1、解讀歐洲家族性腺瘤性息肉病處理指南解讀中南大學湘雅醫院胃腸外科晏仲舒（長沙410008 ）2006 年 4 月和 2007 年 2 月 ,歐洲 9 國 31 名臨床和分子遺傳學家、消化內外科和病理專家舉行工作會議， 討論制訂常見遺傳性大腸癌的處理指南和協作研究。 其結果發布于2008 年 1 月 GUT 的網絡版上，現扼要介紹如下。由于文獻中幾乎沒有隨機研究報告，因此，按循證醫學原則，本指南的證據級別都是 III 級或 IV 級。家族性腺瘤性息肉病（ FAP ）為常染色體顯性遺傳綜合征，占大腸癌不到 1。系由于APC 基因突變所致。近年來發現一種 MUTYH 基因突變，也可導致較輕的腺瘤性息肉

2、病，屬于隱性遺傳。 FAP 的發生率約為由生人口的萬分之一。約15%20%的患者無家族史，典型的FAP 患者大腸內在少年期出現100 個以上甚至數萬的腺瘤性息肉。 本病如不進行手術治療，患者無一例外地將死于大腸癌。通常癌變時間在 39 歲左右。 約 8的患者大腸內息肉不到100 個， 稱為減弱型FAP（ aFAP） 。其診斷標準為：1. 30歲以后由現息肉，家族中至少有 2人發病，腺瘤1099個；2. 一個患者1099個息肉，30歲以上發病，一級親屬中有人患大腸癌，并有少數息肉。以上家族中均不能有30 歲以前發病、息肉數目多于100 者。典型的 FAP 患者70 以上能檢測到APC 基因突變。

3、 有家族史的家庭成員應進行遺傳咨詢和突變分析，或從少年期開始行腸鏡檢查。大腸監測重要性文獻表明：有癥狀的FAP患者中大腸癌的發生率為50 %70%,而通過定期監測發現的FAP患者中大腸癌的發生率僅為3%10。由此可見，定期監測的重要性。至少有3 個報告提示進行FAP家系登記及監測，可以降低大腸癌相關死亡率。開始時間及頻度FAP 患者在 15 歲以前發生癌變的幾率很低（ 0。2%） , 1620歲前也僅為1.3%。應注意患者的癥狀，有稀便、便頻、粘液血便、腹痛者宜早期進行監測，通常在十幾歲時。已知突變的家族成員應監測終身， 未檢測出突變者可每 2 年做腸鏡一次， 40 歲以后可每35年檢查一次，

4、監測到 50歲如仍無息肉，再發生的可能性極小。由于直腸幾乎全部受累，初檢時可用乙狀腸鏡，如發現息肉再行全結腸鏡檢。一般從發現息肉到癌變的時間需1520年，首次未發現息肉可間隔 2 年檢測，如發現息肉則每年檢測一次，直至安排預防性大腸切除為止。 aFAP 出現腸癌的年齡平均未54 歲，較典型FAP患者晚1015年，據美國的資料 aFAP癌變者無一例早于 29歲。因此，對aFAP的監測可以延遲到1820歲開始。由于其息肉較多見于右半結腸，應行全結腸鏡檢。息肉的處理息肉的腸鏡監測應根據息肉多少而定，如息肉多且 5mm 應半年至1 年一次。手術基本術式為全結腸切除回直腸吻合（ IRA ）和全大腸切除回

5、腸造袋肛門吻合（ IPAA ） 。 IRA 手術簡單，并發癥少，術后功能好，但不適用于直腸內息肉多者。 IPAA 無直腸癌變危險，但手術較復雜，技術要求較高。女性術后生育能力可能下降，男性可能出現性功能障礙。直腸內息肉多， 1520 個者宜選擇IPAA 。由于 IAPP 對生育可能造成影響，故未育婦女最好不作 IPAA 。腹部韌帶瘤發生后影響腸系膜伸展， 如以后要將IRA 改為 IPAA 時會有困難。因此，對發生韌帶瘤的高危患者（即有韌帶瘤家族史， 1444 以遠的突變）宜做IPAA 。總之，術式選擇應考慮患者年齡、直腸內息肉多少、是否要生育小孩、發生韌帶瘤的危險性以及基因分析突變位點的信息。

6、.術前應將各種術式的利弊與患者及家屬進行商討。關于手術時機，一般認為如有大量 5mm 的息肉，或活檢證明有重度不典型增生時應及時手術，通常以1525歲間為宜。基因型和表型的關系12501454密碼子之間突變，特別是 1309突變為嚴重型FAP 。以往認為基因型可以作為術式選擇的指導，但此次會議并未達成共識。因為有些報告稱 FAP 家族成員中有許多變異，可能由于環境因素影響或基因修飾。 更可能存在個體的未知基因影響著其表型。 有待今后前瞻性研究基因信息在手術治療方式選擇中的應用。十二指腸的監測FAP患者中50%90%可發生十二指腸腺瘤，其癌變的進展很慢，通常鏡檢發現者多為癌前病變。惡變與年齡密切

7、相關，57歲時累積惡變危險性為4.5%。監測從2530歲開始，用側視鏡以便觀察乳頭部，此處為腺瘤高發部位。評估十二指腸息肉采用Spigelman分類（見表），01期5年一次，II期每3年一次，III期 每12年一次，IV期考慮手術。十二指腸腺瘤分類息肉數目1452020大小 mm1 - 45 1010組織學管狀管狀絨毛狀絨毛狀不典型增生輕中重0期=。分I期=14分II期56分III期78分IV期912分 十二指腸腺瘤的處理無隨機研究報告，總的癌變機會為5%左右，但Spigelman III、IV期腺瘤癌變率可達 7%36%,應密切監測并及 時處理，電凝套切、激光凝固、光動力治療均可。這些處理方

8、法的并 發癥都較高，如腸穿孔、由血和胰腺炎等。應予注意。如腺瘤數目較 少，屬I、II期可以觀察，數目多且屬III期以上可將較大者電切。廣 基腺瘤可在基底部注射生理鹽水后切除。胰十二指腸切除并發癥發生率較高，只宜用于惡變時。根據具體情況采用十二指腸切開切除息肉、 保留胰腺的十二指腸切除。 局部切除的復發率雖高，但可以重復施行， 可避免對40歲以前的年輕人過早施行大手術。韌帶瘤的處理10%15%的FAP患者發生韌帶瘤，危險因素為腹部手術、家族史和突變位點。藥物治療有效。目前主張口服舒林酸(Sulindac) 300mg/d,同時口服三苯氧胺 40120mg/d (或福瑞米 芬180mg/d)。如無

9、效再采用化療(DOX + DTIC或MTX+VLB )或放 療。腹壁的韌帶瘤可手術廣泛切除，缺損處用網片轉移組織瓣修復。有人認為復發率高宜藥物治療。腹腔韌帶瘤累及系膜主要血管，手術 難以根治，切除腫瘤可導致大生血或短腸綜合征。手術還可刺激腫瘤生長。息肉的藥物治療長期服用舒林酸可使息肉數目減少50 以上，但不能預防息肉的生成。長期應用也有胃潰瘍出血、穿孔的危險，應同時口服 H2 受體或質子泵抑制劑預防。 口服 COX-2 抑制劑塞萊昔布可減少息肉數目 28， 也可使十二指腸內息肉減少。 但塞萊昔布長期使用有發生心血管事件的危險，特別是長期大劑量使用。目前正在全世界累積資料以評估其在FAP 患者中

10、使用的療效及安全性。NSAID 目前主要用于推遲FAP 患者預防性手術時間， IRA 后減少直腸內息肉以及腹腔韌帶瘤的輔助治療。必須注意，從未證明 NSAID能夠預防腸癌的發生，對使用 NSAID 的 FAP 患者，即使息肉有所減少，仍不能放松對腸癌的警惕。MUTYH 相關的 FAP （ MAP ）2002 年發現有缺陷的堿基切割修復基因（ BER ）在遺傳性大腸癌的作用，BER 兩個對等基因胚系突變導致隱性遺傳多發性大腸腺瘤及癌。 隨后研究發現MUTYH 兩個對等基因突變在10100個腺瘤患者中占 26%29%,在1001000個息肉患者中占7%29%。10個息肉及僅有大腸癌的患者中則罕見。

11、MAP的特點為息肉數目較典型的 FAP 少，腸外病變少見。與aFAP 相似，只有通過遺傳分析才能識別。 監測方案與FAP 相同。 由于息肉數目少，可以分次電切息肉。如需切除大腸以預防腸癌， IRA 是最佳術式。展望 家系登記及家庭成員監測已顯示可顯著降低腸癌死亡。 目前 FAP患者的預后和腸外病變，特別是十二指腸癌和韌帶瘤相關。今后應著力于改善對這類腫瘤的治療效果。在 SpigelmanIV 期十二指腸腺瘤中，惡變幾率也存在很大差異，如何找出其它可靠預測癌變的危險因素，從而對高危患者行十二指腸切除，對低危患者行局部治療，也是今后的努力方向。韌帶瘤的藥物治療研究病例少，而且都是非對照的，因而需要

12、對目前使用的藥物進行隨機對照研究以評估其效果。 一些研究提示結腸切除手術創傷可促使韌帶瘤的發生。應研究是否在術后應用舒林酸和三苯氧胺612個月能降低其危險性，尤其是具有發生韌帶瘤的高危患者。對于其它腸外腫瘤是否也要監測， 如女性 FAP 患者終生發生甲狀腺癌的危險為23%,有人建議將甲狀腺檢查和B超列入監測內容。肝母細胞瘤發生率約 1，多在一歲以內的男孩。屈氏韌帶一下的小腸癌也有報告，小腸鏡已用于臨床，是否也可用于監測。都有待繼續研究。塞萊昔布對減少十二指腸腺瘤有特殊作用，但擔心其對心血管的不良反應。如果能夠在篩查心血管危險因素的基礎上，對Spigelman III 、 IV 期嚴重十二指腸腺

13、瘤患者應用塞萊昔布以控制其發展和惡變， 從而避免使用內鏡或開腹手術的危險。應開展這方面的研究。FAP 是一種少見病，需要募集足夠的病例，方能進行前瞻性研究以闡明目前在臨床治療上尚有分歧的問題， 開展國內和國際多中心協作研究至關重要。人生最大的幸福，莫過于連一分鐘都無法休息零碎的時間實在可以成就大事業 珍惜時間可以使生命變的更有價值 時間象奔騰澎湃的急湍，它一去無返，毫不流連 一個人越知道時間的價值，就越感到失時的痛苦 得到時間，就是得到一切用經濟學的眼光來看，時間就是一種財富 時間一點一滴凋謝，猶如蠟燭漫漫燃盡 我總是感覺到時間的巨輪在我背后奔馳，日益迫近 夜晚給老人帶來平靜，給年輕人帶來希望 不浪費時間，每時每刻都做些有用的事，戒掉一切不必要的行為 時間乃是萬物中最寶貴的東西，但如果浪費了，那就是最大的浪費我的產業多么美，多么廣，多么寬，時間是我的財產，我的田地是時間 時間就是性命，無端的空耗別人的時間，知識是取之不盡，用之不竭的。只有最大限度地挖掘它，才能體會到學習的樂趣。 新想法常常瞬息即逝，必須集中精力，牢記在心，及時捕獲。 每天早晨睜開眼睛，深吸一口氣，給自己一個微笑，然后說： “在這美妙的一天，我又要獲得多少知識啊！ ” 不要為這個世界而驚嘆，要讓這個世界為你