1、從從PK/PD談舒普深的給藥方案談舒普深的給藥方案 寧波大學醫學院附屬醫院 金海英 一、背景介紹一、背景介紹 CHINET耐藥監測革蘭陰性菌菌種分布（2013） 細菌 株數 細菌 株數 大腸埃希菌1679427.21其他嗜血桿菌1770.29 克雷伯菌屬1212119.64拉烏爾菌屬1140.18 不動桿菌屬1012016.40多源菌屬750.12 銅綠假單胞菌825713.38志賀菌屬770.12 腸桿菌屬38166.18產堿桿菌520.08 嗜麥芽窄食單胞菌24443.96奈瑟菌屬300.05 變形桿菌屬18352.97羅爾斯頓菌屬280.05 沙雷菌屬10591.71叢毛單胞菌250.0

2、4 流感嗜血桿菌9681.57普羅威登菌屬210.03 沙門菌屬8771.42氣單胞菌屬210.03 檸檬酸桿菌屬7891.28黃桿菌屬150.02 伯克霍爾德菌屬7701.25金桿菌屬150.02 其他假單胞菌5230.85博特菌屬60.01 摩根菌屬2980.48其他910.15 莫拉菌屬2910.47合計61709100.0 藥代動力（藥代動力（PKPK）學參數）學參數 生物利用度(F) 峰濃度(Cmax，Cpeak) 達峰時間(Tmax 或Tpeak) 表觀分布容積(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常數(Ke) 血藥濃度時間曲線下面積(AUC) 藥效學藥效學(PD)(

3、PD)參數參數 體 外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯合藥敏試驗 4.PAE,PA SME,PALE 體 內： 1.ED50（動物） 2.人體有效（率） 體內外綜合：血清殺菌滴度 PK/PDPK/PD綜合參數綜合參數 藥代動力學藥代動力學 與藥效學關與藥效學關 系圖系圖 二、給藥頻次計算方法二、給藥頻次計算方法 時間時間 Cmax MIC TMIC：時間依賴型：時間依賴型 血藥濃度簡單示意圖血藥濃度簡單示意圖 濃度濃度 同樣的同樣的AUC 下，如果下，如果 MIC比較大比較大 呢？呢？ MIC TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時間 TMIC%：血藥濃度超過MIC的時間與給藥 間隔

4、時間的比值 TMIC 給藥間隔給藥間隔 TMIC 給藥間隔給藥間隔 MIC90 時間時間 濃度濃度 時間時間 MIC 濃度濃度 TMIC Time Above MIC Predicts Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy-lactam Efficacy Bacteriostatic and bactericidal activity of - lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1 Carbapenems have shortest % time MI

5、C requirement compared to penicillins and cephalosporins1 1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300. % Time MIC Static (%)Bactericidal* (%) Cephalosporins35 - 4060 - 70 Penicillins3050 Carbapenems2040 *3 log reduction in colony-forming units. MIC = minimum inhibitory concentration 每天有24h X 60

6、%=14.4，需要至少維持14h 頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦對產舒巴坦對產ESBLs菌株菌株MIC分布分布 PK/PD參數模擬（頭孢哌酮參數模擬（頭孢哌酮2g） MIC90（64ug/ml) MIC（8ug/ml) MIC （32ug/ml） 不同的濃度直線和藥時曲線交叉，MIC=8時， 維持時間約為7h,14.47=2次。結合前面一 張幻燈，每天至少給藥2次，才能抑制50%。 腸桿菌科頭孢哌酮的折點腸桿菌科頭孢哌酮的折點 (MIC g/ml) 紙片法： S：21 I：16-20 R:15 微量肉湯法：S：16 I：32 R:64 浙江大學醫學院附屬邵 逸夫醫院 頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦對產舒巴

7、坦對產ESBLs菌株菌株MIC分布分布 柱狀圖如果累計相加柱狀圖如果累計相加,60%產產 ESBLs的腸桿菌科被抑制，的腸桿菌科被抑制，MIC 需要到需要到16 2014年年1.112.31舒普深對鮑曼不動舒普深對鮑曼不動 耐藥率（紙片法）耐藥率（紙片法） 21mm(相當于相當于16ug/l)，柱狀圖如果累計相加，柱狀圖如果累計相加， 累積抑菌率累積抑菌率70% PK/PDPK/PD參數模擬參數模擬 （頭孢哌酮頭孢哌酮2g2g不同腎功能下的藥時曲線不同腎功能下的藥時曲線） TMICs 60%以上以上 MIC（8ug/ml) MIC（32ug/ml) 16ug/ml 不到不到6小時小時 由此得出

8、：由此得出： MIC=16時，維持時間約為5-6h,14.45=3次。 每天至少給藥3次，才能抑制60%。 如果抑制80-90%呢？ 用用PK/PD參數確定細菌對藥物敏感限參數確定細菌對藥物敏感限 1. 涉及的參數：單次靜脈給藥某劑量時的Cmax ， T1/2 ， Time over MIC =40% 2. 涉及的公式：一級動力學過程有公式： A=A0（ 1/2）n 3. 計算結果：q8h 給藥比q12h給藥的敏感限低 對于時間依賴的抗菌藥，適當增加給藥次數或縮 短給藥間隔（如果可能的話），有時可使處于中 介的細菌變為敏感 23 藥效學藥效學/藥動學（藥動學（PK/PD）原則）原則 頭孢哌酮頭

9、孢哌酮-舒巴坦舒巴坦PK/PD參數參數 不動桿 菌屬 大腸埃 希菌 銅綠假 單胞菌 產氣腸 桿菌 TMIC90(%) 頭孢哌酮-舒巴坦2g q8h和3克q12h在難治的革 蘭陰性耐藥菌中TMIC90%均達到50以上 嗜麥芽窄食 單胞菌 陰溝腸 桿菌 頭孢哌酮頭孢哌酮-舒巴坦舒巴坦不同給藥間隔下療效比較不同給藥間隔下療效比較 TMIC90(%) 3gQ81.5 Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12 舒普深推薦劑量3g Q8h，細菌清 除率在中介時也可保證療效 舒普深推薦劑量3g Q6h，細菌 清除率在耐藥時也可取得療效 二、給藥劑量的計算 FDA最新版（最新版（2015年年3月）頭孢哌

10、酮說明書月）頭孢哌酮說明書 FDA頭孢哌酮說明書 舒普深國內說明書 格蘭陰性目標菌群：非產酶格蘭陰性目標菌群：非產酶 6小時后，血清濃度大約小時后，血清濃度大約8ug/ml 霍普金斯 抗菌指南 （2015- 2016） 氨芐西林舒巴坦（0.5/0.25）， 3.0 q4h 相當于舒巴坦6g每日 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 CRAB治療治療- -含舒巴坦制劑含舒巴坦制劑 對不動桿菌具有固有的抗菌活性對不動桿菌具有固有的抗菌活性. . 根據體外藥敏實驗結果選擇用藥根據體外藥敏實驗結果選擇用藥. 降低感染死亡率降低感染死亡率. 國外報道對于嚴重感染者國外報道對于嚴重感染

11、者,舒巴坦的推薦舒巴坦的推薦 劑量為劑量為6g/d,甚至在甚至在12g/d時仍有較好的時仍有較好的 安全性安全性,但在治療效果上與但在治療效果上與9g/d組并無統組并無統 計學差異計學差異. Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 被 抑抑 制制 不不 動動 桿桿 菌菌 累累 計計 % 舒巴坦的濃度舒巴坦的濃度 g/ml FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259. 舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性 按照舒巴坦計算按照舒巴坦計算MIC分分 布布 醋酸鈣不動桿菌對頭孢菌素的通透性比銅綠假單 胞菌低2-7倍； 碳青霉烯類、頭孢菌素類抗生素在其外膜脂質中 的擴散速率僅為大腸埃希菌的1-3； 鮑曼不動