1、抗凝血藥分類及作用機制抗凝血藥分類及作用機制 抗凝血藥抗凝血藥（anticoagulants）:是一些干擾 凝血因子，阻止血液凝固的藥物。 主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。 定義：定義： 抗凝（血酶）藥物抗凝（血酶）藥物 普通肝素（普通肝素（UFHUFH） 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH） 維生素維生素K K拮抗劑（拮抗劑（VKAVKA） 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 水蛭素水蛭素 比伐盧定比伐盧定 抗血小板藥物抗血小板藥物 環氧化酶抑制劑：阿司匹林環氧化酶抑制劑：阿司匹林 ADPADP受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷 血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIa

2、IIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑 溶栓藥物溶栓藥物 抗纖維蛋白：抗纖維蛋白：tPAtPA 抗纖維蛋白和纖維蛋白元：抗纖維蛋白和纖維蛋白元： UK,SK UK,SK * 凝血級聯的主要步驟凝血級聯的主要步驟 凝血酶原酶復合物凝血酶原酶復合物 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白 內源性途徑內源性途徑 a a a Ca2+ Va PL a Ca2+ PL a 纖維蛋白纖維蛋白 單體單體 a Ca2+ PL 外源性途徑外源性途徑 組織損傷組織損傷 a 纖維蛋白纖維蛋白 多聚體多聚體 a 異物異物 因子復因子復 合物合物 凝血酶原酶凝血酶原酶 復合物復合物 ATII

3、I + Xa + IIa 普通肝素 1930s ATIII + Xa 靜脈間接 Xa因子抑制劑 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制劑 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 華法林 1940s Xa 口服直接 Xa因子抑制劑 2008 IIa 靜脈直接 凝血酶抑制劑 1990s 抗凝藥物發展史抗凝藥物發展史 多靶點iv多靶點po多靶點IH單靶點po/iv雙靶點iv單靶點po 目錄 肝素篇肝素篇 水蛭素篇水蛭素篇 華法林篇華法林篇 新型口服抗凝血藥篇新型口服抗凝血藥篇 肝素篇 抗凝血藥種類

4、：抗凝血藥種類： 肝素類是最經典的腸外用藥抗凝藥物，因激活 抗凝血酶III而間接作用于多個凝血因子。 肝素類似 物 肝素 內源性凝血途徑內源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑 肝素抗凝機制肝素抗凝機制 臨床應用中的優點：優點： 抗凝效果顯著，起效快。 可快速被中和（硫酸魚精蛋白）。 臨床應用中的缺點缺點： 分子量大（平均15KD）、化學結構上具有不均 一性。 與血漿蛋白存在非常顯著的非特異性相互作用。 皮下注射生物利用度低、藥動學難以預測。 易引發出血、血小板減少等副作用。 需要進行實驗室監測。 半衰期短（0.5-1h）。 一、普通肝素一、普通肝素 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH

5、）是第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學 降解產生的片段，與肝素相比具有的優勢：優勢： 出血發生率低于普通肝素，無需實驗室檢測，病人可居家使用。 按體重給藥，抗凝效果可以預測。 對血小板功能影響小。 （IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。 更長的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。 分子量小，與Xa結合選擇性高，對IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶， 抗血栓作用強。 缺點：缺點： 只能注射給藥 仍然有HIT風險 無有效拮抗劑 臨床常用的有低分子肝素鈉、鈣，與肝素相比LMWH 不需要持續靜脈滴注，經皮下注射生物利用度高，半 衰期較長，出血不良反應較少，一般不需要檢測凝血 指標。可以用

6、魚精蛋白部分中和。 二、低分子量肝素二、低分子量肝素 超低分子量肝素超低分子量肝素（ULMWH）是肝素經過化學法或酶 法降解而得的分子質量2000-3600的寡糖片段，其主 要4-12個單糖構成。優點：優點： 具有較高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用較低分子肝 素強。 缺點：缺點： 沒有特異性的拮抗劑 三、超低分子量肝素三、超低分子量肝素 化學全合成的肝素類似物優點優點: 皮下注射生物利用度高 生物半衰期長 抗栓活性較低分子肝素和超低分子肝素強 缺點：缺點： 無特異性的拮抗劑（經生物素修飾的艾卓肝 素，可以用卵白素作為解毒劑） 磺達肝素磺達肝素是首個化學全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是

7、 FXa選擇性抑制劑，磺達肝素通過對 ATIII活化，高效增強其FXa 的抑制( 可高達300倍) 而發揮作用，在血漿中，磺達肝癸鈉并不 與其他血漿蛋白結合，不會引起HIT（血小板減少）。皮下注射 生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄。 艾卓肝素艾卓肝素是磺達肝素超甲基化的衍生物，與磺達肝素作用機理 相同，皮下注射生物利用度也為 100%，但半衰期更長130h，可 以 1周給藥 1次，較磺達肝素使用更方便，但是也因此可能會導 致出血。因此，對艾卓肝素的研究已經終止，研究者把目光轉 向了生物素修飾后的艾卓肝素。 SSR1257ESSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,與艾卓肝素有著相似的

8、 藥代學和藥動學,同樣每周只需要皮下注射1次。唯一的差異是 SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其臨床試驗正 在進行中。 肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 蛋白、內皮細胞、巨噬細胞蛋白、內皮細胞、巨噬細胞 高高 低低 無無 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板激活血小板 強強 弱弱 無無 血小板血小板4因子中和因子中和 強強 弱弱 無無 肝素誘導的血小板減少癥（肝素誘導的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監測抗凝活性監測抗凝活性 常規常規 非常

9、規非常規 不需要不需要 骨質疏松癥骨質疏松癥 高高 低低 無無 清除方式清除方式 網狀內皮網狀內皮/腎臟腎臟 網狀內皮網狀內皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據體重調整根據體重調整 需要需要 需要需要 不需要不需要 1. 魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 水蛭素篇 天然水蛭素天然水蛭素 重組水蛭素（重組水蛭素（ 來匹蘆定）來匹蘆定） 水蛭素類似物水蛭素類似物 （比伐蘆定、（比伐蘆定、 RGD-融合水蛭融合水蛭 素）素） 抗凝血藥種類：抗凝血藥種類： 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的 由60多個氨基酸組成的小分子蛋白質， 是迄今最強

10、的一類天然抗凝物質，通 過抑制凝血酶上纖維蛋白原結合位點 而發揮抗凝作用，同時也有抑制血小 板聚集作用。缺點：口服抗凝效果弱， 大多靜脈使用，作用時間短，可存在 抗原性。 水蛭素抗凝機制水蛭素抗凝機制 美國（FDA）2000年批準比伐盧定應用于非高危急性冠脈綜合征患者的經皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小 板糖蛋白b/a受體阻滯劑的替代藥物 水蛭素水蛭素 直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集 水蛭素類可被應用于肝 素誘導血小板減少癥患 者的抗凝治療。 水蛭素通過直接抑制游 離和結合的凝血酶活性 而發揮抗凝血作用，不 受血小板釋放物質的影 響，有明顯的量效關系。 水蛭素水蛭素 臨床主要

11、用于臨床主要用于: 肝素導致的血小板減少性血栓 預防手術后血栓形成 防治冠狀動脈成形術后再狹窄 不穩定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔 助治療 DIC、血液透析中血栓形成 特點：特點： 對已形成的血栓有抗栓作用 較少引起出血 存在抗原性 比伐盧定比伐盧定 水蛭素抗凝機制水蛭素抗凝機制 美國（FDA）2000年批準比伐盧定應用于非高危急性冠脈綜合征患者的經皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小 板糖蛋白b/a受體阻滯劑的替代藥物 華法林篇 抗凝血藥種類：抗凝血藥種類： 華法林是維生素K拮抗劑，通過抑 制維生素K間接的抑制維生素K依賴 性凝血因子II、VII、IV、V而發揮抗 凝作用。具有價

12、廉、有效、維持時間 長的特點，但治療窗窄，個體差異大， 不良反應多。 華法林維生素K拮抗劑 華法林華法林 Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原 華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應用廣泛 “主要用于需長期維持抗凝的病人，如深靜脈血 栓形成、心臟瓣膜置換術后及永久心房顫動等。 優點：優點： 口服吸收率為 100% 吸收后60-90min后達到血藥高峰 半衰期約36h 主要與白蛋白結合，結合率高（99%） 缺點：缺點： 治療窗窄，劑量不易控制，起效慢 藥物相互作用多（肝藥酶誘導劑和抑制劑等都能 影響藥效） 臨床要求檢測凝血酶

13、原時間 口服華法林后需要進行嚴格監測“凝血酶原時間( PT) 測定可反映血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般 PT 不應超過對照的 1.3-1.5倍，相當于INR2.0-3.0監測 時間一般要求在1-2 周內，每日進行監測 1次，并以 此為調整劑量標準，穩定后 1-2周檢查 1次，同時做 尿潛血檢查。 新型口服抗凝血藥篇 凝血酶IIa直 接抑制劑 凝血因子Xa 抑制劑 抗凝血藥種類：抗凝血藥種類： 新型抗凝血藥是以口服為特點，具 有單靶點凝血酶抑制作用的一類藥物。 包括直接凝血酶抑制劑：達比加群酯， 直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、依度 沙班、阿派沙班。優點：與常用藥物 及食物間的相互作用很

14、小，無需調整 劑量和用藥監控。 一、直接一、直接IIa抑制劑抑制劑 達比加群 Dabigatran Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白纖維蛋白原 2008年年 達比加群酯達比加群酯 達比加群酯是第一個進入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。 是一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。 特點：特點： l 前體藥物代謝為達比加群發揮抗凝作用 l 達比加群酯的口服生物利用度是6% l 漿達峰時間為2h，半衰期長 14-17h l 主要由腎臟清除。 l 對游離和結合的凝血酶都有抑制作用 l 還可以抑制凝血酶誘導的血小板聚集。 l 其不依賴于肝臟細胞色素P45

15、0系統代謝，因此在治療劑 量下，本品與其他藥物的相互作用較少，安全性較高 l 達比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒 有肝毒性 達比加群酯達比加群酯 二、凝血因子二、凝血因子Xa抑制劑抑制劑 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白纖維蛋白原 利伐沙班 Rivaroxaban 利伐沙班藥理學特性 對Xa因子具有高度的選擇性。既可以抑制呈游離 狀態的Xa因子，還可抑制結合狀態的Xa因子。 對血小板聚集沒有直接作用。 利伐沙班口服生物利用度為80%，用藥后起效快， 在服藥后2.54可以達到最大的血藥濃度。 有兩種清除模式,2/3在肝臟中代謝,1/3以

16、原形通過 腎臟排泄。 清除半衰期是711并且重復服藥沒有蓄積。 缺乏有效拮抗劑 二、凝血因子二、凝血因子Xa抑制劑抑制劑 利伐沙班利伐沙班 傳統的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇 利伐沙班是全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝 藥物的特點： 口服，一天一次 起效快速（給藥后24小時達到血藥濃度峰值） 固定劑量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100） 治療窗寬 無需監測 與食物、藥物相互作用小 預防全髖或全膝關節置換術后VTE的療效顯著優于依諾肝 素，而安全性與依諾肝素相當 有明顯肝臟損害或嚴重腎功能損害患者禁用。 預防使用不推薦聯合用藥。 當使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時,最佳處理方 案可能是選用大劑量