1、從治療原發性痛經新用途的發現探討經方葛根湯現代研究的新思路策劃方案從治療原發性痛經新用途的發現探討經方葛根湯現代研究的新思路 本文關鍵詞：葛根，原發性，痛經，新思路，用途從治療原發性痛經新用途的發現探討經方葛根湯現代研究的新思路 本文簡介：摘要：許多中醫經典方（以下簡稱“經方”）至今仍具有較高的臨床實用價值，關于其現代研究也具有較深遠的科研示范價值。風寒感冒的代表方葛根湯，治療寒濕凝滯型原發性痛經具有單次給藥有效，連續給藥不易復發的特點，不僅符合異病同治和標本兼治的中醫治療法則，在原發性痛經的治療中也具有獨特的從治療原發性痛經新用途的發現探討經方葛根湯現代研究的新思路 本文內容：摘要： 許多中

2、醫經典方 （以下簡稱“經方”） 至今仍具有較高的臨床實用價值， 關于其現代研究也具有較深遠的科研示范價值。風寒感冒的代表方葛根湯， 治療寒濕凝滯型原發性痛經具有單次給藥有效， 連續給藥不易復發的特點， 不僅符合異病同治和標本兼治的中醫治療法則， 在原發性痛經的治療中也具有獨特的臨床優勢。該文以葛根湯治療原發性痛經新用途的發現為切入點， 在課題組前期研究的基礎上， 提出借鑒現代醫學以及生物學研究方法與成果， 發掘中醫藥自身的理論與臨床優勢， 充分體現葛根湯以基方為核心的經方配伍特點， 遵循以生物活性為導向的化學研究思路， 準確、有效地識別葛根湯治療原發性痛經的主要活性成分 （群） 并闡明其可能的

3、作用機制， 最終將其開發成為藥效物質明確、作用原理基本清楚的現代組分配伍中藥的研究設想。該研究設想體現了在現代研究中遵循中醫藥自身特色與優勢的必要性以及以臨床療效為核心開展基礎研究的重要性， 以期為經方的現代研究提供研究思路與方法借鑒。關鍵詞： 葛根湯； 標本兼治； 原發性痛經； 經方； 現代研究。許多中醫經典方 （以下簡稱“經方”） 至今仍具有較高的臨床實用價值。經方中以東漢著名醫學家張仲景所著的傷寒論和金匱要略中收載的方劑最具代表性。不僅因為這2部醫學著作的理法方藥具有很高的實用性、科學性， 而且其中的方劑具有方小力宏、方簡藥精的特點；既有一方多用之能， 又有單方專用之功， 經過了千百年的

4、臨床實踐驗證， 具有極高的效驗性。如何在遵循中醫藥自身規律的基礎上開展經方的現代研究， 在繼承中創新發展， 深入發掘中醫藥學這座偉大寶庫中的精華， 對于提升中醫藥的臨床實用價值及其國際影響力具有深遠的意義。本文從臨床實踐出發， 以治療原發性痛經新用途的發現為切入點， 結合課題組前期的研究進展， 提出葛根湯現代研究的設想與同道分享， 以期為經方的現代研究提供研究思路與方法借鑒。1 葛根湯治療原發性痛經新用途的發現及其合理性解析。1.1 經典名方葛根湯治療原發性痛經新用途的發現。葛根湯出自東漢時期張仲景的傷寒論·辨太陽病脈證并治和金匱要略·痙濕暍病脈證并治， 由葛根、麻黃、桂枝

5、、芍藥、甘草、生姜、大棗共7味藥組成， 方中葛根升津液， 濡筋脈為君；麻黃、桂枝疏散風寒， 發汗解表為臣；芍藥、甘草生津養液， 緩急止痛為佐；生姜、大棗調和脾胃， 鼓舞脾胃生發之氣為使。諸藥合用， 共奏發汗解表， 升津舒筋之功1.張仲景主要用于治療太陽病和剛痙， 其中太陽病是感受寒邪之后以脈浮， 頭痛、項背強痛， 惡寒， 發熱等1組證候群為主要表現的外感疾病的統稱；剛痙是指以項背肌肉僵硬疼痛而無汗為主的一類內傷疾病。是1首具有悠久臨床應用歷史的經典名方， 目前已被開發成為顆粒劑、口服液等不同的制劑類型， 主要用于治療普通感冒和流感， 是治療風寒感冒的辛溫解表劑的代表方2.關于葛根湯治療原發性痛

6、經的新用途， 是作者在臨床上辨證治療風寒感冒時， 發現正值月經期前感冒的重度痛經患者服用葛根湯后經行腹痛明顯緩解， 甚至不再復發， 是在臨床實踐中的偶然發現， 該項新用途已申請發明專利并獲得授權3-4.初步的多基線單病例隨機對照試驗結果證明， 葛根湯治療寒濕凝滯型原發性痛經， 具有單次給藥有效， 連續給藥不易復發的特點5.到目前為止， 關于葛根湯治療原發性痛經的隨機雙盲安慰劑對照研究也基本完成6.1.2 基于中醫治則對葛根湯治療原發性痛經新用途的合理性解析。1.2.1 葛根湯用于治療原發性痛經符合異病同治的中醫治則。“異病同治”, 是指不同的疾病可以采用同樣的方法治療， 同一首方劑也可以用于不

7、同疾病的治療， 是中醫獨特的治病法則， 也是辨證論治優勢特色的體現7.葛根湯治療原發性痛經新用途的發現， 完全符合“異病同治”的中醫治則。自張仲景以來開創的“異病同治”, 它注重的是療效， 不僅在中醫基礎理論研究中占有重要的地位， 對臨床和科研工作也具有重要的指導意義。基于中西醫結合臨床診療模式開展的“異病同治”現代研究已經證實， 異病之所以可以同治， 主要是因為不同疾病在其自身發展過程中出現了病因同源、病機吻合等共同的病理環節8.中醫學認為， “寒為陰邪， 寒性凝滯、主收引”, 風寒感冒與寒濕凝滯型原發性痛經存在共同的致病因素-寒， 而寒引起的津液輸布不利、筋脈濡養失和是其共同的病機。現代研

8、究也表明， 寒作為一種傷害性刺激， 是誘導子宮平滑肌強直性痙攣性收縮的始動因素， 能使宮腔壓力升高， 痛經癥狀明顯9-10.課題組前期的實驗研究也證實， 當原發性痛經小鼠模型復合寒冷刺激后， 扭體次數明顯增加， 疼痛反應更明顯；而與單純的原發性痛經小鼠模型相比， 葛根湯對復合寒冷刺激誘導的原發性痛經小鼠模型的扭體反應抑制作用更顯著11.最近的1項研究也表明， 熱敏通道中寒通道 （trpa1trpm8） 敏化、活化是宮寒形成的重要因素；宮寒可導致寒痛通道的活化產生寒痛反應， 而辛溫解表類中藥具有熱敏通道激動劑的作用12-13.可見， 辛溫解表劑葛根湯治療寒濕凝滯型原發性痛經符合中醫“異病同治”的

9、基本治療法則；其組成藥物的現代研究也提示寒與宮縮及其引起的痛經和葛根湯的鎮痛作用之間存在密切聯系， 為葛根湯治療原發性痛經的臨床新用途提供了可靠的證據和合理的解釋。1.2.2 葛根湯治療原發性痛經詮釋了標本兼治中醫治則的內涵與優勢。“標本兼治”, 是中醫治病的又一重要法則。強調在復雜多變的疾病變化過程中， 既要注重緩解外在的癥狀與體征， 同時還注意根除引發疾病表觀指征的根本原因， 是中醫治療疾病的又一特色。葛根湯治療原發性痛經具有單次給藥有效， 連續給藥不易復發的特點， 充分詮釋了“標本兼治”的中醫治則。中醫學認為， 原發性痛經主要表現為經期腹痛， 但其發生與沖任、胞宮的周期性生理變化密切相關

10、。主要病機在于邪氣內伏或精血素虧， 更值經期前后沖任二脈氣血的生理變化急驟， 導致胞宮的氣血運行不暢， “不通則痛”, 或胞宮失于濡養， “不榮則痛”, 引發痛經。因此， 在治療原發性痛經的過程中， 中醫既注重祛除引起痛經的原因本身， 還要兼顧與生殖系統周期性變化密切相關的因素， 正所謂內經·素問·陰陽應象大論所云“治病必求其本”, 只有標本兼治， 才能徹底治愈原發性痛經， 使其不再復發。葛根湯治療原發性痛經具有連續給藥不易復發的臨床特點， 推測其不僅作用于子宮局部有效緩解子宮平滑肌痙攣性收縮， 同時還可能參與調節與宮縮密切相關的其他環節與作用途徑， 著眼于整體發揮作用，

11、達到起效快、作用持久、不易復發的治療效果， 很好地詮釋了“標本兼治”這一中醫治則的內涵與優勢。2 葛根湯治療原發性痛經新用途的臨床價值。2.1 原發性痛經的危害性。原發性痛經 （primary dysmenorrhea, pd） 是指無明顯盆腔器質性病變出現月經期下腹部痙攣性疼痛的一類疾病， 常常伴有惡心、嘔吐、腹瀉、冷汗、乏力等其它癥狀， 嚴重的病例可發生暈厥而急診就醫， 具有周期性發病的特點。雖然由于診斷標準不一致、主觀感覺存在差異、研究對象和方法不同等因素， 造成不同國家、不同地區pd流行病學調查的結果存在差異， 但是， pd可能對超過50%以上女性的身心健康造成不同程度的影響這一點在世

12、界范圍內的認識是基本一致的。與無痛經的女性相比， 痛經的女性在經期通常睡眠質量差、工作學習效率低， 容易出現焦慮、抑郁等不良情緒14-15.據統計， 約有1/31/2的痛經女性至少每個月經周期會曠課或曠工1次， 青春期女性由于痛經曠課的達到7.7%57.8%, 其中21.5%的重度痛經患者甚至不能參加社會活動， 在月經期間需臥床休息16-17.20世紀80年代的1項調查顯示， 僅在美國， 由pd導致的曠工約6億小時， 造成的直接經濟損失達20億美元18.尤為重要的是， 臨床研究還發現， 由于痛經的周期性發作， 使長期痛經的女性對痛經以外的其它疼痛刺激以及以后生活中的慢性疼痛更為敏感， 是纖維肌

13、痛的一個危險因子19.可見， pd對女性的危害不僅局限在經期內， 而且已經波及到了經期以外甚至日后長期的生活當中， 已經成為困擾全球青春期及育齡女性身心健康的重大公共健康問題。2.2 原發性痛經的臨床研究現狀及存在的科學難題。目前， pd仍然以藥物治療為主， 其中非甾體類抗炎藥 （non-steroidal anti-inflammatory drugs, nsaids） 能夠有效緩解痛經及伴隨的其他癥狀， 為首選的pd的一線治療藥物。但是， 其缺陷在于有效率為75%80%, 對于近15%20%的患者并不起作用；而且有明顯的胃腸道反應等副作用20.其次， 除了nsaids外， 口服避孕藥 （o

14、ral contraceptives, ocs） 能夠通過抑制子宮內膜增生減少pg合成達到治療pd的目的， 有效率高達90%, 對于有避孕需求的pd患者是一個較理想的選擇， 可以看作是pd的二線治療藥物。但是， 該類藥物具有水鈉潴留、眩暈等不良反應21-22.除此之外， 用于治療pd的還有環氧核酶抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、縮宮素受體拮抗劑等。近年來， 以中藥為代表的傳統藥物由于其悠久的應用歷史以及其獨特的臨床療效， 受到越來越多國內外學者的關注， 關于其治療pd的報道也日益增多23.可見， 目前治療pd的藥物并不缺乏， 但是， 不管是作為一線治療藥物的nsaids, 還是其它類藥物， 均以

15、緩解癥狀為主， 均存在周期性用藥的弊端， 尚不能解決pd周期性發作的臨床問題。因此， 到目前為止， 尋求和發現具有根治性治療作用的pd藥物仍是全球范圍內廣大醫藥工作者共同關注的熱點與研究的難點24-25.綜上， 鑒于pd波及范圍之廣及其對廣大女性身心健康造成的危害， 以及因此導致的經濟損失與社會負擔， 加上目前缺乏根治性治療藥物的臨床研究現狀， 葛根湯治療pd的新用途可謂是一個值得關注和拓展的臨床新適應癥。進一步開展相關的現代研究并從中發現和形成具有新穎作用特點的pd治療藥物， 將為pd的臨床治療翻開新的篇章。3 關于葛根湯治療原發性痛經現代研究的設想。3.1 借鑒現代醫學研究成果， 闡明葛根

16、湯治療原發性痛經的作用機制。到目前為止， 關于pd的病理機制最為公認的還是前列腺素學說， 認為pgf2與子宮平滑肌痙攣性收縮密切相關， 是引起經期腹痛的關鍵致病因子， 這一點均在大量的臨床和實驗研究中得到了證實26-27.但是， 關于pd周期性發作的機制尚未完全闡釋清楚。通常認為， pgf2是由磷脂酶a2 （phospholipase a2, pla2） 催化細胞膜上的磷脂生成花生四烯酸 （arachidonic acid, aa） , 在環氧化酶 （cyclooxygenase, cox） 和前列腺素合成酶 （prostaglandin synthetase, pgs） 的作用下生成的一類具

17、有多種生理作用的活性物質。它除了作用于局部的子宮組織之外， 還會刺激卵巢黃體 （corpus luteum, cl） 分泌ot （corpus luteum oxytocin, cot） ;同時， pgf2受垂體分泌的縮宮素 （pituitary oxytocin, pot） 調控而呈脈沖式分泌；cl分泌ot受卵巢分泌的雌激素 （estrogen, e） 和孕激素 （progesterone, p） 調節。由此可見， 引起子宮平滑肌痙攣性收縮的因素錯綜復雜， pgf2只是其中的一個環節， 下丘腦、垂體、卵巢、子宮等均參與其中。這一點和中醫學的沖任、胞宮氣血理論不謀而合。因此設想， pgf2及其

18、所引起的細胞內ca濃度升高， 繼而激活子宮平滑肌的收縮蛋白引起子宮平滑肌收縮， 只是引起經期腹痛的直接原因， 可以看作是“標”;而卵巢以及下丘腦、垂體參與調節子宮內膜的周期性變化導致pgf2分泌異常才是pd周期性發作的最根本因素， 是“本”.借鑒現代醫學的研究成果， 深入挖掘中醫學理論的內涵與精髓， 結合臨床實際將二者進行關聯性解析， 促進中西醫學的匯通與交流， 將有助于闡明葛根湯治療pd的作用機制并揭示其“標本兼治”的科學內涵。3.2 遵循經方配伍規律， 識別葛根湯治療原發性痛經的活性物質基礎。葛根湯一共由7味藥組成， 其結構可以看作是桂枝湯加葛根和麻黃組成。不論是其治療太陽病， 還是剛痙，

19、 葛根湯都是謹遵疾病的臨床演變規律由桂枝湯方根拓展而來。關于桂枝湯的大量研究已經表明， 桂枝湯及其組成藥物和活性成分均能夠顯著下調疼痛動物模型trpv1的基因和蛋白表達， 其作用機制與抑制cox-2活性、降低前炎癥介質pg的釋放和分泌等有關。而trpv1受體是瞬變感受器電位離子通道蛋白 （transient receptor potentialion channel protein, trp） 家族中的主要成員之一， trpv1通道蛋白不僅與機體熱覺感受有關， 還可被aa代謝物pg等炎癥介質激活， 參與痛覺增敏病理機制的形成28-29.提示桂枝湯可能主要作用于炎癥信號通路參與鎮痛作用的發揮。另

20、有研究表明， ot和pgf2誘導平滑肌收縮能夠引起內臟痛， 而藥物發揮鎮痛作用與內源性的腎上腺素能受體激動劑有關30.麻黃作為葛根湯中的特征性藥物， 具有腎上腺素能激動劑樣作用， 可能參與調節ot/pgf2反饋環發揮作用， 在葛根湯治療pd中發揮著重要的作用， 這一點在我們的臨床觀察與動物實驗研究中已經得到了初步證實31-32.關于葛根的研究， 除了其擴張血管改善血流的活性外， 還有大量的植物雌激素樣作用的報道， 二者之間的密切相關性也為闡明葛根在葛根湯治療pd中的作用提供了參考依據并明確了研究方向。由此可見， 葛根湯中的桂枝湯、葛根和麻黃3個組成部分， 既彼此獨立， 又相互關聯；作用環節既有

21、區別， 又有聯系。利用現有的技術方法， 將葛根湯看作桂枝湯、葛根與麻黃3味藥的有機組合進行拆方研究， 對于準確、快速、有效地識別葛根湯治療pd的主要活性成分 （群） , 并將其開發成為具有自主知識產權的現代經方具有重要的意義。4 結語。綜上所述， 葛根湯作為中藥復方中的一個代表性方劑， 既具有中藥方劑共同的特征， 又有自身的獨特性。組成藥物諸要素的有序結合， 不僅使其功效大大增加， 而且還出現了前所未有的新功能， 體現了中藥方劑“非加和性”的特點。關于其配伍結構的認識， 不應拘泥于傳統意義上的君臣佐使配伍， 要結合其臨床作用特點確定配伍關系， 才能有針對性地揭示其中具有普遍指導意義的配伍規律與結構特征。此外， 葛根湯具有中藥方劑的普遍特征， 是一個復雜體系， 其作用的人體也是一個復雜系統， 面對雙重復雜系統， 要想認識它， 必須在復雜性科學理論指導下， 借鑒現代生物學與化學的研究方法和成果， 始終貫徹在生物活性導向下的化學研究思路， 發揮中醫藥理論的優勢并保持方劑配伍的特點， 才能最終