1、 （Antipyretic Analgesics and Analgesics） 解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（Antipyretic Analgesics Drugs） 解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。一、作用機(jī)制磷脂（細(xì)胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2

2、血栓素A2(TXA2)作用位點(diǎn)作用位點(diǎn)加劇炎癥反應(yīng)促進(jìn)血小板聚集，形成血栓導(dǎo)致發(fā)熱，及痛覺(jué)敏感環(huán)氧化酶乙酰水楊酸阿司匹林，Aspirin水楊酸SalicyclicCOOHOCOCH3COOHOHCOO-OCOCH3乙酰水楊酸鋁 Aluminum acetyl salicylate2AlOHCOO-OCOCH3賴(lài)氨匹林 Lysine AcetylsalicylateH3NCH(CH2)4NH3COO-+COO-OH（CH3）3NCH2CH2OH+水楊酸膽堿 Choline SalicylateCONH2OH水楊酰胺 SalicylamideCONH2OC2H5乙氧苯酰胺 Ethoxy benza

3、mide止痛靈 EtenzamideOHCOOCOOH雙水楊酸酯 Salsalate，Disalcid FFCOOHOH二氟尼柳 Diflunisal，DolobidOCOCH3COONHCOCH3貝諾酯，Benorilate撲炎痛2、代表藥物*乙酰水楊酸乙酰水楊酸阿司匹林，AspirinCOOHOCOCH3化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸作用：具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。 還可用于心血管系統(tǒng)疾病（心肌梗死和動(dòng)脈血栓）的預(yù)防和治療。 副作用：長(zhǎng)期服用有時(shí)可導(dǎo)致胃腸道出血，哮喘等過(guò)敏反應(yīng)。阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關(guān)： a) 顆粒大小 b) 相對(duì)濕度 c) 潤(rùn)滑劑，

4、如三硅酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫 氧化鋁等 d) 溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光 COOHOH+(CH3CO)2OCOOHOCOCH3+ CH3COOHH2SO470-75。CCOOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCCH3COOOCOCH3COO2乙酰水楊酸酐COOHOCOCH3COOHOHCOOHOHHOOHCOOHOHOHCOOHOHHOCOHHONHCH2COOHOCOHOOOOHHOOHCOOHCOHNHCH2COOHOOOHHOOHCOOHOCOOH龍膽酸甘氨酸N-酰基轉(zhuǎn)移酶甘氨酸N-酰基轉(zhuǎn)移酶UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶NH2苯胺NHCOCH3乙酰苯胺退

5、熱冰NH2OHNHCOCH3OCH2CH3對(duì)乙酰氨基苯乙醚，非那西丁NHCOCH3OH對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛對(duì)氨基酚2、代表藥物 *對(duì)乙酰氨基酚 NHCOCH3OH化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺， 又名醋氨酚（Acetaminophen） 或撲熱息痛（Paracetamol）。 具有較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用，但無(wú)抗風(fēng)濕作用。 OCOCH3COONHCOCH3NNRH3CH3COR= H 安替比林R= 氨基比林 R= 安乃近 R= 異丙基安替比林 R= 煙酰氨基安替比林N(CH3)2NCH3CH2SO3NaCH(CH3)2NHCON（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物 NNR1OOR

6、2R1 R2C6H5 n C4H9P HO C6H5n C4H9C6H5 CH2CH2CCH3O保泰松羥布宗 酮保泰松NNOCH2CH2CH3ONN(CH3)2CH3阿扎丙宗NNOC4H9OCH2OCCH2CH2COOHO琥布宗NNOCH2CHOCCH3CH3非普拉宗 (1) 抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強(qiáng)則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的-二酮結(jié)構(gòu)對(duì)抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的位以酮基取代時(shí)仍有抗炎活性，苯環(huán)對(duì)位被取代時(shí)也保留抗炎活性。NNR1OOR

7、212345*安乃近（Metamizole Sodium） （1）化學(xué)名：（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫- 1H-吡唑-4-基）甲氨基甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精 （Novalgin）。（2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，起效快 而強(qiáng)，特別適用于兒童的退熱。（3）副反應(yīng)：較多，如虛脫、過(guò)敏性皮疹及藥物熱等。NNNH3CH3COCH3CH2SO3Na12345NH2NNCl-+NNSO3NH4NNHSO3NH4SO3NH4NNOHCH3NNOCH3CH3+NNO(CH3)2CH3+ CH3SO4HCl,NaNO2(NH4)2SO3NH4HSO3H2SO4,NH3NHN

8、H2 1/2 H2SO4NHNCCH3CH2CONH21/2 H2SO4CH3COCH2CONH2(CH3)2SO4酮式NNCH3OC6H5NNCH3OC6H5HNNCH3OHC6H5亞胺式烯醇式NNC6H5OCH3CH3NNC6H5OHCH3H+H2ONNC6H5OCH3HNNC6H5OCH3CH3OH-，H2ON+NCH3(CH3)2C6H5ONNOCH3CH3NNOCH3CH3NONNOCH3CH3NSO3NH4OHNNOCH3CH3NHSO3NNOCH3CH3NH2NNOCH3CH3NHCHONNOCH3CH3NCH3CHONNOCH3CH3NHCH3NNOCH3CH3NCH3CH2S

9、O3NaNaNO2H2SO4NH4HSO3(NH4)2SO3H2SO4NH3HCOOH(CH3)2SO4NaOHH2SO4NH3HOCH2SO3NaC2H5OH（一）炎癥的發(fā)展過(guò)程：（1）初期，釋放炎癥介質(zhì)（2）擴(kuò)張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用（5）結(jié)締組織細(xì)胞增生（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡(jiǎn)介1、甾體消炎藥，如可的松、強(qiáng)的松 2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類(lèi)3、非甾體抗炎藥 現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過(guò)選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對(duì)環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對(duì)環(huán)氧化酶1的抑制，產(chǎn)生了這類(lèi)藥的胃

10、腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。（三）非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型1、吲哚乙酸類(lèi)（1）發(fā)展概況NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345吲哚美辛NHCH2CHCOOHNH2色胺酸NHCH2CH2NH2HO5-羥色胺NCH3OCH2COOCH2CONHOHCH3COCl奧沙美辛NHOC2H5C2H5CH2COOH依托度酸FCH2COOHCH3HSOCH3舒林酸FCH2COOHCH3HCH3S活性代謝物NCH3OCOCHCH3CH2COOHCH吲哚拉辛（2）代表藥物化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的

11、松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。副作用：較多，常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345*吲哚美辛合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。 CH3ONH2CH3ONNSO3Na1.HCl,NaNO22.Na2SO3Zn+HAcCH3ONHNHSO3NaNCH3ONHSO3NaCOClCOClCl25%NaOHNCH3ONH2COClNCH3OCH2COOHCH3COClCH3COCH2CH2COOHH3PO4,heat構(gòu)效關(guān)系： 1)結(jié)構(gòu)中的羧酸基是抗炎活性所必要的。 2)氮原子上用脂烴酰基、脂烴基或芳烴基取代則活性降低。 3)氯原子為三氟甲基

12、、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。 4)3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如-氫原子被一個(gè)甲基取代時(shí)，則右旋體有消炎活性。NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345吲哚美辛2、鄰氨基苯甲酸（Fenarnic Acid， 滅酸）衍生物COOHNHArH3CCH3Ar=ClCH3ClClCF3甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸CH2COONaNHClCl雙氯芬酸鈉COONaNHCOONaCl氯苯扎利鈉3、芳基烷酸衍生物 （1）發(fā)展概述CH3OCHCOOHCH3萘普生OCHCOOHCH3非諾洛芬COCHCOOHCH3酮洛芬CHCH2CHCH3CH3COOHRR=H 4-異丁基苯乙酸 R= CH3 布洛芬

13、（2）構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類(lèi)抗炎藥具有下列通式：ArCHCH3COOHX*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）CHCH2CHCH3CH3COOHCH31）化學(xué)名：（）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，布諾芬的作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16-32倍，但對(duì)胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無(wú)阿片樣中樞副作用。 3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。CHCH2CHCH3CH3COORCH3R=CH2NR

14、=CH3O布洛芬吡甲酯布洛芬愈創(chuàng)木酚酯4)旋光體差異:(S)比(R)異構(gòu)體活性強(qiáng)28倍5)代謝CHCH2CHCH3CH3COOHCH3（+）布洛芬CHCH2CHCH3HOCH2COOHCH3(CH3)2CCH2CHCOOHCH3OHCHCHCHCH3CH3COOHCH3OHCHCH2CHCH3HOOCCOOHCH3HOOCCHCOOHCH3CH3OCH COOHCH31）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體*萘普生（Naproxen，Anaprox） （1）發(fā)展概況NSOHCONHRCH3OOR=NNSNSCH3吡羅昔康舒多昔康美洛昔康NSO

15、OCH3OHCONHNSCl氯諾昔康SNSOOCH3OHCONHN替諾昔康SOCONHCH3OONCHCH3OCOC2H5O安吡昔康SOCONHCH3OONCOCHCH辛諾昔康（2）代表藥物 *吡羅昔康（Piroxicam） 1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱(chēng)炎痛喜康。2）是第一個(gè)在臨床上使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕病，每日服用一次，24小時(shí)有效。適用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。NSOHCONHCH3OON12343)代謝NSOHCONHCH3OONNSOHCONHCH3OONOHNSOHCONHCH3OONNSNCH3OON

16、OHO吡羅昔康NSOHCOOHCH3OONSOCH3OONHSOOO在狗的體內(nèi)代謝物中較多人體代謝物較多較少NNOCH2CH2CH2N(CH3)2CH2HC l芐達(dá)明5、其他類(lèi)藥物NNNNCH3OCH3CH3OCH3嘧吡唑NNOCH(CH3)2CH3RR=H 普羅喹宗R=F 氟丙喹宗SNNCH3NCNHNH替美加定NSClOCH2CONNCH2CH2OHHCl噻拉米特ONHSO2CH3NO2尼美舒利 痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過(guò)多，當(dāng)尿酸鹽濃度超過(guò)其飽和溶解度時(shí)便在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，刺激組織引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石癥等。NNNNHOHH2

17、N鳥(niǎo)嘌呤NNNNHOHHONNNNHOHHOOHNNNNHOHNNNNHNH2鳥(niǎo)嘌呤脫氨基酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤尿酸次黃嘌呤腺嘌呤1、秋水仙堿OOCH3CH3OCH3OCH3ONHCOCH3化學(xué)名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并a庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺（1）對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用 （2）作用主要與其抑制中性白細(xì)胞對(duì)尿酸鹽結(jié)晶的吞噬作用有關(guān) （3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近 2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛 3、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素OOCH3CH3OCH3OCH3ONHCOCH3OOHCH3OCH3O

18、CH3ONHCOCH3OCH3OCH3OCH3ONH2OHHClHCl150。C去甲秋水仙堿三甲基秋水仙堿OOCH3CH3OCH3OCH3ONHCOCH3OCH3OCH3OCH3ONHCOCH3NH2NH4OH鑒別反應(yīng):（二）抗血中尿酸過(guò)高的藥物1、促進(jìn)尿酸排泄藥物 COOHSO2NCH2CH2CH3CH2CH2CH3丙磺舒NNOOCH2CH2SO磺吡酮OC2H5COOHBrBr苯溴馬隆2、抑制尿酸生成的藥物NNNNHOH別嘌醇代表藥物：（1）*丙磺舒COOHSO2NCH2CH2CH3CH2CH2CH3a.化學(xué)名：4-（二正丙氨基）磺酰基苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。競(jìng)爭(zhēng)性抑制某些有機(jī)酸在腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)，如延長(zhǎng)青霉素、頭孢菌素、對(duì)氨基水楊酸療效 c.臨床上主要用于慢性痛風(fēng) NNOOCH2CH2SO（2）磺吡酮a.化學(xué)名：1,2-二