1、排石顆粒質量風險評估報告報告起草： 年 月 日報告審核： 年 月 日報告批準： 年 月 日有限公司二0一一年一月目 錄1排石顆粒注冊相關信息12排石顆粒質量風險概述13排石顆粒質量風險識別14風險分析341排石顆粒風險失敗模式建立342排石顆粒風險分析4421人員風險4422設備、儀器風險5423排石顆粒用物料風險6424排石顆粒生產操作方法風險7425排石顆粒生產環境風險10426排石顆粒檢驗（測量）風險135評估總結論與建議146本風險評估依據與資料收集范圍15產品名稱：排石顆粒產品階段：生產全過程評估小組成員：組長產品階段部門職務姓名評估日期：1. 排石顆粒注冊相關信息藥品注冊基本信息：

2、通用名稱：排石顆粒，規格：每袋裝10g，有效期：36個月。批準注冊認證信息：取得批件時間：年月日，批件有效期：5年，再注冊時間：年月日，批準文號：國藥準字，執行標準：中國藥典2010年版一部。我公司排石顆粒的工藝規程、質量標準以及包裝標簽上的信息均按上述信息執行，與注冊信息相符合。2. 排石顆粒質量風險概述本報告排石顆粒質量風險進行系統的分析評估，對排石顆粒涉及的生產過程所有可能出現的風險進行評估，確定重點控制的目標，制定糾正和預防措施，對于高風險和中等風險的沒有管理措施的必須確定降低風險的措施，低風險加強生產過程控制，確保產品質量，降低風險發生的可能性，提高可識別性，將風險控制在可接受水平。

3、如果采取風險控制措施和預防措施后風險仍不可接受，應重新制定降低風險的措施和辦法。本風險評估資料來源于公司排石顆粒質量檔案，歷年生產記錄，各種涉及的偏差、變更、驗證、工藝規程、質量標準涉及等排石顆粒生產的全部記錄資料。3、排石顆粒風險識別排石顆粒質量風險的識別用魚骨圖來描述，根據魚骨圖（見下圖）逐一展開分析和評價，找出風險點進行控制，把降低風險的措施落實到每個環節。 5 / 19采用魚骨圖針對排石顆粒產品質量風險，從人、機、料、法、環、測量六大因素進行風險識別分析：儲存條件設備未驗證被污染設備未潤滑機器人員過程質量問題物料摻雜/摻假偽品發放錯誤投投訴、召回質量意識差責任心差不符健康規定霉變等變質

4、混淆 生產設備故障違規操作設備未調試好設備未保養取樣代表性不夠驗收不嚴來貨未檢排石顆粒產品質量風險識別有情緒粗心大意技術不熟練未經培訓或培訓不到位潤滑油污染質量驗收問題設備清潔未驗證質量不可靠違反gmpqa監控不力偽造批記錄記錄不及時或偽造設備未清潔檢驗未復核檢驗誤差未全檢使用不當儀器未檢定儀器未校正不按照gmp規定執行或執行不到位人員衛生不符合儀器來源不穩定供應商未審核違規采購儀器不全性能不符檢驗儀器未驗證記錄、物料等未復核或不嚴無質量協議未審核放行或不嚴儀器使用前確認地面、墻壁、設備不符初、中、高效失效潔凈度不符無工藝規程檢驗偏差檢定/核準物流、人流設施空調共用物料無標識或更換不及時無so

5、p或操作性差性狀不合格捕塵、壓差不符未按規定規傳代菌種保存不當菌種未確認微生物測定廠區環境清潔不徹底未清潔消毒消毒失效空氣凈化生產各工序操作不符合鑒別、含量等不符生產操作失誤操作不當生測室環境不符滅菌、培養設備等未驗證緩沖間、傳遞窗不符設施與生產量不符包材污染場地小，同時生產多品種溫度過高/太低水處理、管網問題原料質量差缺乏有效監控標準品等配制操作錯誤檢驗、記錄純化水超限質量問題員工不按規定進入生產區潔具污染容器污染輔料稱量不符交叉污染無監控監控不力偽造記錄記錄不完善、不及時記錄壓縮空氣污染物流設施不符合實物質量不合格方法未驗證工藝未驗證取樣誤差或不具代表性檢測方法未驗證微生物污染包裝標簽不規

6、范物料未按規定養護倉儲物流監測方法不合理測量方法環境倉儲太小溫濕度超標倉儲條件差質量限度標準不合理檢測方法未驗證 4、風險分析4.1排石顆粒風險失敗模式建立上述通過魚骨刺識別了排石顆粒生產主要風險因素，對排石顆粒生產質量風險有了初步的了解和認識，為了更深入了解排石顆粒生產過程質量風險，下面建立風險失敗模式（fmea）進行詳細分解分析排石顆粒生產風險因素及風險嚴重程度，通過建立fmea來減少、控制將來生產過程失敗。失敗模式效果分析評分等級嚴重性（s）可能性(p)可檢測(d)風險定量低盡管此類風險不對產品或數據產生最終影響，但對產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產生較小影響。

7、很少發生（不太可能發生）自動控制裝置到位，檢測錯誤明顯，在任何情況下失敗都能且將被檢出。措施充足。1中盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風險可能造成資源的極度浪費或對企業形象產生較壞影響。偶爾發生（預料以一個低頻次發生）通過常規手動控制或分析可檢測到錯誤。措施不足。通過人工控制、統計控制的日常工作，一般能經常被檢出。2高直接影響產品質量要素，或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品不能使用；直接影響gmp原則，危害產品生產活動。極易發生（預料經常發生）不存在能夠檢測到錯誤的機會，很可能不被注意到的失敗，因

8、此未被檢測到（沒有技術上的解決，沒有人工控制）。無措施。3失敗模式效果優先管理順序分析 （風險優先系數rpn=s*p*d）風險行動rpn高對此類風險現無管理制度的建立管理制度，對現有管理制度及操作規程進行改進及加強管理并強化管理，必要時進行驗證。1627中此風險對產品質量有一定影響，管理過程要適當嚴格控制，避免此風險出現。815低此風險應維持管理、操作現狀。但風險發生后危害比較大的依然要加強管理。174.2排石顆粒風險分析4.2.人員風險人員可能的失敗模式嚴重性可能的原因可能性當前的控制手段可檢測rpn違規操作不符合健康規定2未按照直接接觸藥品人員健康管理相關規定執行1未經體檢合格人員不能進入

9、生產區12質量意識差、責任心不強、上班有情緒、粗心大意等導致錯誤操作3人員管理使用不當，員工素質低，員工職業道德培訓不到位。2公司每年均加強員工職業道德和質量意識培訓，對生產員工素質各方面均有考核16技術不熟練，未經培訓或培訓不到位導致錯誤操作3新進或轉崗人員未培訓考核合格就上崗；培訓方式不科學未達到培訓預期效果2新進人員或轉崗人員必須培訓合格才能上崗；每次培訓必須對培訓效果進行考核評價16違反gmp監控不力1未很好履行監控職責或監控設計有缺陷2公司對物料、生產等均有完善的監控措施，各方面均有人員進行監控24偽造批記錄或記錄不及時1未按照gmp文件規定及時填寫記錄或事后偽造記錄2經常監督檢查，

10、要求記錄及時真實填寫12未按照gmp執行或執行不到位2監督管理不力、培訓不到位2生產均qa隨班監督檢查14記錄等未復核或不嚴1未很好履行復核制度2多級多人復核，減少復核漏洞12領料、配料等物料未復核或不嚴2未很好履行復核制度2生產均qa隨班監督檢查，但需自覺履行復核28人員衛生不符2未按照規定更衣、洗手、消毒等2抽檢監督檢查，人員衛生教育28物料、產品未審核或審核不嚴放行2未很好執行物料、產品放行管理有關規定2均經過qa嚴格審核14結論：人員方面經過失效模式分析評估，除領料、配料等物料復核和人員衛生存在中等程度的風險外，其它均為低風險。人員方面總體風險微小，整體風險可接受，但還是需加強領料、配

11、料等復核和人員衛生方面的管理。違規操作風險雖然微小，但失效風險嚴重，需要加強有關管理制度的執行。4.2.2設備、儀器風險機器可能的失敗模式嚴重性可能的原因可能性當前的控制手段可檢測rpn設備故障設備未驗證2未及時組織驗證2年度回顧性分析檢查28投料前設備未調試好2投料前未調試設備或設備未調試在最佳狀態2對設備運行情況監督檢查14設備未保養、潤滑2未制定維護保養計劃，或未按照計劃定期維護保養、潤滑2制定定期維護保養、潤滑計劃進行維護保養、潤滑，進行巡檢28污染潤滑油污染2使用的潤滑油不符合要求或設備漏油2使用符合規定的潤滑油，每班檢查設備是否漏油14設備清潔未進行設備清潔方法驗證，清潔方法不適用

12、3未規定不易清潔位置的清潔方法，未及時組織設備清潔方法驗證2每年回顧性分析確定是否驗證，未驗證督促實施驗證212未對設備進行清潔或清潔不到位3未執行設備清潔管理制度及清潔操作規程2清場完進行檢查，投料前進行檢查16管道清潔清潔不徹底3清潔方法不適用，清潔設施不完善，盲管死角未規定具體清潔檢查方法，清潔方法未驗證2清潔方法應驗證適用有效，清潔設施應配備完善，盲管死角需規定具體清潔檢查方法。312共用設備殘留物污染3清潔方法不當，清潔不徹底2清潔方法均驗證合格，每次清潔均經過自檢、專檢16儀表儀表未檢定或校驗或檢查確認導致控制錯誤3未按時對強檢儀表進行檢定；使用前未進行設備檢查確認2加強檢查16計

13、量、檢驗儀器計量器具未檢定或超效期或稱量范圍不適用導致投料錯誤3未按時檢定，未進行使用前檢查確認2加強檢查16檢驗設備未驗證確認或檢定導致檢驗不準確3未及時驗證或檢定2每年回顧分析發現并督促驗證212儀器種類數量不全、性能不符3未配備足滿足生產相適應的檢驗設備或配備的設備性能不能滿足要求2有足夠檢驗設備13使用不當3未培訓考核合格或操作粗心大意2培訓考核合格才能獨立進行檢驗操作13結論：設備儀器風險經過分析，公司設備儀器管理健全，不存在嚴重風險。設備驗證、清潔方法驗證、管道藥液泵清潔、設備維護保養潤滑、檢驗儀器驗證及檢定存在中等程度風險，其它方面均是微小風險。整體風險可接受，但應注意設備驗證、

14、清潔方法驗證、設備維護保養潤滑、檢驗儀器驗證及檢定的監督管理，設備不易清潔位置應詳細規定清潔方法，應有別于一般表面清潔；管道、輸送藥液泵應配備足夠清潔設施、清潔方法經過驗證適用有效、盲管死角規定具體的清潔檢查方法，保證清潔徹底。4.2.3排石顆粒用物料風險物料可能的失敗模式嚴重性可能的原因可能性當前的控制手段可檢測rpn購入物料不符合標準3供應商未審計合格；多出購買；物料本身不合格2嚴格從審計合格供應商處購買；并進行批批驗收、檢驗16檢驗不合格3檢驗偏差2已建立質量標準及標準操作規程，需進行對操作規程進行確認16儲存儲存物料混淆、交叉污染3常溫、陰涼、冷藏未分開存放；特殊管理物料未按規定存放；

15、揮發性串味物料未分開存放；物料編碼及堆放混亂；標簽、狀態不清等2已有嚴格的儲存管理要求，并按照規定該分開儲存的物料已分開儲存，庫管員每日檢查，qa定期進行巡檢監督檢查。16儲存條件不符合要求2環境溫濕度不符合要求；未按遮光、密閉、密封、通風等要求存放2溫濕度每日監控2次，按照遮光、密封等條件儲存，庫管員每日檢查，qa定期進行巡檢監督檢查14物料、產品過了有效期3物料未按照先進先出，近效期先出原則使用或者市場計劃變化2嚴禁使用過效期物料，庫管員每日檢查，qa定期進行巡檢監督檢查16蟲鼠污染3倉庫設施未定期維護、未做好防蟲防鼠措施2有管理規程，定期維護，qa定期檢查監督16發放發放錯誤3發錯品種、

16、批號；發出不合格、待驗物料2有物料發放管理規定，按指令發放；復核需加強16物料數量發放錯誤2未按照指令發放；2有物料發放管理標準，按指令發放163稱量錯誤2定期對稱量儀器進行校驗、稱量時qa 監督復核16銷售投訴、召回3包裝問題2每批檢驗、已建立成品放行管理制度、質量授權人放行制度133質量缺陷2每批檢驗、已建立成品放行管理制度、質量授權人放行制度133不良反應2建立不良反應報告與監測管理制度及操作規程13結論：排石顆粒物料質量管理制度健全，各環節均有效控制，風險微小，完全可接受。但物料發生失效風險嚴重，平時依然需加強各種管理制度及操作規程的執行管理，不能放松。4.2.4排石顆粒生產操作方法風

17、險方法可能的失敗模式嚴重性可能的原因可能性當前的控制手段可檢測rpnsop無sop或sop操作性不強3未制定操作sop；1任何操作均有sop132操作sop制定不合理2主要操作sop經過驗證確認14無工藝工程或工藝規程不適用3未制定工藝規程；工藝規程制定不合理2均制定了工藝規程并驗證合格16工藝及主要操作方法未驗證3工藝規程及操作方法未驗證；清潔方法未驗證；檢驗方法未驗證等。2制定了驗證管理規程，每年對產品質量回顧分析確定驗證情況。212生產控制生產操作失誤3未按照規定操作，未培訓到位，操作人員粗心大意，帶著情緒操作；未復核。2qa對操作進行抽檢監督，但不是隨時可檢測到；培訓經過考核。212物

18、料不符合3原輔料質量不合格或質量差；物料未按規定養護；無標簽或標簽不符合；包裝標簽設計不規范；2物料質量經過質量、生產、倉儲等部門多環節管理。包裝標簽經過質量、企劃多人審核。有物料維護措施；有詳細物料使用管理措施16生產監控不完善2監控點不完善，存在漏洞，監控不力，監測方法不合理，限度標準不合理2已制定監控管理相關規程，每班均有qa人員監控，純化水、空氣等主要影響質量的因素監控方法合理完善14消毒失效3消毒液未按照規定濃度配制、未在有效期內使用，未按時更換消毒液；消毒效果未驗證等2消毒嚴格按照配制操作規程配制，在效期內使用，按時更換，所有消毒液均對消毒效果驗證并定期監測驗證318工用器具、容器

19、、設備所用工用器具、容器、設備等不清潔、未消毒或消毒不到位3使用未清潔的工用器具、容器、設備；未對工用器具、容器、設備等進行消毒或未認真消毒2有相關管理措施，但必須嚴格執行，認真操作318稱量配料稱量不準確導致投料錯誤3計量器具未經校驗或超過校驗有效期或稱量范圍不適用2加強檢查16物料品名、規格、數量差錯3備料錯誤或數量錯誤導致產品質量不合格2必須嚴格進行復核管理318稱量后物料扎口不嚴或pe袋破損3造成物料泄露或污染，產品異常2注意檢查16采用了錯誤的生產文3配料比錯誤，導致產品報廢1注意加強復核39物料標簽錯誤或無標簽可能導致下道工序異常2物料標簽填寫錯誤或脫落，未貼標簽2加強自檢與互檢1

20、4前處理，提取藥材揀選、清洗不干凈2未認真揀選和清洗2投料對揀選清洗情況進行檢查14提取溶劑用量、提取時間、提取次數影響有效成分提取3未嚴格執行規定工藝參數1工藝規程規定了詳細工藝參數13醇沉濃度或溫度達不到要求導致雜質多2工藝參數執行不嚴格，操作不當2加強復核檢查，嚴格執行工藝參數312濃縮不當至焦化或相對密度不符合3溫度高，濃縮時間長2嚴格控制濃縮溫度和濃縮時間16制顆粒軟材不符合導致顆粒不好1潤濕劑用量與濃度控制不好；混合時間控制不當2工藝規定量潤濕劑用量及濃度，以及制軟材混合時間12顆粒不符合1篩網使用不符合或破損2加強篩網使用前的檢查確認12干燥水分不符合1干燥溫度低，干燥時間短，蒸

21、氣進排不暢2工藝規定了嚴格的干燥溫度和時間12選粒粒度不符合，影響分裝1操作不當，加料太快，篩網目數不正確或篩網堵塞2粒度均經過檢測12總混合不均勻至產品質量不均勻3混合參數設計不合理，未按規定混合參數操作2總混合參數均經過驗證合格，嚴格按照規定參數操作16分裝熱封不嚴，影響產品質量3熱封溫度控制不好，熱封軌道有附著物，分裝速度太快，設備故障2進行熱封效果測試16批號打印不明或有誤1字頭安裝不好或字頭有附著物，字頭使用不正確2隨時檢查12裝量不符合2裝量調整狀態不佳，設備異常，顆粒粒度不均勻，細分太多，包裝材料靜電太強。2隨時檢查14包裝材料不符2復合不牢固；文字印刷不清或錯誤；靜電太強；領料

22、錯誤2隨時檢查包裝材料復合情況，文字信息，注意領取包材及使用的復核14外包裝包裝材料不符1印刷不清晰，粘膠不牢固2隨時檢查12包裝材料印刷信息錯誤2文字信息與標準不符合2qa專檢，生產隨時檢查12領發包材錯誤2未按照指令領取，或未復合2噴印、包裝等多次復核14噴印批號、有效期等信息錯誤或不明2指令錯誤，噴印信息設置錯誤，操作錯誤，設備異常2噴印操作檢查，qa監督檢查，組長檢查，包裝檢查14包裝數量、封口等不符合1包裝數量不準確，封口不嚴2隨時檢查，裝量稱量檢查12電子監管碼錯誤2賦碼問題，操作不當等2系統檢測14結論：通過對生產方法評估分析，排石顆粒生產工藝規程與主要操作方法驗證、操作失誤、醇

23、沉存在中等程度風險。設備、工用具、容器等清潔消毒，配料錯誤因可檢測性非常不強，存在高風險，在生產過程重在嚴格檢查、復核，一絲不茍的執行有關操作規定，進一步完善操作與管理，避免失效。其它方面風險微小。排石顆粒整體風險微小，少數中高風險環節管理措施完善，完全可接受，但注意加強中等及高風險環節的管理。4.2.5排石顆粒生產環境風險環境可能的失敗模式嚴重性可能的原因可能性當前的控制手段可檢測rpn設施稱量、混合等操作間粉塵多1未開啟除塵捕塵裝置或除塵補塵設施失效或設施設計不合理1生產過程均啟動除塵捕塵裝置；定期或不定期對除塵捕塵裝置檢查確認22潔凈區空氣導致交叉污染2空氣凈化設計不合理；壓差不符合導致

24、粉塵擴散2空氣凈化系統進行全面確認并定期檢查確認，每班檢查壓差28生產完畢后清潔或公共區域、地漏、水槽、容器等清潔消毒不徹底導致交叉污染3未嚴格進行清潔消毒；清潔消毒監督管理不嚴；清潔消毒操作規程不適用或沒有2加強驗證管理，嚴格執行過程，加強監督管理318地面、墻壁等導致交叉污染或被污染3地面開裂，不光滑起塵；墻壁開裂，不光滑，交際面死角；設備安裝位置不合理，與地面存在不易清潔死角等2定期檢查確認、維護保養，日常進行檢查16緩沖間紫外燈、傳遞窗等消毒設施失效2紫外燈強度不夠或使用時間太長未更換；消毒液失效。2紫外燈消毒效果應驗證，并經常檢查定期更換。消毒液進行監督檢查312物流、人流不分2設計

25、不合理，未執行物流人流分開的規定1對設計進行確認，嚴格執行人流、物流分開12廠區環境污染2廠區附近存在嚴重污染源；生活區、鍋爐、污水處理等污染源在上風方向；廠區綠化不好，地面露土等1設計進行評估確認無前述可能原因；日常檢查12設備、設施與生產能力不符2生產能力嚴重大于設計能力1設計進行確認，定期進行再確認24純化水純化水質量不合格3產水系統存在問題；輸送管路問題；純化水處理系統每日運行時間不足，微生物滋生2按照規定對純化水處理系統維護保養；定期監測水質，異常趨勢立即糾正，每日運行時間必須達到規定要求，對管路系統進行確認監測212純化水處理系統不符合2設計不合理，產水能力不足；系統未進行驗證；未

26、進行維護保養2系統進行設計確認和驗證，定期進行再確認；日常隨時監測，及時維護保養14管路系統不符合2設計不合理，存在盲管；水龍頭未定期清潔消毒2設計進行確認，保證無盲管；水龍頭等終端用水點定期清潔維護。28空氣凈化潔凈區的潔凈環境遭到破壞3突然停電；停止運行1經過自凈13溫濕度超標2未及時啟動溫濕度控制設施或控制無效2加強檢查14初效、中效過濾失效或能力減弱2未定期清潔而阻塞；破損；未定期更換等2加強初阻力、終阻力檢查或完好性檢查；定期更換14高效過濾器失效或減弱3未定期監測評估、更換1定期監測評估，根據評估進行更換26空調系統可能會出現故障，影響生產2未按照規定時間進行維護保養2按時維護保養

27、，加強檢查28塵埃粒子、沉降菌、浮游菌等潔凈度指標不符合3除塵捕塵裝置失效，清潔消毒不徹底，系統風量減小，高效過濾器失效；被其它途徑污染2定期監控檢測評估，定期對系統維護保養，定期對系統進行全面檢查確認212滅菌系統失效3臭氧發生器產臭氧能力不足或不能產臭氧；操作不當臭氧不能有效送入潔凈區濃度達不到滅菌要求2定期監控檢測評估，定期維護保養212不同品種共用空調系統，可能會導致交叉污染3設計、安裝不合理，壓差控制不符合1對設計、安裝進行確認評估，保證產塵大操作間或有揮發性成分排放的操作進行直接排放，不作回風使用。作為回風使用的應經過初、中、高效三級過濾。日常進行檢查保證壓差符合要求39壓縮空氣壓

28、縮空氣質量不合格3壓縮空氣系統故障；壓縮空氣系統未維護保養；被污染1定期進行維護保養，定期進行監測26污染被污染或交叉污染3設備、管道、藥液輸送泵、工用具、容器清潔消毒不徹底或未消毒，水、空氣不符合，微生物超標，人員污染，設施不符合，包材污染，同時生產多品種、工藝流程設計不合理等2設施、工藝設計等均經過確認并定期檢查確認，有清潔消毒措施并驗證合格、定期監測，人員進出潔凈區及操作均有措施并進行監控318倉儲物流倉儲不符合2倉儲條件差，溫濕度超標，倉儲空間不足，遮光、陰涼等設施不足2倉儲設施經過設計確認并定期再確認，溫濕度等每班監控14物流設施不符合2物料、成品外運車輛沒有防曬、防雨措施，內部物流

29、人流部分1公司外運物料、成品車輛均是密閉，能夠防曬、防雨；廠區人流、物流分開12結論：通過對排石顆粒生產環境分析評估，壓差不符空氣擴散的交叉污染、消毒設施失效、純化水不合格及其管路不符合、空調系統故障、潔凈度不達標、不同品種共用空調系統存在中等程度風險，清潔消毒不徹底或未按照規定清潔消毒存在高風險；其它方面風險微小。中等程度風險及高風險項目均制定了嚴格完善的操作規程、監督管理制度，認真執行可以有效控制和降低,因此排石顆粒生產環境整體風險小，完全可以接受，但必須認真執行已制定各項操作規程及監督管理制度，特別要對高風險、中等風險項目、失效后果嚴重的風險項目加強監督管理、有效執行。4.2.6排石顆粒

30、檢驗（測量）風險檢驗可能的失敗模式嚴重性可能的原因可能性當前的控制手段可檢測rpn儀器使用前未確認或驗證3未執行設備儀器確認或驗證的規定2每年回顧性分析或自檢212檢定/校準3未執行測量儀器、儀表等檢驗管理2每年回顧性分析或自檢212維護保養性能降低2未及時維護保養2自檢28檢驗儀器設備不足3設備不能滿足產品及生產規模要求1加強管理26檢驗方法檢驗方法未確認或驗證3使用未確認或驗證的檢驗方法2每年回顧性分析或自檢212取樣取樣誤差或不具代表性3未嚴格執行取樣操作規程1嚴格管理、復核39檢驗、記錄操作錯誤3培訓不到位、粗心大意2加強培訓、工作復核16標準品使用不規范或未標定3使用不符合要求的標準品或未標定