1、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)觀察與處理觀察與處理中國(guó)中國(guó)cdccdc結(jié)核病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心周林周林框架框架一、不良反應(yīng)基本概念一、不良反應(yīng)基本概念二二、抗結(jié)核藥物常見抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)不良反應(yīng)三三、抗結(jié)核藥品抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)不良反應(yīng)處理處理原則原則四、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)預(yù)防四、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)預(yù)防一、不良反應(yīng)基本概念一、不良反應(yīng)基本概念（一）定義（一）定義1、不良事件、不良事件（adverse effects，ae）是指患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種治療后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)表現(xiàn)，但并不一定與該治療有因果關(guān)系。2、藥品不良事件、藥品不良事件（adverse dru

2、g effects，ade）是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。 3、藥品不良反應(yīng)、藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，adr） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。主要包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯(cuò)的情況4 4、藥源性疾病、藥源性疾病（drug-induced disease）是指藥品不良反應(yīng)致使機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性損害而出現(xiàn)的一組臨床癥狀和體征它不僅包括藥物正常用量情況下所發(fā)生的adr，而且包括超量、

3、誤服、錯(cuò)誤及不正常使用藥物所引起的疾病。（二）（二）藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率 住院病人：10%-20% 住院死亡病例：因藥物不良反應(yīng)0.24%-2.9% 因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%-5.0%。（三）藥品不良反應(yīng)分類（三）藥品不良反應(yīng)分類1、根據(jù)病因?qū)W，藥物不良反應(yīng)可分為a、b、c三種類型。（1）a型藥物不良反應(yīng)：型藥物不良反應(yīng)：又稱劑量相關(guān)性不良反應(yīng)劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。由藥物本身或代謝物引起，為固有藥理作用增強(qiáng)或持續(xù)所致。包括藥物的副作用、毒性作用、繼發(fā)反應(yīng)、首劑效應(yīng)、后遺作用等。抗結(jié)核藥的多數(shù)不良反應(yīng)屬于此類抗結(jié)核藥的多數(shù)不良反應(yīng)屬于此類，發(fā)生率高但程度一般較輕，相

4、對(duì)容易預(yù)測(cè)和處理。療效與安全性的平衡？療效與安全性的平衡？（2）b型藥物不良反應(yīng)型藥物不良反應(yīng)：又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)。與藥物固有的正常藥理作用無關(guān)，而與藥物變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)。包括變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等。這類藥品不良反應(yīng)難于預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，但危險(xiǎn)性大、病死率高。抗結(jié)核藥中的鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏性休克性休克，即屬此類反應(yīng)。（3）c型藥物不良反應(yīng)型藥物不良反應(yīng)：發(fā)病機(jī)制尚不清楚。多發(fā)生在長(zhǎng)期用藥后，難于預(yù)測(cè)。目前尚不明確抗結(jié)核藥是否存在此類不良反應(yīng)。2、adr發(fā)生時(shí)間分類發(fā)生時(shí)間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ade的時(shí)間急性急性：0-60分鐘；占4.3%亞

5、急性亞急性：1-24小時(shí)；占86.5%潛伏性潛伏性: 大于2天；占3.5%3. 按嚴(yán)重程度分類按嚴(yán)重程度分類一般將藥物不良反應(yīng)分為輕、中、重度三級(jí)（1）輕度輕度：輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無須治療。（2）中度中度：癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。（3）嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)：指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)1引起死亡;2致癌、致畸、致出生缺陷；3對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；4對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；5導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。（四）不良反應(yīng)的判斷（四）不良反應(yīng)的判斷1.抗結(jié)核治療過程中病人出現(xiàn)的臨床或功能異常，可能與抗結(jié)核藥品有關(guān)，也可能無關(guān)。 有研究報(bào)

6、告，在預(yù)防性化療對(duì)象中一組服異煙肼，一組服安慰劑，結(jié)果服安慰劑一組中也有20%異常反應(yīng)。2.不良反應(yīng)分析： 用藥與不良反應(yīng)有無合理的時(shí)間關(guān)系； 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； 停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失； 如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)； 反應(yīng)是否可用并用藥，結(jié)核病進(jìn)展，其他影響來解釋。1 1、報(bào)告范圍、報(bào)告范圍（1）新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的藥品應(yīng)報(bào)告該藥品發(fā)生的所有不良反應(yīng)；新藥監(jiān)測(cè)期已滿新藥監(jiān)測(cè)期已滿的藥品，報(bào)告該藥品引起的新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。（2）進(jìn)口藥品進(jìn)口藥品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品發(fā)生的所有不良反應(yīng)。滿滿5年年的，報(bào)告該進(jìn)口藥品發(fā)生的新的和嚴(yán)重

7、的不良反應(yīng)。（五）不良反應(yīng)報(bào)告（五）不良反應(yīng)報(bào)告2、報(bào)告時(shí)限、報(bào)告時(shí)限 一般不良反應(yīng)由單位藥事委員會(huì)集中后，每季度每季度上報(bào)一次。 新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)日內(nèi)報(bào)告 死亡病例應(yīng)該即時(shí)即時(shí)上報(bào)。 同一廠家、相近批號(hào)的同種藥品出現(xiàn)3例或3例以上性質(zhì)相同或相似的群體不良反應(yīng)應(yīng)立即立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。二、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)二、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)1、肝損害、肝損害 引起肝損害的主要藥物 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺，其次是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。 肝損害定義： 間隔2周以上、

8、連續(xù)2次檢測(cè)alt40u/l（正常值上限）或tb19mol/l（正常值上限） 嚴(yán)重程度分級(jí)：1、肝功能異常：40u/lalt80u/l，患者無相關(guān)癥狀和體征。2、輕度肝損害：80u/lalt120u/l，或38mol/ltb57mol/l，病人無癥狀或僅有輕微癥狀。3、中度肝損害：120u/lalt200u/l，或57mol/ltb95mol/l；或80u/lalt120u/l和tb38mol/l（或伴有肝損害癥狀和體征）。4、重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和tb95mol/l（正常值上限5倍），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。5、肝衰竭：以下客觀檢查（1）（2）或（3）及臨床表現(xiàn)（4）（5）（

9、6）（7）（8）中具備兩條。（1） alt200u/l（正常值上限5倍）；（2） 膽紅素平均每天上升17mol/l；（3） 凝血酶原活動(dòng)度40%；（4） 病人極度乏力、厭食、嘔吐；（5） 肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深；（6） 出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；（7） 發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀；（8） 肝性腦病，肝腎功能衰竭。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個(gè)月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。 急性、亞急性肝衰竭，病情迅速進(jìn)展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸黃疸加深，出現(xiàn)腹水、

10、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝腎功能衰竭，如不及時(shí)搶救可引起死亡。 肝內(nèi)膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。 單純肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無明顯癥狀。 臨床處理臨床處理 單純轉(zhuǎn)氨酶異常或輕度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶3uln，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。 轉(zhuǎn)氨酶3uln，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。 轉(zhuǎn)氨酶5uln，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救

11、措施。2、胃腸道反應(yīng)、胃腸道反應(yīng) 常見藥物 ：有利福平、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類。 臨床表現(xiàn)：已排除因肝損害所致的惡心、嘔吐，胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕，個(gè)別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。 高危因素：有胃炎、胃潰瘍及胃部疾病史、胃腸功能紊亂、胃腸切除術(shù)后等。 臨床處理 輕微癥狀可觀察，可先采用改變用藥方法，適當(dāng)適當(dāng)減少可疑藥物劑量減少可疑藥物劑量，和給予胃復(fù)安、抗酸藥物等輔助治療 反應(yīng)嚴(yán)重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時(shí)應(yīng)停用可疑藥物，在嚴(yán)重嘔吐、腹瀉時(shí)要注意電解質(zhì)監(jiān)測(cè)，住院治療。3、神經(jīng)系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害 （1）第八對(duì)顱神經(jīng)損害 主要藥物：鏈霉素

12、、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。 臨床表現(xiàn) 聽力損害早期為雙耳或單耳高頻聽力損失（40008000hz），晚期影響低頻（語言頻率5002500hz），也可發(fā)展為全頻聽力喪失。 聽力損失有明顯的延遲作，可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。 前庭損害，顯示前庭功能低下或喪失，表現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步太不穩(wěn)等。 高危因素 高日劑量，與其他耳毒性藥聯(lián)用，高強(qiáng)度噪聲環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽力異常史，有耳毒反應(yīng)的家族史。 臨床處理 主要是早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停用有關(guān)藥物停用有關(guān)藥物，并予以對(duì)癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基酸、atp、輔酶a、細(xì)胞色素c、核苷酸等，防止進(jìn)一步發(fā)展，耳毒性往往是不可逆的。（

13、2）視神經(jīng)損害）視神經(jīng)損害 主要藥物：乙胺丁醇 臨床表現(xiàn)： 早期表現(xiàn)眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，視力下降不明顯。 軸型視神經(jīng)炎 中央纖維受損，表現(xiàn)視力下降，中心暗點(diǎn)，綠色視覺喪失，有時(shí)紅色也受影響。 軸旁型視神經(jīng)炎 周圍纖維受損，表現(xiàn)視野缺損。 視網(wǎng)膜炎 表現(xiàn)視力下降，黃斑病變，視網(wǎng)膜下出血。高危因素：應(yīng)用乙胺丁醇劑量過大，原有視神經(jīng)損害，糖尿病人等。臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥停藥，可用大劑量維生素b類，煙酸、復(fù)方丹參、硫酸鋅等輔助治療。（3）外周神經(jīng)炎）外周神經(jīng)炎 主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇 臨床表現(xiàn)：肢體末端感覺異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺痛、燒灼感，常為雙側(cè)對(duì)稱 高危因素：營(yíng)養(yǎng)不良、老

14、年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，異煙肼慢乙酰化型或大劑量應(yīng)用時(shí) 臨床處理：應(yīng)用維生素b6（100200mg/日）和多種維生素及對(duì)癥（非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?）中樞神經(jīng)損害）中樞神經(jīng)損害 主要藥物：異煙肼、氟喹諾酮類，其次是丙硫異煙胺，(環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸)。 臨床表現(xiàn)： 記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁。 誘發(fā)癲癇發(fā)作。 個(gè)別出現(xiàn)精神異常、幻覺等。 高危因素：精神病史和癲癇史、大劑量應(yīng)用。 臨床處理：輕者可對(duì)癥治療維生素b6、安定等，有精神癥狀時(shí)應(yīng)停用有關(guān)藥物，癥狀可逆轉(zhuǎn)。4、過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng) 各種抗結(jié)核藥物均可引起過敏反應(yīng)。 臨床表現(xiàn)： 型超敏反應(yīng)（速發(fā)型），表現(xiàn)為過敏性休克

15、、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉等。主要藥物為利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類。 型反應(yīng)（細(xì)胞毒型），表現(xiàn)在血液方面改變，血小板減少，白細(xì)胞減少，貧血等。主要藥物為利福平、對(duì)氨基水楊酸。 型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），表現(xiàn)為血清病樣反應(yīng)，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸細(xì)胞增多等。主要藥物為利福平利福平、對(duì)氨基水楊酸。 型反應(yīng)（遲發(fā)型），表現(xiàn)為皮膚癢、丘疹等。各種抗結(jié)核藥均可發(fā)生。 高危因素：有過敏史和藥物過敏史過敏史，其次是有過敏反應(yīng)家族史家族史 臨床處理 皮膚瘙癢、輕度皮疹，輕度皮疹，鼻炎癥狀，對(duì)癥、抗過敏治療，密切觀察 高熱、過敏性休克、中度以上皮疹、血小板嚴(yán)重減少等應(yīng)立即停抗結(jié)核藥物，應(yīng)用腎上

16、腺素、糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)液等治療皮疹分度皮疹分度 輕度:皮膚潮紅，皮疹粟粒狀 中度：皮疹融合成片或皮膚潰破無滲液 重度：皮疹波及大腿內(nèi)側(cè)及臀部、腹股溝，或皮損有滲液、水皰、表皮增生5、腎損害、腎損害 主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。 臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和血尿，嚴(yán)重的出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功衰竭。 高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。 臨床處理：當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿檢異常尿檢異常時(shí)，應(yīng)先停藥觀察腎功能和尿常規(guī)，當(dāng)腎功能不全時(shí)注意液體出入量平衡，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，必要時(shí)需透析療法 6、血液系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害 主要藥物：利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸。 臨床表現(xiàn)：

17、粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。 高危因素：有過敏反應(yīng)史，間斷用藥（利福平），血液系統(tǒng)疾病。 臨床處理：根據(jù)具體情況予以短期糖皮質(zhì)激素。鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素b12、葉酸、維生素c等輔助治療。骨髓抑制分度（骨髓抑制分度（觀察觀察停藥）停藥）項(xiàng)目 0度i度iiii度度iiiiii度度 iviv度度血紅蛋白/gl-1110 95-109 80-94 80-94 65-79 65-79 6565白細(xì)胞/109l-1 4.0 3.0-3.9 2.0-2.92.0-2.9 1.0-1.91.0-1.9 1.01.0血小板/109l-1100 75-99 50-74 5

18、0-74 25-49 25-49 2525出血 無瘀點(diǎn)輕度失血輕度失血 明顯失血明顯失血 嚴(yán)重失血嚴(yán)重失血7、骨關(guān)節(jié)損害、骨關(guān)節(jié)損害 主要藥物：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺。 臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類主要是影響兒童軟骨發(fā)育，引起骨關(guān)節(jié)損害。吡嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)痛和/或功能障礙。 高危因素：骨發(fā)育還不完全的兒童、少年，血尿酸增高者 臨床處理：停氟喹諾酮藥后對(duì)軟骨影響消失，由吡嗪酰胺出現(xiàn)高尿酸血癥時(shí)，首先調(diào)整飲食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時(shí)需停藥 8、其他 卷曲霉素可致電解質(zhì)紊亂，血鉀、鈣和鎂降低，特別是可引起鉀的降低； 丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸可引起甲狀腺功能

19、降低 丙硫異煙、氟喹諾酮、吡嗪酰胺可影響血糖水平； 丙硫異煙胺引起唾液增多。藥品添加劑引起不良反應(yīng)（藥品添加劑引起不良反應(yīng)（fdc）三、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)處理原則三、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)處理原則 1. 及時(shí)停藥2.判定不良反應(yīng)的程度3. 解毒，對(duì)癥4.補(bǔ)液促進(jìn)排泄 解毒、對(duì)癥處理 原方案中含有inh，則應(yīng)選用大劑量b6來解救inh中毒 pza引起的尿酸升高可以應(yīng)用別嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄 其他對(duì)癥治療：胃腸道、鎮(zhèn)靜。激素的使用原則 早期 適量 短程 適應(yīng)癥補(bǔ)液促進(jìn)排泄 適量增加靜脈補(bǔ)液量，促進(jìn)藥物排泄 每日補(bǔ)液量應(yīng)在30005000ml，注意出入量平衡 注意水、電解質(zhì)平衡，嚴(yán)防心功能不全低鉀

20、血癥 應(yīng)用卷曲霉素是應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì) 嘔吐劇烈、進(jìn)食差的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì) 頑固性低鉀血癥時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鎂 補(bǔ)鉀指征 抑郁癥及其他精神、神經(jīng)癥狀 家族史 個(gè)人性格特征 注意宣教，主動(dòng)發(fā)現(xiàn) 與甲狀腺功能低下鑒別 精神專科醫(yī)生會(huì)診 抗抑郁治療 調(diào)整抗結(jié)核藥物驚厥 排除結(jié)核性腦膜炎：腰穿、核磁、ct 排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患：腰穿、核磁、ct 電解質(zhì)紊亂？ 酗酒？ 神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)診指導(dǎo)治療 調(diào)整抗結(jié)核藥物 急性發(fā)作時(shí)的應(yīng)急處理甲狀腺功能減退癥 引起的藥物：乙硫異煙胺、pas 癥狀：疲勞、甲狀腺腫大、乏力、虛弱、抑郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲減退、體重減輕、皮膚干燥、頭發(fā)干枯 檢查tsh 與抑郁癥鑒別 左旋甲狀腺素替代治療 繼續(xù)抗結(jié)核治療 tsh監(jiān)測(cè)：每月復(fù)查1、病人在接受抗結(jié)核治療前，醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)介紹所用抗結(jié)核藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)及表現(xiàn)，將不良反應(yīng)及時(shí)告訴醫(yī)務(wù)人員等待處理。將不良反應(yīng)及時(shí)告訴醫(yī)務(wù)人員等待處