1、注射劑除菌過濾注射劑除菌過濾風(fēng)險與對策風(fēng)險與對策 2008年年10月月內(nèi)容綱要藥害事件與滅菌方法的安全性除菌過濾的潛在風(fēng)險過濾工藝驗證藥害事件與滅菌安全性欣弗事件的總結(jié)事情發(fā)展過程：后果，結(jié)論，處理，事件反思滅菌方法的安全性 流通蒸汽法安全嗎? 產(chǎn)品存在熱源問題嗎？不同滅菌工藝的無菌保證能力過度殺滅法Fo1210-6熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品以殺滅微生物作為實現(xiàn)無菌的手段殘存概率法Fo810-6熱穩(wěn)定性一般產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是僅依賴最終滅菌去消除污染 流通蒸汽法不計算Fo0.1%熱不穩(wěn)定產(chǎn)品以無菌生產(chǎn)工藝（除菌過濾）為基礎(chǔ)，加熱是除菌過濾的補充手段除菌過濾法LRV70.1%

2、不能加熱的產(chǎn)品LRV=log reduction value 過濾對數(shù)下降值，一般上游為107下游為1，則LRV=7除菌過濾的風(fēng)險過濾前料液的生物負(fù)荷過濾器的選擇風(fēng)險與驗證過濾工藝的操作與控制過濾系統(tǒng)的設(shè)計與滅菌驗證dun過濾器選擇的誤區(qū)：過濾器選擇的誤區(qū)： 深層過濾深層過濾dunn可能有纖維脫落n截留率小于95%n厚度(3-30毫米),通常有吸附n較大的承污能力n例如-玻璃纖維,線繞式,壓板式n壓力承載范圍過濾器選擇的誤區(qū)：過濾器選擇的誤區(qū)： 預(yù)過濾預(yù)過濾dunn可以給出公稱空徑，均勻n較薄(小于1毫米),較小吸附n給出顆粒減少的比例(95-99.9%)n例如-纖維素酯涂纖維或聚酯片n多空聚

3、合物鑄造而成，可以控制孔徑，均勻的多，可以預(yù)測截留情況過濾器選擇的誤區(qū)：過濾器選擇的誤區(qū)： 除菌過濾除菌過濾n堅強，硬不易碎，更薄n曲折的通道n65%-75%開孔率n大小排除顆粒截流與流速和壓力無關(guān)n除菌級過濾器必須具有大于99.99999%截流0.22um的意義過濾器的滅菌設(shè)計過濾器驗證項目Biological生物性能 Microbial Retention微微生物截留生物截留 Customized to客戶定制Flow Rate流速Throughput產(chǎn)量Process temperature操作溫度Pressure壓力System Size系統(tǒng)尺寸大小Physical物理性能 Integ

4、rity完整性完整性 Product/water BP ratio產(chǎn)品水起泡點 Diffusion ratio擴散流 Binding吸附吸附4000350030002500200015001000W avenum ber cm -1FTI R Ref er ence Spect r um ofPol ycar bonat e Chemical化學(xué)性能wCompatibilitywExtractables兼容性兼容性析出物析出物Filter/Product Compatibility Testing過濾器與產(chǎn)品兼容性測試Is the filter membrane compatible with

5、 the drug product?濾膜與產(chǎn)品兼容嗎？Static soak in actual drug product for process time 將濾膜浸泡在料液中。浸泡時間不短于生產(chǎn)時間Inspect for visible changes 察看有無可見的變化Evaluate for physical change in檢測物理性能的變化： Water Flow Rate水流速 Membrane Weight濾膜重量 Product Bubble Point產(chǎn)品起泡點析出物檢測 extractables testing濾器析出物驗證: NVR, TOC, HPLC, FTIR0.

6、 0000. 0050. 0100. 0150. 0200. 0250. 0300. 0350. 0400. 0450. 050012345678910111213141516A A U U F FS S 2 21 14 4 n nm mWater controlDrug productWater extract產(chǎn)品起泡點測試 product bubble point原理及必要性:方法:成功標(biāo)準(zhǔn)CV5%案例:Basic Schematic of a Filter Retention Test Direct Inoculation直接培養(yǎng)的細(xì)菌截留試驗程序Actual drug producti

7、noculated with B. diminuta在藥品中加入缺陷性假單孢菌Sterilizing-Grade Test Filter 除菌級過濾器(47 mm Durapore0.22 m disc)MicrobialAssay Filter集菌濾器(47 mm MEC)Plate MEC47 mm discon TSAIncubate 7 days, Inspect for Growth培養(yǎng)7天，觀察有無菌生長WasteProcessdesign過濾設(shè)計過濾設(shè)計FilterSterilisation過濾器的滅菌過濾器的滅菌TesterIQ OQ檢測儀的安裝運行確認(rèn)Bioburden St

8、erility 生物負(fù)荷的降低生物負(fù)荷的降低TrainingEducation培訓(xùn)培訓(xùn)Bacteriaretention細(xì)菌截留Physical characteristic物理性質(zhì)Adsorption吸附性Productspecific產(chǎn)品完整性測試,標(biāo)準(zhǔn)及 方法FilterintegrityTest過濾器過濾器的完整性檢的完整性檢測測Filterperformance過濾器過濾器性能性能Compatibility兼容性Filterintegrity testoperator certification濾器操作者資格證書滅菌過程設(shè)計,標(biāo)準(zhǔn)操作程序的培訓(xùn),Steritest school無菌培訓(xùn)取樣設(shè)備IQ OQ微生物方法驗證airsurfaces