和痤瘡；牙齦增生、多毛和痤瘡；環孢素環孢素A A* *疲勞、胃腸道功能

45、紊亂、肝損害；疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；* *感染感染: :增加細菌增加細菌/ /真菌真菌/ /病毒感染風險，尤其是巨細胞病毒；病毒感染風險，尤其是巨細胞病毒；* *腫瘤：發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。腫瘤：發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。q血管損傷（內皮細胞損傷）血管損傷（內皮細胞損傷）血栓性微血管病血栓性微血管病q血管收縮（入球小動脈收縮為主）血管收縮（入球小動脈收縮為主） 系統性高血壓系統性高血壓 腎內血管收縮腎內血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，腎小球低灌注、低濾過，GFRGFR下降下降q慢性腎間質纖維化慢性腎間質纖維化 與與CsACsA增加增加

46、TGF-TGF-表達有關。表達有關。 FK506 FK506對對TGF-TGF-的表達影響小，腎毒性相對小。的表達影響小，腎毒性相對小。監測全血谷濃度：監測全血谷濃度：1.1.全血全血/ /血漿中藥物濃度分布為血漿中藥物濃度分布為20:120:1，其全血濃度顯著高于，其全血濃度顯著高于 血漿，全血標本較血漿易達到檢測靈敏度要求，血漿濃度血漿，全血標本較血漿易達到檢測靈敏度要求，血漿濃度 變異性大；變異性大；2.2.血藥峰值濃度與藥物誘導的并發癥不相對應；血藥峰值濃度與藥物誘導的并發癥不相對應； 患者對藥物吸收各有差異，給藥后達峰時間不一致。患者對藥物吸收各有差異，給藥后達峰時間不一致。FK50

47、6血藥濃度：血藥濃度：5-10ng/mL；20ng/mL時，腎毒性發生率大大增加；時，腎毒性發生率大大增加；CsA血藥濃度：血藥濃度：125-175ng/ml；用藥時監測腎功能，血肌酐值超過基線值用藥時監測腎功能，血肌酐值超過基線值3030時，劑量降低時，劑量降低25-50%25-50%，若仍持續高值，應停用；應用，若仍持續高值，應停用；應用6 6月無效時也應停用；月無效時也應停用；用藥時腎功能已經異常者，初始量不超過用藥時腎功能已經異常者，初始量不超過2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d；若肌酐值大于若肌酐值大于200umol/L200umol/L，建議不用。，建議不用。糖皮質激素抵抗的

48、微小病變、膜性腎病、局灶節段性腎硬化；糖皮質激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節段性腎硬化；1.1.兒童兒童SRNS SRNS ，KDIGOKDIGO推薦推薦CNICNI作為一線治療（作為一線治療（1B1B） 2.2.成人成人SR-FSGSSR-FSGS患者，患者，KDIGOKDIGO推薦推薦CsACsA治療，治療，3-5mg/kg/d3-5mg/kg/d； 或或FK506FK506治療，治療，0.1-0.2mg/kg/d0.1-0.2mg/kg/d。MN他克莫司單藥治療膜性腎病研究他克莫司單藥治療膜性腎病研究 Tacrolimus monotherapy in membranous neph

49、ropathy: a randomized controlled trial. Kidney International.(2007)71 多中心、前瞻性對照研究，多中心、前瞻性對照研究，4848例腎活檢證實為膜性腎病伴腎病綜合征患者，例腎活檢證實為膜性腎病伴腎病綜合征患者，隨訪隨訪3030月月。他克莫司組：2525例，起始劑量0.05mg/kg/d0.05mg/kg/d，前6 6個月目標濃度5-10ng/ml, 5-10ng/ml, 后調整至2-5ng/ml2-5ng/ml；對照組：2323例，保持原有ACEI/ARBACEI/ARB治療。研究結論：他克莫司單藥治療可以有效緩解膜性腎病，50

50、歲以上老年患者緩解率為66%他克莫司單藥治療可以減少腎功能惡化風險，腎臟安全性好他克莫司停藥后復發率較高（停藥后隨訪18月，近50%復發）MN多中心、前瞻性對照研究，多中心、前瞻性對照研究， 1414例難治性膜性腎病患者，經例難治性膜性腎病患者，經CTX/CsA/MMFCTX/CsA/MMF聯合激素治療無效。聯合激素治療無效。他克莫司他克莫司+ +激素治療激素治療1212個月，起始劑量個月，起始劑量0.05mg/kg/d0.05mg/kg/d，目標濃度，目標濃度5-10ng/ml5-10ng/ml，治療，治療6 6個月，減量個月，減量至至4-6ng/ml4-6ng/ml，繼續，繼續6 6個月。

51、個月。 隨訪隨訪1212月。月。Outcomes of Tacrolimus Therapy in Adults With Refractory Membranous Nephrotic Syndrome: A Prospective,Multicenter Clinical Tria.The American Journal of the Medical Sciences，2012MN尿蛋白定量尿蛋白定量血白蛋白血白蛋白膽固醇膽固醇甘油三酯甘油三酯治療治療1 1個月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；個月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；他克莫司顯著改善膽固醇和甘油三酯他克莫司

52、顯著改善膽固醇和甘油三酯42%15%P=0.02P=0.01MN他克莫司治療他克莫司治療6M的總體有效率為的總體有效率為85.7%，12M為為78.6%。6M時他克莫司平均劑量時他克莫司平均劑量5.4mg/d、谷濃度、谷濃度5.5ng/ml；12M時他克莫司平均劑量時他克莫司平均劑量4.6mg/d、谷濃度、谷濃度3.8ng/ml。平均起效時間平均起效時間28天。天。他克莫司治療他克莫司治療12M，未發現，未發現CNI腎毒性。腎毒性。他克莫司治療難治性他克莫司治療難治性IgANIgAN療效分析療效分析IgANTacrolimus improves the proteinuria remissio

53、n in patients with refractory IgA nephropathy. Am J Nephrol. 2012,35,312-320.14例難治性例難治性IgAN（ACEI/ARB+激素激素/免疫抑制劑治療至少免疫抑制劑治療至少6月，尿蛋白月，尿蛋白 3.5g/d)予予TAC （ 0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d ）治療）治療6-12月，藥物濃度（月，藥物濃度（5-10ng/ml）TAC可能通過抑制鈣調磷酸酶促進足細胞骨架蛋白的升高恢復基底膜完整性可能通過抑制鈣調磷酸酶促進足細胞骨架蛋白的升高恢復基底膜完整性IgAN鈣鈣調調磷磷酸酸酶酶突突觸觸極極蛋蛋白

54、白他克莫司治療難治性他克莫司治療難治性IgANIgAN療效分析療效分析正常對照組：正常對照組：鈣調磷酸酶在腎小球表達量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達較多；鈣調磷酸酶在腎小球表達量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達較多； TAC治療前：治療前：鈣調磷酸酶表達量增高，突觸極蛋白表達減少；鈣調磷酸酶表達量增高，突觸極蛋白表達減少； TAC治療后：治療后：鈣調磷酸酶表達量明顯降低，突觸極蛋白表達明顯增高。鈣調磷酸酶表達量明顯降低，突觸極蛋白表達明顯增高。謝謝！SRNS他克莫司與靜脈他克莫司與靜脈CTXCTX治療兒童治療兒童SRNSSRNS的療效比較的療效比較SRNS：激素抵抗腎病綜合征：激素抵抗腎病綜合征A

55、new tac for childhood nephrotic syndrome. Kidney Int. 2012 Nov;82(10):1049-51. 研究設計：研究設計：多中心、前瞻性、開放性隨機對照試驗研究結果：研究結果：治療6個月他克莫司總緩解率高達83%，顯著高于環磷酰胺組53%SRNS他克莫司與靜脈他克莫司與靜脈CTXCTX治療兒童治療兒童SRNSSRNS的療效比較的療效比較兩組治療隨訪6個月的緩解率比較他克莫司治療獲取緩解的可能性增加他克莫司治療獲取緩解的可能性增加4-84-8倍倍SRNS他克莫司與靜脈他克莫司與靜脈CTXCTX治療兒童治療兒童SRNSSRNS的療效比較的療效

56、比較相比于環磷酰胺，他克莫司安全性更好。相比于環磷酰胺，他克莫司安全性更好。27.8LN他克莫司聯合激素治療他克莫司聯合激素治療型狼瘡性腎炎型狼瘡性腎炎Tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class V nephritis. Rheumatology. 2008 Nov; 47(11):1678-1681回顧性對照研究：型狼瘡性腎炎 治療6個月，隨訪12個月他克莫司組：18例，PredTAC（0.1-0.2mg/kg/d）治療6個月轉為PredAZA（1.5mg/kg/d）6個月對照組：1

57、9例，PredCTX或者AZA 12個月50.015.847.4CR PR緩解率（）緩解率（）1212周周 他克莫司組他克莫司組對照組對照組LN目的：目的：比較他克莫司比較他克莫司(TAC)與靜脈注射環磷酰胺（與靜脈注射環磷酰胺（IVCYC）在治療）在治療LN安全性及有效性研究安全性及有效性研究入組：入組：5個個RCT研究，研究，225病人；口服激素（起始病人；口服激素（起始0.6-1mg/kg.d 4-8周，逐漸減量）周，逐漸減量） TAC 組：組：0.05-0.1mg/kg.d，血藥濃度，血藥濃度5-15ng/ml； IVCYC組：組：0.5-1g/m2.月月 結果：結果：與與CTX比較，

58、他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、比較，他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、dsDNA轉陰率；轉陰率； 顯著降低尿蛋白、顯著降低尿蛋白、SLE-DAI；副作用低于；副作用低于CTX組組 ； A meta-analysis of randomized controlled trials comparing tacrolimus with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for lupus nephritis. Tohoku J Exp Med. 2012;227(4):281-8.他克莫司優于環磷酰

59、胺對于治療他克莫司優于環磷酰胺對于治療LNLN Meta-analysisLN他克莫司優于環磷酰胺對于治療他克莫司優于環磷酰胺對于治療LNLN 他克莫司對于血清白蛋白有效性高于他克莫司對于血清白蛋白有效性高于靜脈注射靜脈注射CTXCTX他克莫司對于尿蛋白有效性高于靜脈注射他克莫司對于尿蛋白有效性高于靜脈注射CTXCTXKDIGOKDIGO指南指南- -腎小球腎炎腎小球腎炎 IgA腎病（IgAN） 膜性腎病 （MN） 微小病變腎病 （MCD ） 局灶節段腎小球硬化 ( FSGS ) 狼瘡性腎炎 ( LN )抗蛋白尿及抗高血壓治療抗蛋白尿及抗高血壓治療 當蛋白尿當蛋白尿1g/d1g/d時，時，推薦

60、推薦長期使用長期使用ACEiACEi或或ARBARB治療治療 ( (1B1B) ) 當蛋白尿為當蛋白尿為0.5-1g/d0.5-1g/d時，時，建議建議ACEiACEi或或ARBARB治療治療( (兒童：兒童：0.5-0.5-1g/d/1.73m2) (1g/d/1.73m2) (2D2D) ) 若可耐受，若可耐受，建議建議ACEiACEi或或ARBARB逐漸加量，直至尿蛋白逐漸加量，直至尿蛋白1g/d 1g/d ( (2C2C) ) 蛋白尿蛋白尿1g/d1g/d的的IgANIgAN患者，血壓達標值應為患者，血壓達標值應為130/80mmHg1g/d1g/d者，血壓達標值應為者，血壓達標值應為