1、本word文檔 可編輯 可修改69.肝癌靶向治療專家共識(shí)（草案）要點(diǎn)1背景與意義肝癌在全球常見(jiàn)惡性腫瘤中排名第五，同時(shí)也是我國(guó)發(fā)病率與病死率最高的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)肝癌患病人數(shù)為37.0萬(wàn)，死亡人數(shù)為32.6萬(wàn)，是第二位主要的腫瘤死因。肝癌具有起病隱匿、進(jìn)展快、復(fù)發(fā)早和預(yù)后差等臨床特點(diǎn)，臨床上發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分已至晚期。隨著對(duì)肝癌分子信號(hào)通路和腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，靶向治療在晚期肝癌的治療方面已表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)并占據(jù)重要地位。自2007年11月索拉非尼被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期肝癌的治療以來(lái)，國(guó)際上已經(jīng)有5個(gè)靶向藥物獲批肝癌的適應(yīng)證，包括一線治療的索拉非尼、侖伐替尼；二

2、線治療的瑞戈非尼、雷莫蘆單抗和卡博替尼（表1）。除了雷莫蘆單抗外，這些靶向藥物均為小分子多靶點(diǎn)的口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），皆含有抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。2晚期肝細(xì)胞癌靶向藥物治療選擇2.1靶向藥物單藥治療【專家意見(jiàn)1】：對(duì)于不適合局部處理的局部晚期和晚期肝細(xì)胞癌（HCC），可選擇索拉非尼（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）、侖伐替尼（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）；也可考慮多納非尼（2級(jí)推薦，1類證據(jù)，藥品未上市）；慎重選擇阿帕替尼（3級(jí)推薦，2類證據(jù)）、安羅替尼（3級(jí)推薦，3類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)2】：對(duì)于不適合局部處理的局部晚期和晚期HCC的二線治療，可選擇瑞戈非尼（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）；也可考慮

3、阿帕替尼（2級(jí)推薦，1類證據(jù)，未獲得適應(yīng)證）、卡博替尼（2級(jí)推薦，1類證據(jù)，國(guó)內(nèi)未上市）、雷莫蘆單抗（2級(jí)推薦，1類證據(jù)，國(guó)內(nèi)未上市）；慎重選擇安羅替尼（3級(jí)推薦，3類證據(jù)）。截至現(xiàn)在，抗血管生成靶向藥物仍然是晚期HCC藥物治療的基石。2.2靶向藥物與其他藥物的聯(lián)合2.2.1靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用【專家意見(jiàn)3】：對(duì)于不適合局部處理的局部晚期和轉(zhuǎn)移性HCC且肝功能Child-PughA級(jí)患者，一線治療可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）；也可以謹(jǐn)慎選擇抗血管生成靶向藥物（貝伐珠單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的其他組合方案（2級(jí)推薦，3類證據(jù)）。鑒

4、于聯(lián)合治療覆蓋了抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)，在臨床使用過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格篩選患者，關(guān)注患者的肝功能、出血和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于伴有病毒性肝炎的患者，治療前和治療中積極配合抗病毒治療，治療中密切監(jiān)測(cè)病毒載量。另外需要注意的是，聯(lián)合治療TRAE發(fā)生率高于單藥治療，特別在免疫治療聯(lián)合多靶點(diǎn)小分子TKI時(shí)，3級(jí)TRAE發(fā)生率偏高。一般聯(lián)合用藥劑量較單藥劑量適當(dāng)有所下調(diào)（具體聯(lián)合使用劑量應(yīng)以各聯(lián)合方案研究中探索的推薦劑量為準(zhǔn)），以確保安全性，如卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼研究中阿帕替尼推薦用量?jī)H為250mg。2.2.2靶向藥物和其他藥物聯(lián)合【專家意見(jiàn)4】：目前研究未證實(shí)多種靶向藥物聯(lián)合或者化療聯(lián)合

5、靶向藥物可顯著改善生存，因此不推薦與其他藥物聯(lián)合使用（不推薦，1類證據(jù)）。3外科手術(shù)聯(lián)合靶向藥物在肝癌臨床治療中的應(yīng)用和價(jià)值3.1肝癌根治性切除術(shù)后靶向藥物治療【專家意見(jiàn)5】：對(duì)于低危復(fù)發(fā)患者巴塞羅那分期（BCLC）0期，A期，根治切除術(shù)后無(wú)需輔助靶向治療（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)6】：對(duì)于高危復(fù)發(fā)患者（BCLCB期，C期，或合并微血管侵犯、低分化、衛(wèi)星結(jié)節(jié)等高危因素），根治性切除術(shù)后可考慮口服索拉非尼400mg，一日兩次，至少半年（3級(jí)推薦，3類證據(jù)）。3.2肝癌肝移植術(shù)后靶向藥物治療【專家意見(jiàn)7】：對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)不可切除患者，建議使用靶向藥物索拉非尼、瑞戈非尼等聯(lián)合肝動(dòng)脈化

6、療栓塞術(shù)（TACE）、射頻消融等綜合治療，并建議使用西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案（1級(jí)推薦，2類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)8】：對(duì)于具有下列任一危險(xiǎn)因素：超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)、低分化肝癌、脈管瘤栓（包括大體和鏡下）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝移植患者，可謹(jǐn)慎考慮術(shù)后行靶向藥物輔助治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（3級(jí)推薦，4類證據(jù)）。3.2.1肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)治療：3.2.2肝癌肝移植術(shù)后輔助治療：4局部治療聯(lián)合靶向藥物在肝癌臨床治療中的應(yīng)用和價(jià)值4.1局部消融聯(lián)合靶向藥物治療【專家意見(jiàn)9】：對(duì)于早期肝癌患者，不推薦消融根治性治療后給予靶向藥物輔助治療（不推薦，1類證據(jù)）。消融治療是早期肝癌的根治性方法之一，其具有對(duì)肝功能影響少、創(chuàng)傷

7、小、療效確切、可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于中國(guó)肝癌的分期方案（CNLC）a期及部分b期肝癌患者（即單個(gè)腫瘤、直徑5.0cm；或23個(gè)腫瘤、最大直徑3.0cm）；無(wú)血管侵犯、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝功能分級(jí)Child-PughA/B級(jí)的患者，可獲得根治性的治療效果。因此消融聯(lián)合靶向治療的研究主要集中在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)領(lǐng)域。目前證據(jù)不推薦根治性消融后的患者，術(shù)后應(yīng)用靶向藥物輔助治療。4.2放療聯(lián)合靶向藥物治療【專家意見(jiàn)10】：對(duì)于局部晚期肝癌患者，建議肝內(nèi)病灶放療同時(shí)謹(jǐn)慎使用索拉非尼，可考慮序貫索拉非尼，推薦開(kāi)展相關(guān)臨床研究（3級(jí)推薦，3類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)11】：對(duì)于晚期腫瘤患者接受靶向治療時(shí)，可

8、考慮同步對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行立體定向放療（3級(jí)推薦，3類證據(jù)）。放療聯(lián)合靶向治療的相關(guān)研究主要集中于中晚期肝癌，目前缺乏高質(zhì)量的研究結(jié)果。4.3經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合靶向藥物治療【專家意見(jiàn)12】：對(duì)于肝功能狀態(tài)良好合并門靜脈癌栓的晚期肝癌,尤其是合并門靜脈主干癌栓的患者，建議給予FOLFOX化療方案的肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合索拉非尼治療（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）。也可考慮TACE聯(lián)合靶向藥物治療（2級(jí)推薦，4類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)13】：對(duì)于肝功能狀態(tài)良好，合并肝外轉(zhuǎn)移的部分晚期肝癌患者，在分子靶向藥物治療的基礎(chǔ)上，可嘗試聯(lián)合TACE治療（3級(jí)推薦，4類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)14】：對(duì)于不可切除的早、中期

9、肝癌患者，可考慮采用TACE聯(lián)合索拉非尼以改善無(wú)疾病進(jìn)展生存期（3級(jí)推薦，2類證據(jù)）。4.3.1早、中期肝癌：4.3.2合并有門靜脈癌栓和肝外轉(zhuǎn)移的晚期肝癌：5靶向藥物劑量選擇與不良反應(yīng)處理5.1靶向藥物劑量選擇【專家意見(jiàn)15】：建議靶向藥物按照標(biāo)準(zhǔn)劑量作為起始劑量（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）。對(duì)于肝儲(chǔ)備功能ChildPughB/C級(jí)，合并腎功能不全，體重50kg或索拉非尼治療期間出現(xiàn)過(guò)23級(jí)TRAE的患者，可在二線應(yīng)用瑞戈非尼時(shí)起始劑量調(diào)整為120mg或80mg（3級(jí)推薦，3類證據(jù)）。5.2靶向藥物不良反應(yīng)處理【專家意見(jiàn)16】：對(duì)于常見(jiàn)不良反應(yīng)需要遵循用藥前宣教、用藥中密切觀察、重點(diǎn)關(guān)注原則；常見(jiàn)

10、不良反應(yīng)包括：手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉等；對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)需就診專業(yè)科室（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）。5.3中醫(yī)藥處理不良反應(yīng)【專家意見(jiàn)17】：可選用中藥治療靶向藥物相關(guān)皮膚黏膜毒性反應(yīng)以及靶向藥物相關(guān)腹瀉（1級(jí)推薦，2類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)18】：中醫(yī)藥治療癌癥相關(guān)疲乏療效確切，針對(duì)靶向藥物治療導(dǎo)致的疲乏，推薦優(yōu)先開(kāi)展高質(zhì)量的相關(guān)臨床研究（2級(jí)推薦，1類證據(jù)）。6靶向藥物治療的療效評(píng)價(jià)【專家意見(jiàn)19】：對(duì)于HCC靶向治療患者，多采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，但改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）可更客觀反映靶向藥物近期療效，可聯(lián)合使用（1級(jí)推薦，1類證據(jù)）（表4）。7靶向藥物的療效預(yù)測(cè)因子【專家意見(jiàn)20】：對(duì)于接受索拉非尼治療的HCC患者，治療前可將肝炎病毒情況及外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等因素納入療效考量（3級(jí)推薦，4類證據(jù)）。【專家意見(jiàn)21】：索拉非尼治療過(guò)程中不良反應(yīng)的表現(xiàn)和程度以及AFP水平的動(dòng)態(tài)變化可能對(duì)療效有一定預(yù)測(cè)作用（3級(jí)推薦，4類證據(jù)）。8多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT）在HCC靶向治療中的作用積極合理開(kāi)展MDT，可以在規(guī)范化的基礎(chǔ)上為患者制訂精準(zhǔn)化、微創(chuàng)化、個(gè)體化的臨床診療方案，從而提高患者生活質(zhì)量，改善患者總體生存。9小結(jié)和展望近年來(lái)，上