1、歐洲藥典的總體結(jié)構(gòu)claude coune總體結(jié)構(gòu): 第一卷claude coune總體結(jié)構(gòu):第二卷claude coune介紹 總的原則 解釋藥典內(nèi)容的總的規(guī)則提供在注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)中。下列內(nèi)容應(yīng)加以注意： 針對各自的使用目的，各論中提供的試驗(yàn)和含量測定方法在制定時(shí)已根據(jù)實(shí)踐及使用目的經(jīng)過驗(yàn)證 即歐洲藥典方法不要求終端用戶對其進(jìn)行驗(yàn)證，除非另外要求claude coune介紹 (2) 總的原則 在藥典專論中沒有引用總章的內(nèi)容；在這種情況下，建議使用者參考技術(shù)指南，其中提供了許多方法應(yīng)用的更全面的信息。claude coune注意事項(xiàng) 適用于所有章節(jié) 理解各章節(jié)內(nèi)容的規(guī)則 習(xí)慣用語 對分析方法

2、的基本說明claude coune注意事項(xiàng) (2) 法律地位 專論是“官方標(biāo)準(zhǔn)” （參見歐洲藥典編寫大會公約） 醫(yī)藥方面的立法使專論成為強(qiáng)制執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn) (如 2001/83/ec, 2001/81/ec) 即使并非是強(qiáng)制的，專論也可以作為適用的標(biāo)準(zhǔn)被接受claude coune注意事項(xiàng) (3) 符合藥典要求指什么? ? 符合專論 = 專論中所有強(qiáng)制部分 各藥物成分在使用時(shí)符合 制劑在其有效期內(nèi)符合claude coune注意事項(xiàng) (4) 備選方法 是可供參考的試驗(yàn)方法，在有爭議時(shí)也是基本實(shí)驗(yàn)方法 如果能得到相同結(jié)果（合格或不合格），可以使用備選方法 使用者的責(zé)任 (在很多情況下需要批準(zhǔn))cla

3、ude coune注意事項(xiàng) (5) 檢驗(yàn)項(xiàng)目的缺省 在某些情況下某些檢驗(yàn)項(xiàng)目不需要進(jìn)行，因?yàn)榻?jīng)過驗(yàn)證或有其他合理解釋證明可以不做該項(xiàng)檢驗(yàn) 如果與工藝相關(guān)的雜質(zhì)在實(shí)際工藝中不會產(chǎn)生，可以不進(jìn)行該雜質(zhì)的檢驗(yàn)claude coune注意事項(xiàng) (6) 什么物質(zhì)必須符合藥典要求? 對所有藥品是強(qiáng)制要求的 制劑的成分 制劑中含有的/或用來制備制劑的溶劑、緩沖液等的組分 用于精制的溶劑? 如果有該溶劑的專論，通常要求其符合專論的要求 試劑? 在工藝早期階段使用的試劑通常不需要符合藥典要求claude coune注意事項(xiàng) (7) 什么是強(qiáng)制的? ? 除非另有說明,都是強(qiáng)制要求的， “should” = 參考性

4、的或建議性的 (即非強(qiáng)制要求的):“本章節(jié)為提供參考和指導(dǎo)用”claude coune注意事項(xiàng) (8) 人用與獸用 專論包含了人用和獸用兩種用途，除非另作說明 當(dāng)同一物質(zhì)既在人用產(chǎn)品中使用，也在獸用產(chǎn)品中使用時(shí)，應(yīng)該采用相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 一些專論在標(biāo)題中有“獸用”字樣: 僅用于獸藥的產(chǎn)品claude coune注意事項(xiàng) (9) 生產(chǎn)部分 在注意事項(xiàng)中詳細(xì)說明了范圍 強(qiáng)制性要求 普遍用于生物制品 化學(xué)藥品的工藝驗(yàn)證要求，參見陪替丁:“如果是用在非腸道制劑的生產(chǎn)中，生產(chǎn)工藝經(jīng)驗(yàn)證顯示雜質(zhì)b的含量不高于0.1ppm。”claude coune注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 容器: 在注意事項(xiàng)和3.1容器用材料中說明

5、的章節(jié)范圍 詳細(xì)說明了被主管當(dāng)局認(rèn)為適用的物料 當(dāng)物料符合歐洲藥典規(guī)定時(shí)，批準(zhǔn)程序更簡便 添加劑和提取物是主要的關(guān)注項(xiàng)目 可以使用沒有列出的添加劑，但需提供更多資料claude coune總章 本身是非強(qiáng)制的 當(dāng)各論中參考了總章的內(nèi)容，則該部分內(nèi)容就成為了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一部分 可以用于專論沒有涵蓋的物質(zhì)，但可能需要驗(yàn)證 一些總章沒有在任一專論中被引用; 近紅外光譜，雷曼光譜:有用的指南，在申請中可以參考claude coune總論 包含了以不同標(biāo)準(zhǔn)定義的級別: 生產(chǎn)方法, 來源, 風(fēng)險(xiǎn) 因素 涉及了無法在每個(gè)單獨(dú)的專論中討論的方面如殘留溶劑、多晶形、草藥中的殺蟲劑等 對于每一各論，通常有至少一個(gè)

6、總論適用claude coune總論 (2) 除了藥用物質(zhì)之外，適用于所有產(chǎn)品，對于藥用物質(zhì)僅在有相應(yīng)的專論時(shí)才適用 在專論中無交叉參考 (從第4版中除去) 交叉參考不全面 使用者有責(zé)任進(jìn)行核對claude coune藥用物質(zhì) 澄清了個(gè)論的適用范圍: 賦形劑的使用，特殊級別/形式，多晶形，殘留溶劑 適用于已有個(gè)論的物質(zhì) 主管當(dāng)局可以括充其他物質(zhì)claude coune發(fā)酵產(chǎn)品 個(gè)論需要總論的支持，特別是變更控制 適用于間接基因產(chǎn)品，特別是抗生素，一些氨基酸 在認(rèn)證過程中評估符合性claude coune重組dna制品 上游的研發(fā)和試驗(yàn)是決定產(chǎn)品質(zhì)量的根本因素，不能完全用對終產(chǎn)品的檢驗(yàn)來替代 專

7、論為成品物質(zhì)提供了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要總論來支持claude coune有傳遞tse風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品 遵循 5.2.8章, 它是cpmp/cvmp指南注釋的轉(zhuǎn)載 歐盟法規(guī)對符合cpmp/cvmp指南注釋是強(qiáng)制要求的 個(gè)論的適用性證書可以用來證明該產(chǎn)品符合藥典要求 適用于整個(gè)生產(chǎn)線claude coune病毒安全性 新的總論人或動物源的物質(zhì) (草稿刊登在pharmeuropa 15.2上) 不適用于生物技術(shù)產(chǎn)品、疫苗、免疫血清、血液制品 目的是協(xié)調(diào)主管當(dāng)局頒布的方法 風(fēng)險(xiǎn)評估是主要方面claude coune劑型 歐洲藥典沒有關(guān)于特殊制劑產(chǎn)品的專論，除了疫苗、血液制品、免疫血清、放射性藥物、胰島素制劑 關(guān)于

8、劑型的總論適用于所有劑型claude coune疫苗 用于公眾免疫的產(chǎn)品，專論提供了獲取的公共標(biāo)準(zhǔn) 專論作為質(zhì)控當(dāng)局官方批放行的依據(jù) 歐洲藥典有所有兒童用和成人用疫苗的全部專論 研發(fā)了參照制劑，使官方實(shí)驗(yàn)室能夠進(jìn)行獨(dú)立的批放行檢驗(yàn)claude coune血液制品 專論作為質(zhì)控當(dāng)局官方批放行的依據(jù) 歐洲藥典有所有工業(yè)化生產(chǎn)的血液制品（白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子）的全部專論claude coune血液制品 (2) 生產(chǎn)部分需要有對質(zhì)量的正確定義，包括: 捐贈人的選擇 血漿混合液的檢驗(yàn) 工藝驗(yàn)證 病毒安全性是主要關(guān)注的方面 研發(fā)了參照制劑，特別是檢驗(yàn)方法驗(yàn)證用的 (丙型肝炎病毒，b19病毒)幾個(gè)案

9、列研究乳糖的新專論claude coune開始使用歐洲藥典之前 在開始使用歐洲藥典之前，應(yīng)該先閱讀: 介紹 注意事項(xiàng) 如果還有問題，再次閱讀注意事項(xiàng)。claude coune選用哪個(gè)總論? ? 藥用物質(zhì)始終適用 在這個(gè)總方法中的指導(dǎo)說明會幫助我們確定適用于我們產(chǎn)品的其他總的方法claude coune藥用物質(zhì) 生產(chǎn)方面的考慮 重組蛋白 tse風(fēng)險(xiǎn) 發(fā)酵 特殊的性質(zhì) 詳細(xì)說明專論中不同部分的地位 多晶形 有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑 與功能相關(guān)的性質(zhì)claude counetse風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì) 該物質(zhì)可能由牛奶制得 所以 有傳遞tse風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品（1483）也適用 該專論主要是提供了參閱總文5.2.8的途徑，它與

10、歐盟關(guān)于tse風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的指南注釋（第2版，2003年）內(nèi)容一致claude coune總則 5.2.8 “6-6 牛奶及牛奶衍生物牛奶及牛奶衍生物: : 根據(jù)目前的科學(xué)發(fā)展水平，不管其地理來源是哪里，牛奶是不可能帶來任何tse污染風(fēng)險(xiǎn)的。” 但是claude coune總則 5.2.8 “按照下列條件生產(chǎn)的牛奶衍生物是不可能帶來任何tse風(fēng)險(xiǎn)的，所以應(yīng)該認(rèn)為與本章相符。 牛奶是來源于健康動物，與人類消費(fèi)用牛奶具有相同品質(zhì)， 除了牛胃內(nèi)膜，沒有其他反芻動物來源的物料用于該衍生物的制備 (如酪蛋白的胰酶消化). 采用其他工藝或來源于其他反芻動物物種的胃內(nèi)膜生產(chǎn)的牛奶衍生物必須證明符合本章要求。”c

11、laude coune返回到各論 在專論的頂部: 01/2005:1061第5版藥典中所有專論均重新編號，無論是新的、修訂的或是未作改動的。修訂：要考慮藥典總的實(shí)施日期見目錄更正：要考慮出版日期見內(nèi)封claude coune返回到各論 標(biāo)題: 乳糖，無水物和一水合物“在專論標(biāo)題中有關(guān)水化物的描述有所改變。在藥典第4版或在隨后版本中第一次出現(xiàn)的所有專論，其水化程度，只要可以，均在標(biāo)題中標(biāo)明。但在以前的版本中，只有存在幾種水化物時(shí)才標(biāo)明水化程度。” 見介紹claude coune性狀 本部分的特殊地位：參見藥用物質(zhì) 無要求，但 多晶形 吸濕性：方法現(xiàn)已給出 溶解性：方法現(xiàn)已給出 參見總論中 5.1

12、1性狀部分 (新增)claude coune鑒別 2套鑒別方法！用哪個(gè)？“當(dāng)一個(gè)專論中的鑒別項(xiàng)下標(biāo)明第一鑒別和第二鑒別時(shí)，對于第一鑒別項(xiàng)下的試驗(yàn)，適用于所有情況。對于第二鑒別項(xiàng)下的試驗(yàn)，假如能證明該物質(zhì)符合專論中其它所有要求，也可以采用。” 參見“藥用物質(zhì)” (新增)claude coune檢驗(yàn)和含量測定 因?yàn)閷τ谫x形劑的雜質(zhì)控制不像活性物質(zhì)那么嚴(yán)格，并且，乳糖是一個(gè)天然物質(zhì)，所以： 沒有有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) 沒有含量測定項(xiàng)claude coune與功能相關(guān)的性質(zhì) (frcs) 歐洲藥典委員會在與生產(chǎn)商和注冊主管當(dāng)局研討后決定擴(kuò)展frc的范圍 在作出正式?jīng)Q定之前，frc就已經(jīng)在專論里出現(xiàn)了： 纖維素

13、醚溶液的粘度 纖維素醚的取代程度 纖維素的聚合度粉末和微晶 成膜特性 claude counefrcs的地位 將被引入專論中一個(gè)單獨(dú)的部分 在介紹性的段落中指出frcs是非強(qiáng)制的 專論中說明了與使用frc相關(guān)的項(xiàng)目 限度是由生產(chǎn)商和使用者共同決定的 許多frc與標(biāo)簽上的聲明有關(guān)claude counefrcs的地位 (2)“以下檢驗(yàn)項(xiàng)目不是強(qiáng)制性的要求，但考慮到達(dá)到藥品生產(chǎn)、質(zhì)量和功效的一致性是十分重要的，建議生產(chǎn)商確證這些特性，并將所用的分析方法和結(jié)果提供給使用者。以下方法已經(jīng)證明是適用的，但也可以使用其它方法。”claude counefrcs的一些重要類別 粉末性質(zhì)，例如： 粒度分布 流

14、動性 比表面積 結(jié)晶性 聚合物賦形劑的摩爾質(zhì)量分布 纖維素醚溶液的粘度 纖維素醚的取代程度 claude counefrcs的一些重要類別(2) 熱力學(xué)行為 表面活性劑性能 (如聚乙二醇衍生物 ) 成膜性 涂膜能力 claude counefrcs的檢驗(yàn)方法 歐洲藥典將制定目前還沒有的方法，比如： 粉末性質(zhì) (將與jp/usp一致 ) 修訂體積排阻一章，從而把合成聚合物也包括進(jìn)去 修訂粘度一章，從而將布魯克菲爾德型粘度計(jì)以及類似粘度計(jì)也包括進(jìn)去claude coune乳糖（無水物）的frcs“無水乳糖主要用于固體劑型壓片和粉末的填充劑或稀釋劑。如下性質(zhì)與此類應(yīng)用有關(guān)：”粒度分布堆密度和振實(shí)密度

15、-和-乳糖 干燥失重 claude coune乳糖一水化物的frcs 它的用途與無水化物稍有區(qū)別，其frc限于以下兩個(gè)方面： 粒度分布 堆密度和振實(shí)密度 第2部分個(gè)論和雜質(zhì)控制claude coune更多案例研究 多種合成途徑， 例如：吡羅昔康 piroxicam 特定雜質(zhì) 例如：法莫替丁 famotidineclaude coune吡羅昔康 其雜質(zhì)列表表明其有三種合成途徑，分別使用了甲醇、乙醇和異丙醇。應(yīng)該檢查所列的所有雜質(zhì)嗎？“如果專論中包含的物質(zhì)具有不同雜質(zhì)概況，可能會有單獨(dú)的有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)目，它可以控制雜質(zhì)部分中包含的所有雜質(zhì)，或者需要幾個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目來分別控制所有已知雜質(zhì)概況 。與藥典的

16、符合性也可通過檢驗(yàn)與該物質(zhì)來源有關(guān)的已知雜質(zhì)來達(dá)到。” (第 5.10章) claude coune法莫替丁 有關(guān)物質(zhì) - hplc 我可以修改試驗(yàn)條件到什么程度？“可以調(diào)整色譜試驗(yàn)的各種參數(shù)，而不會從本質(zhì)上改變試驗(yàn)方法，來滿足系統(tǒng)適用性的標(biāo)準(zhǔn)，參數(shù)調(diào)整的范圍列在下面以供參考。” (2.2.46). 參見備選方法的注意事項(xiàng)claude coune法莫替丁 有關(guān)物質(zhì) 梯度 hplc 相對保留值 系統(tǒng)適用性 用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的法莫替丁對照品 保留時(shí)間 分離度 校正因子claude coune法莫替丁 有關(guān)物質(zhì) (接上文) 典型色譜圖：將不再在藥典中提供，除非特殊需要，但可以通過互聯(lián)網(wǎng)在線查到（如

17、下文所示）。作為替代，提供了相對保留值。 固定相：辛甲硅烷硅膠 使用哪種柱？ 參見： /publications/recherches_sw.shtml請仔細(xì)閱讀聲明！如果進(jìn)入不了數(shù)據(jù)庫，請通過電子郵件與我們聯(lián)系。claude couneclaude couneclaude couneclaude coune法莫替丁 限度試驗(yàn)：特定雜質(zhì)和其他可檢出雜質(zhì) “特定雜質(zhì)：在專論中單獨(dú)列出的雜質(zhì)，具有特定的限度標(biāo)準(zhǔn)。特定雜質(zhì)可以是已鑒別的物質(zhì)，也可以是尚未鑒別的。 其他可檢出雜質(zhì)：具有已知結(jié)構(gòu)的可能存在的雜質(zhì)，按照專論中的檢驗(yàn)方法可以檢出，但是不知道該雜

18、質(zhì)是否通常以高于鑒別閾值的濃度存在于用于成員國主管當(dāng)局已批準(zhǔn)藥品的生產(chǎn)的原料藥中。這些雜質(zhì)沒有單獨(dú)專門列出，所以采用總的合格標(biāo)準(zhǔn)來限制含量。” claude coune法莫替丁 有關(guān)物質(zhì)：如果達(dá)到下列指標(biāo)，則檢品符合要求： 雜質(zhì)a, g： 均小于0.2% 雜質(zhì)b, c, d, e：均小于0.3% 雜質(zhì)f：小于0.1% 每種特定雜質(zhì)單獨(dú)提供了含量限度 其他可檢出雜質(zhì)：小于0.1% 沒有單獨(dú)給出每種雜質(zhì)的含量限度 雜質(zhì)總量：小于1.0% 但是claude coune法莫替丁“當(dāng)一種特定雜質(zhì)之外的雜質(zhì)在原料藥中被發(fā)現(xiàn)時(shí)，該原料藥的使用者有責(zé)任檢查是否該雜質(zhì)已經(jīng)被鑒別或限量，具體情況應(yīng)根據(jù)該雜質(zhì)的含量、屬性、每日最大劑量和相應(yīng)的鑒別或限制閾值而定，且應(yīng)符合藥用物質(zhì)總論(2