1、毒理學(xué)的概念及其主要研究領(lǐng)域1.毒理學(xué)(toxicology)： 是研究所有外源因素（包括化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性分析的科學(xué)。2.衛(wèi)生毒理學(xué)(health toxicology) ：是利用毒理學(xué)的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度，研究人類生活和生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸到的外來化合物對(duì)機(jī)體的生物學(xué)作用，特別是損害作用，亦即毒性作用及其機(jī)理的科學(xué)。衛(wèi)生毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，也是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。3. 毒理學(xué)主要研究?jī)?nèi)容：（1）環(huán)境中外源化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、在環(huán)境中的存在形式以及降解過程和降解產(chǎn)物。 研究外源化學(xué)物質(zhì)的接觸相。（2）外源化學(xué)物質(zhì)

2、進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄過程。研究外源化學(xué)物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)相。（3）進(jìn)入機(jī)體的外源化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物對(duì)機(jī)體可能造成的毒性損害及其機(jī)制。研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒效相。4.外源性化學(xué)物（xenobiotic）：在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源性生物活性物質(zhì)”。5.毒物(poison，toxicant)：在較低劑量下，可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。6. 毒性（toxicity）:化學(xué)物引起生物體有害作用的固有的能力。取決于化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。7. 毒效應(yīng)(toxic effect):化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康所致的有害的生物學(xué)改變，又稱毒

3、(性)作用、不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。8.選擇毒性（selective toxic effect）:是指在接觸條件相同的情況下，化學(xué)物對(duì)不同物種，同一物種間不同個(gè)體，或在同一個(gè)體中不同器官產(chǎn)生的毒效應(yīng)不一致的現(xiàn)象。9.靶器官（target organ）:外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。10. 生物標(biāo)志（biomarker）:外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。分類：接觸（暴露）標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志、易感性標(biāo)志（1）接觸生物標(biāo)志(biomarker of exposure)：反映機(jī)體生物材料中外源性化

4、學(xué)物或其代謝產(chǎn)物或與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用的產(chǎn)物含量。（2）效應(yīng)生物標(biāo)志（biomarker of effect）：機(jī)體中可以測(cè)出的生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變?？煞从撑c不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。（3）易感生物標(biāo)志 (biomarker of susceptibility)：反映個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的異常的指標(biāo)。主要與遺傳有關(guān)，也可由環(huán)境誘發(fā)。11. 閾劑量（threshold dose）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低

5、劑量，又稱為最小有害作用劑量。（minimal effect level, MEL）。12. 觀察到有害作用的最低劑量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：通過試驗(yàn)觀察到的，化學(xué)物在染毒組與對(duì)照組之間出現(xiàn)的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有害效應(yīng)的最低劑量。13. 最大無作用劑量（maximal no-effect level）：即在一定時(shí)間內(nèi)，一種外來化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認(rèn)識(shí)水平，用最靈敏的試驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，亦未能觀察到任何對(duì)機(jī)體的損害作用的最高劑量。14. 未觀察到有害作用劑量（no observed adverse effe

6、ct level，NOAEL）：試驗(yàn)中未觀察到可檢測(cè)出的化學(xué)物的有害作用的最高劑量；或染毒組與對(duì)照組相比，出現(xiàn)的效應(yīng)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最高劑量。15.劑量-效應(yīng)關(guān)系： 隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的強(qiáng)度增加。16. 劑量-反應(yīng)關(guān)系：隨著外源化學(xué)物的劑量增加，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。17.生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransportation）：是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，進(jìn)入血液循環(huán)，再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器， 最終通過排泄器官離開機(jī)體過程。18. ADME過程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Meta

7、bolism）排泄（Excretion）吸收、分布與排泄生物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝生物轉(zhuǎn)化代謝、排泄消除19. 貯存庫(kù)（storage depot ）：指進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)。20.貯存庫(kù)的種類：體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫(kù)：(1)血漿蛋白儲(chǔ)存庫(kù)；(2)脂肪組織貯存庫(kù)；(3)肝、腎貯存庫(kù)；(4)骨骼組織貯存庫(kù)。21.化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存的意義：（1）對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器 官中的化學(xué)毒物的量；（2）可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來源，具有潛在的危害。22. 腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)：指部

8、分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成水溶性較強(qiáng)的代謝產(chǎn)物，并經(jīng)膽汁排入 腸道；由于腸內(nèi)存在的腸道菌群以及酶的催化，可增強(qiáng)部分代謝物的脂溶性，使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期延長(zhǎng)、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。23. 肝臟的首過消除(first-pass elimination)：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物首先進(jìn)人肝臟，并可在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用，使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的化學(xué)物的數(shù)量減少，進(jìn)而影響對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的現(xiàn)象。其他吸收途徑也存在首過消除?；瘜W(xué)物學(xué)吸收部位引起的損傷與首過消除有關(guān)。24. 脂/水分配系數(shù)（lipid/water partition coeff

9、icient）：某種化學(xué)物在脂相和水相中的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。25.血/氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient）：是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。血/氣分配系數(shù)越大，即血液溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。23. 生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)多種酶催化，或非酶作用，發(fā)生一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程。24. 代謝解毒（metabolic detoxication）：多數(shù)毒物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，生成低毒或無毒的

10、產(chǎn)物，這一過程稱代謝解毒，也叫做生物滅活作用。25. 代謝活化（metabolic activation）：原本無毒或低毒的外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其有毒或毒性增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程。26：第一階段：亦稱 I 相反應(yīng)（降解反應(yīng)），包括氧化、還原 和水解等反應(yīng)。 I 相反應(yīng)涉及化學(xué)物分子暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán)，如-OH、NH2、-SH或-COOH，使其水溶性增高并成為適合II相反應(yīng)的底物。27. 第二階段：亦稱II相反應(yīng)，即結(jié)合反應(yīng)。通過與某些內(nèi)源性物質(zhì)如谷胱苷肽、葡糖醛酸、硫酸等結(jié)合，可使大多數(shù)外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，從而加速其從體內(nèi)的排泄。28. 酶的誘導(dǎo)（enzyme ind

11、uction）：某些化學(xué)物可使代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)，因而促進(jìn)其他化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程的現(xiàn)象。29.凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)物稱為誘導(dǎo)劑。30. 終毒物（ultimate toxicant）：直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)，或/和引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境改變，導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和和功能紊亂，表現(xiàn)毒物毒性作用的化學(xué)物。31.終毒物的分類：（1）親電子劑；（2）自由基；（3）親核物；（4）活性氧化還原反應(yīng)物。32. 自由基的解毒：（1）酶解毒 超氧化物歧化酶(SOD)： 催化O2-歧化為H2O2和O2 2O2- + 2H+ H2O2+O2 過氧化氫酶： 在高濃度H2O2存在時(shí)有效地從細(xì)胞清除H2O2。 2H2O2

12、 2H2O + O2谷胱苷肽過氧化物酶（GSH-Px） 催化H2O2和有機(jī)氫過氧化物的還原，需要以GSH作為輔助基質(zhì)。 H2O2 + 2GSH GSSG + 2H2O ROOH + 2GSH GSSH + ROH+H2O谷胱苷肽還原酶(GR)：利用各種系統(tǒng)生成的NADPH（還原型輔酶II）還原氧化型谷胱苷肽。 GSSG + NADPH+H+ 2GSH + NADP+（2）非酶解毒：許多抗氧化劑，如GSH、維生素E、維生素C、尿酸、?；撬帷⒋闻；撬?、蛋白質(zhì)等都能還原自由基或減輕自由基的損傷作用。較為穩(wěn)定的自由基可以通過機(jī)體的防御機(jī)制清除掉。這些清除體系對(duì)HO卻沒有作用，由于HO的半衰期太短，而來

13、不及與上述抗氧化劑接觸；對(duì)HO最有效的預(yù)防辦法即阻止它的形成。體內(nèi)自由基不斷生成又不斷被清除，若此平衡被破壞，過多的自由基就會(huì)造成機(jī)體的損害如氧化應(yīng)激或損傷。參與衰老、致突變、腫瘤和輻射損傷等。33. 解毒過程失效：（1）毒物接觸量超過機(jī)體解毒能力；（2）某些毒物致解毒酶失活；（3）結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)；（4）解毒過程產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物。34. 細(xì)胞應(yīng)激（cellular stress）：細(xì)胞處于不利環(huán)境和遇到有害刺激時(shí)所產(chǎn)生的防御或適應(yīng)性反應(yīng)。35. 修復(fù)障礙引起的毒作用1、炎癥：損傷及修復(fù)過程均可產(chǎn)生大量致炎因子，誘發(fā)或加重炎癥。2、壞死：超過損傷修復(fù)能力時(shí)。3、纖維化：異常成分在細(xì)胞外間質(zhì)過度

14、沉淀，是組織修復(fù)不良的特殊表現(xiàn)。如肝、肺的纖維化?？尚纬神：?、導(dǎo)致組織細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、影響臟器功能。4、致癌：（1）DNA修復(fù)失效： 損傷的DNA修復(fù)不全，突變固定。（2）細(xì)胞凋亡失效： 如苯巴比妥抑制凋亡而促癌生長(zhǎng)。（3）終止細(xì)胞增生失效： 促有絲分裂引起細(xì)胞過度增殖。 后 2 種可稱之為非遺傳致癌劑。36. 化學(xué)物毒作用的五大影響因素一.化學(xué)物因素 1.化學(xué)結(jié)構(gòu) 2.理化性質(zhì) 3.不純物含量 4.化學(xué)物的穩(wěn)定性 二.機(jī)體因素 1.解剖、生理生化的不同 2.代謝酶的遺傳多態(tài)性 3.修復(fù)能力的差異 4.機(jī)體的其它因素 三.暴露因素 暴露劑量、途徑、持續(xù) 時(shí)間、頻率等四.環(huán)境因素 1.氣象條件 2

15、.季節(jié)或晝夜節(jié)律 3.動(dòng)物籠養(yǎng)形式五.化學(xué)物的聯(lián)合作用 相加作用 獨(dú)立作用 協(xié)同作用 加強(qiáng)作用 拮抗作用37.化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（chemincal structure）是決定化學(xué)物毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，其細(xì)微改變可能導(dǎo)致生物學(xué)效應(yīng)的顯著變化。取代基的影響 異構(gòu)體和立體構(gòu)型 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 分子飽和度38. 理化性質(zhì): 1.影響化學(xué)物的穩(wěn)定性；2.進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)；3.體內(nèi)的代謝過程溶解度 : 毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸

16、道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。分散度 : 粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。 顆粒越小分散度越大，其在空氣中漂浮時(shí)間愈長(zhǎng)，沉降速率愈慢，經(jīng)呼吸道進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)愈多，危害性愈大，且分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。 揮發(fā)性 : 有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性可以相差較大。（1）氣體毒物 吸入性中毒，揮發(fā)性大，危害也大；如苯與苯乙烯的LC50值均為45mgL，即其絕對(duì)毒性相同。苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的111，（2）在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒時(shí)，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。（3）經(jīng)皮吸收

17、的液態(tài)化學(xué)物，揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易祛除的危害性小。比 重 : 比重大，毒性??；分布不同，危害不同；化學(xué)性火災(zāi)的有毒煙霧比重小，應(yīng)匍匐逃生。電離度和荷電性: 對(duì)于弱酸或弱堿的有機(jī)化學(xué)物，只有在PH條件適宜，使其最大限度成為非離子型時(shí)，才能以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，從而發(fā)揮毒效應(yīng)。 微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻留率。 39. 聯(lián)合作用類型：相加作用 ( addition joint action)：指多種化學(xué)物同實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物的準(zhǔn)備工作時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。 見于結(jié)構(gòu)相似或同系衍生物。獨(dú)立作用 ( independent action)：由

18、于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。協(xié)同作用 ( synergistic effect )：多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。加強(qiáng)作用(potentiation joint action)：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。拮抗作用 ( antagonistic joint action)：多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和 。40. 化學(xué)物的聯(lián)合作用: Joint Action 兩種或兩種以

19、上化學(xué)物同時(shí)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。41. 急性毒性（acute toxicity）是指機(jī)體一次或在24小時(shí)內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)(一般最長(zhǎng)14天)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。42. 急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和要: 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的物種和品系主要原則.對(duì)受試物的反應(yīng)與人近似.實(shí)驗(yàn)操作方便,易于飼養(yǎng)管理.自然壽命不太長(zhǎng)的物種.經(jīng)濟(jì)且易于獲得 主要原則: 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡和體重; 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別; 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的分組與數(shù)量. 實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物的準(zhǔn)備工作.（二）受試物及處理（三）染毒方法（四）劑量選擇（五）毒性作用觀察（六）觀察時(shí)間和周期43. 蓄積作用(accumulati

20、on)是指化學(xué)毒物連續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，當(dāng)其吸收速度超過生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時(shí)，在體內(nèi)的總量就會(huì)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用。44. 染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相一致。主要有: 經(jīng)口：可用灌胃法或喂飼法。一般常用喂飼法，即將受試物與食物或飲水混勻，使動(dòng)物自然攝入。經(jīng)呼吸道：26h/d（4h）;經(jīng)皮膚：26h/d。45. 短期毒性是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物4周（28天）內(nèi)所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。46. 亞慢性毒性(subchronic toxicity)是指機(jī)體連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間、較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)

21、生的中毒效應(yīng)。47. 慢性毒性（chronic toxicity）:是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人長(zhǎng)期（甚至終生）反復(fù)接觸低劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。48. 致突變作用（mutagenesis）: 指外來因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。49. 基因突變（genetic mutation):是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對(duì)組成和排列序列的改變。50. 染色體結(jié)構(gòu)畸變（chromosome aberration）: 由于染色體或染色單體斷裂，造成染色體或染色單體片段缺失，或引起各種重排，而出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常，稱為染色體畸變。51.堿基置換（base substituti

22、on）: 某一堿基配對(duì)性能改變或脫落，而被另一個(gè)堿基對(duì)所取代而引起的突變。52.移碼突變（frameshift mutation）:指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)不等于3的倍數(shù)的堿基的減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并翻譯為不正常的氨基酸。分為缺失（deletion）和插入（insertion）。53.致突變的后果1、 引起突變的DNA變化（1） 堿基損傷：1.堿基錯(cuò)配2.平面大分子嵌入DNA鏈3.堿基類似物取代4.堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（2） DNA鏈?zhǔn)軗p：1.二聚體的形成2.DNA加和物形成3.DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物2、 引起突變的細(xì)胞分裂過程改變（1） 與微管蛋白二聚體結(jié)

23、合（2） 與微管上的巰基結(jié)合（3） 已組裝好的微管受損（4） 中心粒移動(dòng)受阻（5） 其他作用3、 其他的改變（1） DNA的高保真復(fù)制需多種酶類的參與（2） 修復(fù)54.遺傳毒理學(xué)成套實(shí)驗(yàn)入選原則 P16155. 致癌作用化學(xué)致癌作用 (chemical carcinogenesis) 是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程。56. 致癌物的分類一）根據(jù)人類和動(dòng)物致癌作用證據(jù)分類其分類只與致癌物的證據(jù)權(quán)重有關(guān)。將化學(xué)物對(duì)人類和動(dòng)物致癌資料分為4級(jí)致癌證據(jù)充分(sufficient)致癌證據(jù)有限(limited)致癌證據(jù)不足(inadequate)證據(jù)提示缺乏致癌性(lack

24、 of carcinogenicity)IARC致癌物分類組l(group 1)：對(duì)人類是致癌物(carcinogenic to human) 對(duì)人的致癌性有足夠(sufficient)的證據(jù)。組2 A (group 2A)：對(duì)人類很可能是致癌物(probably carcinogenic to human) 對(duì)人的致癌性的流行病學(xué)證據(jù)有限(limited evidence)，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致癌證據(jù)足夠(sufficient)。組2B (group 2B) ：對(duì)人類是可能致癌物 (possible carcinogenic to human)對(duì)人的致癌性有有限的證據(jù)(1imited eviden

25、ce)，動(dòng)物致癌性證據(jù)不足夠(less than sufficient)。 或?qū)θ酥掳┬宰C據(jù)不充分(inadequate evidence)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌證據(jù)足夠(sufficient)。組3(group 3)：對(duì)人的致癌性尚不能確定(unclassifiable as to carcinogenicity to human)對(duì)人的致癌性證據(jù)不充分(inadequate evidence)，動(dòng)物致癌性資料也不充分或有限(inadequate or limited)組4(group 4)：可能對(duì)人類不致癌(probably not carcinogenic to human)證據(jù)提示在人類和動(dòng)物

26、不具致癌性(lack of carcinogenicity)僅1種，己內(nèi)酰胺。二）根據(jù)化學(xué)致癌物作用模式分類1.直接致癌物（direct carcinogens）本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。例如，各種烷化劑，其大多為親電子反應(yīng)物。2.間接致癌物(indirect carcinogens)本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。例如，多環(huán)芳烴、芳香胺類化合物等。（1）前致癌物（procarcinogen）（2）近致癌物（proximate carcinogen ）（3）終致癌物（ultimate carcinogen）3.促癌劑（tum

27、or promoting agent）本身并不致癌，但對(duì)致癌物有促進(jìn)作用。如佛波酯（TPA）、巴豆油等三） 根據(jù)化學(xué)致癌物作用機(jī)制分類1、遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogens)進(jìn)入人細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)?；瘜W(xué)致癌物的大多數(shù)直接致癌物、前致癌物、無機(jī)致癌物2、非遺傳毒性致癌物(epigenotoxic carcinogens)指不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。主要是促進(jìn)細(xì)胞過度增殖。四）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（1）烷化劑：芥子氣、甲醛、氯甲醚（2）多環(huán)芳烴類： 煤焦油、二苯蒽（3）芳香胺類：乙萘胺、硝基聯(lián)苯（4）氨基偶氮染料（5）亞硝胺

28、類化合物（6）黃曲霉毒素（7）植物毒素（8）金屬致癌物：鎳、鉻、鎘57. 化學(xué)致癌過程1、引發(fā)階段（initiation）（啟動(dòng)階段）引發(fā)（啟動(dòng)）是遺傳毒性發(fā)生的過程，是化學(xué)致癌的第一步。致癌物直接作用于DNA，引起基因突變，使單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變，成為突變細(xì)胞，或稱 “啟動(dòng)細(xì)胞”，誘發(fā)細(xì)胞突變的因素稱為引發(fā)劑（啟動(dòng)劑）。引發(fā)階段的主要特征不可逆 需要通過細(xì)胞分裂加以固定 劑量-反應(yīng)顯示沒有可測(cè)定的閾值，無可測(cè)定的最大反應(yīng) 存在自發(fā)的引發(fā)作用 對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感 引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前， “純”引發(fā)作用在無促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤2、促長(zhǎng)階段啟動(dòng)細(xì)胞在

29、某些因素作用下，以相對(duì)于周圍正常細(xì)胞的選擇優(yōu)勢(shì)進(jìn)行克隆擴(kuò)增，形成良性腫瘤（如乳頭狀瘤或腺瘤）。促長(zhǎng)階段癌細(xì)胞的表型發(fā)生變化，惡性腫瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)。起促進(jìn)作用的因素稱為促長(zhǎng)劑或促癌劑。 促癌劑包括多種人類環(huán)境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高鹽高脂飲食、糖精、香煙煙霧等。其中煙霧既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的啟動(dòng)劑，同時(shí)也是促癌劑。人體內(nèi)的一些內(nèi)源性物質(zhì)也具有促癌作用，如雌激素對(duì)乳腺癌有促進(jìn)作用；膽酸是結(jié)腸癌與肝癌的促進(jìn)劑。促長(zhǎng)階段的主要特征可逆性 促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，需要持續(xù)和 反復(fù)暴露促長(zhǎng)劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在內(nèi)源性

30、促長(zhǎng)劑可起自發(fā)促長(zhǎng)作用劑量-反應(yīng)顯示有可測(cè)定的閾值，有可測(cè) 定的最大效應(yīng)對(duì)飲食和激素等因素敏感促長(zhǎng)作用的相對(duì)效力取決于達(dá)到最大效 應(yīng)的時(shí)間和劑量速率4、 進(jìn)展階段（progression）在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為核型不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出惡性腫瘤的生物學(xué)特征，如生長(zhǎng)速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力、以及生理生化、免疫性能的改變等。進(jìn)展階段的主要特征不可逆伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常，核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變有可測(cè)定的和/或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感可見良性和/或惡性腫瘤進(jìn)展劑

31、可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用58. 哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)是目前公認(rèn)的確認(rèn)動(dòng)物致癌物的經(jīng)典方法。用來確定受試物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的致癌性、劑量-反應(yīng)關(guān)系及誘發(fā)腫瘤的靶器官等。化學(xué)致癌的最大特點(diǎn)是潛伏期長(zhǎng)。嚙齒類動(dòng)物1-2年的試驗(yàn)，相當(dāng)于人類大半生的時(shí)間。動(dòng)物試驗(yàn)可嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件，而人群流行病學(xué)調(diào)查不易排除混雜因素的影響。最大局限性是動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推至人存在不確定性。動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)的一般原則人體可能長(zhǎng)期暴露于該化學(xué)物；該化學(xué)物或其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似；短期染毒毒性試驗(yàn)提示該化學(xué)物可能產(chǎn)生癌前病變等。1. 動(dòng)物選擇（1）物種的選擇：根據(jù)動(dòng)物對(duì)腫瘤的易感性，選擇具有特定靶器官的物

32、種和品系。大鼠 肝癌 小鼠 呼吸道和肺腫瘤金黃倉(cāng)鼠(或稱金黃地鼠)、狗或猴 膀胱癌靶器官無法估計(jì) 大鼠和小鼠 常用的是大鼠和小鼠，也可用倉(cāng)鼠。為避免動(dòng)物種屬敏感性的差異影響評(píng)價(jià)的結(jié)果，一般也用兩種物種進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)選擇自發(fā)腫瘤率低的物種。（2）年齡：斷乳或斷乳不久的動(dòng)物。（3）性別：一般是雌雄各半。（4）動(dòng)物數(shù)量：原則上根據(jù)對(duì)照組腫瘤的自發(fā)率及試驗(yàn)組腫瘤的發(fā)生率來確定。一般每組動(dòng)物數(shù)為雌雄各50只。2.染毒方式根據(jù)受試物的理化特性和對(duì)人有代表性的接觸方式，多為經(jīng)口和經(jīng)呼吸道接觸染毒。也可經(jīng)皮。2. 劑量設(shè)計(jì)l個(gè)對(duì)照組,必要時(shí)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組。 3個(gè)染毒劑量組：最高劑量原則上應(yīng)盡可能加大，但又不致死。

33、最低劑量應(yīng)高于人類實(shí)際可能接觸的劑量。等比差別，1/3左右（1/4-1/2）。3. 試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期甚至終生，最少不低于受試動(dòng)物壽命的2/3時(shí)間。一般情況下小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年。一般染毒直至試驗(yàn)結(jié)束。4. 結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定每天密切觀察動(dòng)物1-2次（外表、活動(dòng)、攝食情況等），及時(shí)發(fā)現(xiàn)瀕死動(dòng)物并進(jìn)行病理學(xué)解剖（防止自溶）。腫瘤發(fā)生情況 對(duì)每一肉眼可見及可觸及的腫瘤，均應(yīng)記錄其出現(xiàn)時(shí)間、部位、大小、外形、發(fā)展?fàn)顩r和動(dòng)物死亡時(shí)間。試驗(yàn)最初三個(gè)月每周稱體重一次，以后每2-4周稱體重一次。摻入飼料或飲水中染毒時(shí)，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量。5.1 致癌試驗(yàn)常用的指

34、標(biāo) 發(fā)現(xiàn)第一例腫瘤時(shí)存活的動(dòng)物數(shù)，作為試驗(yàn)終結(jié)時(shí)的有效動(dòng)物數(shù)。1). 腫瘤發(fā)生率：是最重要的指標(biāo)腫瘤總發(fā)生率；惡性腫瘤總發(fā)生率；各器官或組織腫瘤發(fā)生率和惡性腫瘤發(fā)生率；各種類型腫瘤發(fā)生率。2). 多發(fā)性：是化學(xué)致癌的又一特征，指一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)多個(gè)器官腫瘤或一個(gè)器官出現(xiàn)多個(gè)腫瘤。計(jì)算每組動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)。每組中出現(xiàn)2個(gè)（或以上）腫瘤的動(dòng)物數(shù)或比例。3). 潛伏期體表腫瘤：從接觸致癌物到各組第一個(gè)腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間作為該組潛伏期。內(nèi)臟腫瘤：分批剖殺，計(jì)算平均潛伏期；或?qū)⒛[瘤引起動(dòng)物死亡的時(shí)間定為發(fā)生腫瘤的時(shí)間。5.2 陽(yáng)性結(jié)果的判斷存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，并有一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組差異顯著時(shí)，為陽(yáng)性結(jié)果。WHO提

35、出，需滿足下列反應(yīng)的一種或數(shù)種陰性對(duì)照組出現(xiàn)的一種或數(shù)種腫瘤，試驗(yàn)組均有發(fā)生，但腫瘤發(fā)生率高于對(duì)照組；試驗(yàn)組動(dòng)物發(fā)生陰性組沒有的腫瘤類型；試驗(yàn)組動(dòng)物腫瘤發(fā)生早于陰性對(duì)照組；試驗(yàn)組每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)超過陰性對(duì)照組。陰性結(jié)果的判定應(yīng)滿足試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求： 兩個(gè)物種動(dòng)物，兩種性別，至少三個(gè)劑量水平且其中一個(gè)接近最大耐受量。每組有效動(dòng)物數(shù)至少50只(動(dòng)物數(shù)量與其自發(fā)腫瘤率成正比，即自發(fā)率高，動(dòng)物數(shù)量多)。59. 發(fā)育毒性:出生前后接觸外源性理化因素，引起在子代到達(dá)成體之前這段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的有害作用。60. 致畸性和致畸作用：在妊娠期接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。61. 發(fā)育毒性作用

36、的特點(diǎn)和影響因素（一）發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點(diǎn) 卵子受精后一直到出生為止都稱為孕體1、著床前期 事件：發(fā)生受精、卵裂、進(jìn)入子宮腔、囊胚形成、原腸胚形成及著床。時(shí)間：人類為受精后的第1112天；嚙齒類動(dòng)物為最初的天。特點(diǎn)：此期受損的是早期胚胎的相對(duì)未分化細(xì)胞，不會(huì)產(chǎn)生局部缺陷，最多出現(xiàn)發(fā)育遲緩，若受損的細(xì)胞較多，可造成胚胎死亡，稱為著床前丟失。也有著床前期接觸毒物導(dǎo)致胎兒畸形的例子。這一發(fā)育階段被稱為早期不易感期。2、器官形成期事件：細(xì)胞增殖、移動(dòng)和組合形成器官原基，即細(xì)胞結(jié)構(gòu)開始分化，并逐漸形成不同的器官和組織。時(shí)間：人類為第38周；嚙齒類動(dòng)物為第13周。特點(diǎn)：此期細(xì)胞增殖分裂速度很快，組

37、織器官生長(zhǎng)旺盛，胚胎對(duì)致畸物特別敏感，細(xì)胞受損可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)畸形、生長(zhǎng)遲緩或胚胎死亡。這一發(fā)育階段被稱為致畸敏感期或致畸作用危險(xiǎn)期（critical period）。發(fā)育中的胚胎對(duì)致畸作用的敏感期雖然主要在器官發(fā)生期，但在此期間，各種不同器官還各有特別敏感的時(shí)間，即“靶窗”（target windows）大鼠器官發(fā)生期為受精后6-15天，但眼的最敏感期為受孕后9天，心臟和主動(dòng)脈弓約為9-10天3、胎兒期：事件：主要是組織分化、生長(zhǎng)和生理學(xué)成熟。時(shí)間：人類是從第56-58天起，直到分娩。特點(diǎn)：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)形成后，致畸物難以使之發(fā)生結(jié)構(gòu)缺陷，通常是變形或異常而非畸形。胎兒期接觸外源性理化

38、物質(zhì)，很可能對(duì)生長(zhǎng)和功能成熟產(chǎn)生效應(yīng)，主要表現(xiàn)為：全身生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。 4、圍生期和出生后的發(fā)育期 ：此期接觸外源性化學(xué)物質(zhì)，主要表現(xiàn)在發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。圍生期接觸外源化學(xué)物，會(huì)嚴(yán)重影響胎兒T細(xì)胞、B細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的發(fā)育、遷移、歸巢及功能，可能暫時(shí)甚至永久性地?fù)p傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)。許多化學(xué)物質(zhì)具有發(fā)育神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)、自主和認(rèn)知等方面的影響。圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。62. 發(fā)育毒性與致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)致畸效應(yīng)對(duì)胚胎所處發(fā)育階段的依賴性。器官形成期是致畸敏感期種屬、種間差異的明顯性劑量-反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜性。劑量-反應(yīng)曲

39、線較陡，斜率也較大63. 母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響： 母體毒性：化學(xué)毒物對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損傷作用。表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床癥狀、甚至死亡。1、遺傳學(xué)：母體的遺傳結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育的一個(gè)決定因素。如唇腭裂的發(fā)病率白種人明顯高于黑種人，主要原因在于母體，而非胚胎本身的基因結(jié)構(gòu)。 2、疾?。耗阁w受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，將會(huì)對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。如懷孕前三個(gè)月，母體高熱、病毒感染等均可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。3、營(yíng)養(yǎng)：母體蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及酶的輔助因子缺乏將對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。 4、應(yīng)激：如大鼠和小鼠對(duì)整個(gè)妊娠期的噪聲應(yīng)激可產(chǎn)生發(fā)育毒性。 5、對(duì)胎盤的毒性64. 父源性出生缺陷（p

40、aternal birth defect）影響因素：遺傳缺陷、年齡因素和外界暴露因素。父源性暴露引起子代發(fā)育異常包括：流產(chǎn)、死胎、低出生體重、畸形、功能障礙等。甚至可能與兒童期腫瘤和男女出生比例失調(diào)有關(guān)。65. 致畸機(jī)制是多方面的1、基因突變與染色體畸變2、干擾基因表達(dá) 3、細(xì)胞損傷與死亡 4、細(xì)胞凋亡 5、干擾細(xì)胞間的交互作用 6、通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性 7、干擾母體穩(wěn)態(tài) 8、內(nèi)分泌干擾作用66. 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)需要四方面的資料： 環(huán)境流行病學(xué)資料 控制下的臨床研究資料 動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)資料 體外試驗(yàn)資料 作為一個(gè)新產(chǎn)品的登記與審批，主要根據(jù)前三類資料。在前三類資料中，首先是動(dòng)物

41、實(shí)驗(yàn)資料，因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下新產(chǎn)品在上市前，還沒有流行病學(xué)資料和控制下的臨床資料。67.發(fā)育毒性與致畸作用常用評(píng)價(jià)方法：（1）動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)（2）流行病學(xué)（3）替代實(shí)驗(yàn)68. 動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)：容易控制接觸條件，控制接觸動(dòng)物的數(shù)量、年齡、狀態(tài)以及選擇檢測(cè)效應(yīng)指標(biāo)（終點(diǎn)）。缺點(diǎn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人具有不確定性。69. 急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容主要包括: 中毒體征及發(fā)生過程 死亡情況和時(shí)間分布 體重 病理形態(tài)學(xué)改變10. 生物標(biāo)志（biomarker）:外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。分類：接觸（暴露）標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志、易感性標(biāo)志（1）接

42、觸生物標(biāo)志(biomarker of exposure)：反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物或與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用的產(chǎn)物含量。（2）效應(yīng)生物標(biāo)志（biomarker of effect）：機(jī)體中可以測(cè)出的生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變?？煞从撑c不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。（3）易感生物標(biāo)志 (biomarker of susceptibility)：反映個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的異常的指標(biāo)。主要與遺傳有關(guān)，也可由環(huán)境誘發(fā)。69.急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容

43、主要包括: 中毒體征及發(fā)生過程 死亡情況和時(shí)間分布 體重 病理形態(tài)學(xué)改變63. 母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響： 母體毒性：化學(xué)毒物對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損傷作用。表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床癥狀、甚至死亡。1、遺傳學(xué)：母體的遺傳結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育的一個(gè)決定因素。如唇腭裂的發(fā)病率白種人明顯高于黑種人，主要原因在于母體，而非胚胎本身的基因結(jié)構(gòu)。 2、疾?。耗阁w受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，將會(huì)對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。如懷孕前三個(gè)月，母體高熱、病毒感染等均可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。3、營(yíng)養(yǎng)：母體蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及酶的輔助因子缺乏將對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。 4、應(yīng)激：如大鼠和小鼠對(duì)整個(gè)妊娠期的噪聲應(yīng)激可產(chǎn)生發(fā)育毒性。 5、對(duì)胎盤的毒性38