1、方案批準(zhǔn)起草者日期：質(zhì)量研究室審核日期：QC審核日期：法規(guī)事務(wù)部審核日期：QA審核日期：批準(zhǔn)日期：注：在方案批準(zhǔn)部分簽字表明簽字者同意方案中規(guī)定的檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)方法和記錄要求。在執(zhí)行 本方案的過程中可能會(huì)出現(xiàn)影響嚴(yán)格執(zhí)行本方案的偏差，對(duì)較小的偏差將通過偏差報(bào)告的形式 來解決，對(duì)于關(guān)鍵性偏差，如對(duì)方法的調(diào)整、對(duì)參數(shù)或接受標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整必須制定出增補(bǔ)方案并 按照原方案批準(zhǔn)程序得到批準(zhǔn)才能進(jìn)行。所有的偏差報(bào)告和增補(bǔ)方案必須在提交驗(yàn)證報(bào)告供批 準(zhǔn)時(shí)一同提交。精選word范本，供參考!1.概述 32.參考資料 43. 職責(zé) 44. 色譜系統(tǒng)及色譜條件 4.5. 器材與試劑 5.6. 驗(yàn)證試驗(yàn) 56.1 系統(tǒng)適

2、應(yīng)性 5.6.2 專屬性 6.6.3 耐用性 7.6.4 定量限 7.6.5 檢測(cè)限 8.6.6 線性與范圍 8.6.7 準(zhǔn)確度 9.6.8 精密度 1.1.7.再驗(yàn)證周期 1.2.8.偏差及糾正措施 1.2.9.最終審核和批準(zhǔn) 1.2.藥品殘留溶劑頂空分析方法草案 1.4精選 word 范本，供參考！1. 概述1.1根據(jù)ICH對(duì)藥品中殘留溶劑含量的要求及 鹽酸噻氯匹定生產(chǎn)工藝，必須控制 鹽酸噻氯匹 定生產(chǎn)工藝中使用到的溶劑 乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的殘留量。限度分 別為：乙醇W 5000ppm、丁酮W 5000ppm、甲苯W 890ppm、DMF 880ppm。1.2

3、分析方法草案見附件。1.3本分析方法屬于雜質(zhì)定量分析，因此需要驗(yàn)證的項(xiàng)目有：系統(tǒng)適應(yīng)性、專屬性、線性、準(zhǔn)確度、檢測(cè)限、定量限、精密度、耐用性，具體參數(shù)及接受標(biāo)準(zhǔn)要求見下表：項(xiàng)目參數(shù)接受標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)適應(yīng)性殘留溶劑峰面積的RSD- 理論塔板數(shù)(N) 拖尾因子仃)分離度(R)(殘留溶劑間)(1) RSD 10.0%(2) N 昌0000(3) T 2.0(4) R 盪0專屬性溶劑和已知雜質(zhì)的干擾(1) 空白溶液圖譜中目標(biāo)峰出峰位置附近無顯著 干擾峰。(2) 供試品-標(biāo)準(zhǔn)溶液圖譜中目標(biāo)峰與相鄰峰的 分離度應(yīng)不小于1.5。(3) 對(duì)各殘留溶劑出峰位置進(jìn)行定位，用RRT表示。線性及范圍研究范圍為：定量限，10

4、% , 20% ,40% , 60% , 80% , 100% , 120% 殘留溶 劑限度水平，進(jìn)行線性研究(1) 列岀殘留溶劑濃度與峰面積的線性回歸方程，要求相關(guān)系數(shù)不小于0.99 ;(2) Y軸截距絕對(duì)值與100%線性濃度水平響應(yīng) 值比值應(yīng)小于5%。(3) 計(jì)算殘差平方和；(4) 報(bào)告Y軸截距95%置信區(qū)間(5) 每個(gè)濃度水平三次重復(fù)進(jìn)樣峰面積RSD不大于10%。檢測(cè)限信噪比S/NS/N在35范圍內(nèi)定量限信噪比S/N(1) S/N在1015范圍內(nèi)(2) 定量限應(yīng)不高于殘留溶劑限度的50%(3) 三次重復(fù)進(jìn)樣定量限溶液準(zhǔn)確度(回收率)選取 80%、100%、120% 三種濃度，每一濃度配制

5、3份，用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)方 法的回收率。(1) 單一回收率應(yīng)在 80.0%120.0%之間(2) 各濃度水平內(nèi)的回收率及各濃度水平回收率 平均值之間的RSD不大于2.0%。(3) 報(bào)告平均回收率95%置信區(qū)間精密度重復(fù)性實(shí)驗(yàn)員A、儀器1測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)溶液峰面積RSD不大于10.0%中間精密度實(shí)驗(yàn)員A、儀器1連續(xù)三 天測(cè)定同一實(shí)驗(yàn)人員不同日期之間峰面積的RSD不超過 10.0%實(shí)驗(yàn)員A、使用儀器2測(cè) 疋同一實(shí)驗(yàn)人員在不同儀器之間峰面積的RSD不超過10.0%實(shí)驗(yàn)員B、使用儀器1測(cè)疋不同實(shí)驗(yàn)員，采用相同儀器，供試品峰面積結(jié)果的RSD不超過10.0%耐用性1.改變流速(土 XX%)同“系統(tǒng)適應(yīng)性要求”2.

6、改變初始柱溫(土 XX C)3改變色譜柱的批號(hào)2. 參考資料ICH Q3C (R3), November 2005.ICH Q2 (R1), November 2005. Residual Solve nts, Un ited States Pharmacopoeia 31, November 2007. 10000分離度（R） : 2.0殘留溶劑間）拖尾因子（T） : .06.1.1溶液配制空白溶液：DMI。標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液：精密稱取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g置于已有20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，混勻。標(biāo)準(zhǔn)溶液：移取標(biāo)

7、準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液 10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用 DMI稀釋至刻度，混勻。即得 乙醇250舊/ml、丁酮250馮/ml、甲苯44.5用/ml、DMF44/ml。分別移取5.0ml空白溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液，置于頂空瓶中，密封，即得。6.1.2分析色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下列順序進(jìn)樣分析:編號(hào)名稱進(jìn)樣次數(shù)1空白溶液12標(biāo)準(zhǔn)溶液66.2專屬性目的：對(duì)分析方法準(zhǔn)確可靠測(cè)定被分析物的能力進(jìn)行測(cè)試。接受標(biāo)準(zhǔn)空白溶液圖譜中目標(biāo)峰出峰位置附近無顯著干擾峰。供試品-標(biāo)準(zhǔn)溶液圖譜中目標(biāo)峰與相鄰峰的分離度應(yīng)不小于1.5。對(duì)各殘留溶劑出峰位置進(jìn)行定位，用RRT表示。6.2.1溶液配制注：分別配制各殘留溶劑限度水平的定位溶液

8、，及殘留溶劑混合定位溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液）。乙醇定位溶液：稱取乙醇0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀釋至 刻度，混勻。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀釋至刻度，混勻。濃度250 /ml。丁酮定位溶液：稱取丁酮0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀釋至 刻度，混勻。移取上述溶液 10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀釋至刻度，混勻。 丁酮250 jjg/ml。DMF定位溶液：稱取DMF0.044g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，混勻。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以D

9、MI稀釋至刻度，混勻。DMF44 舊/ml。甲苯定位溶液：稱取 甲苯0.0445g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋 至刻度，混勻。移取上述溶液 10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀釋至刻度，混勻。 甲 苯 44.5 舊/ml標(biāo)準(zhǔn)溶液：配制同“6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。供試品-標(biāo)準(zhǔn)溶液：稱取0.25g供試品，置20ml頂空瓶中，向其中加入5.0ml標(biāo)準(zhǔn)溶液，密封，即得供試品-標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別移取5.0ml空白溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液、各定位溶液，置于頂空瓶中，密封，即得。6.2.2分析色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下列順序進(jìn)樣分析：編號(hào)名稱進(jìn)樣次數(shù)1空白溶液22標(biāo)準(zhǔn)溶液63r乙醇定位溶液

10、14丁酮定位溶液15甲苯定位溶液16r DMF定位溶液17供試品-標(biāo)準(zhǔn)溶液18標(biāo)準(zhǔn)溶液16.3耐用性目的：確認(rèn)在測(cè)定條件有微小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。接受標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)改變測(cè)試結(jié)果均應(yīng)滿足系統(tǒng)適應(yīng)性要求。6.3.1柱溫改變?cè)囼?yàn)(%)，其他條件不變。原柱溫：40 C改變后柱溫 (1) 39 C( 2) 41C溶液配制：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。分析進(jìn)樣：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。6.3.2改變載氣流速(%),其他色譜條件不變。原載氣流速：4.8ml/mi n改變后載氣流速：(1) 4.6ml/min (2) 5.0 ml/min溶液配制：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。分析進(jìn)樣：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)

11、性”項(xiàng)下。6.3.3改變色譜柱批號(hào)，其他色譜條件不變。用同一型號(hào)、不同批號(hào)的色譜柱對(duì)系統(tǒng)適應(yīng)性進(jìn)行測(cè)試。溶液配制：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。分析進(jìn)樣：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。6.4定量限(S/N)在儀器系統(tǒng)穩(wěn)定后，連續(xù)進(jìn)樣空白溶液3次，記錄空白溶液圖譜基線噪聲值。按信噪比在1015范圍的要求，配制定量限溶液，進(jìn)樣3次。以下式計(jì)算信噪比(S/N):2HS/N = 一h上式中：H定量限溶液圖譜中待測(cè)殘留溶劑峰高；h 空白溶液圖譜中在待測(cè)殘留溶劑出峰位置附近的基線噪聲。如有可能，基線噪聲范圍應(yīng)對(duì)稱地覆蓋待測(cè)殘留溶劑出峰位置。接受標(biāo)準(zhǔn)：殘留溶劑定量限應(yīng)不大于其限度的50%，3次重復(fù)進(jìn)樣所得目標(biāo)峰面積

12、RSD不大于10%。6.5檢測(cè)限在儀器系統(tǒng)穩(wěn)定后，連續(xù)進(jìn)樣空白溶液3次，記錄空白溶液圖譜基線噪聲值。按信噪比（S/N）35范圍之內(nèi)的要求，配制檢測(cè)限溶液。信噪比 （S/N）計(jì)算方法同“ 6.4定量限”項(xiàng)下。6.6線性與范圍目的：測(cè)試在給定的范圍內(nèi)，待測(cè)物的響應(yīng)值與供試品中被分析物的濃度成正比例關(guān)系的程度。注：線性范圍從各待測(cè)殘留溶劑定量限到標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度的120%，共8個(gè)點(diǎn)，分別為：定量限、10%水平、20%水平、40%水平、60%水平、80%水平、100%水平、120%水平。殘留溶劑線性范圍最低濃度應(yīng)為定量限濃度；若殘留溶劑定量限溶液圖譜峰面積大于某濃度水平線性溶液圖譜中殘留溶劑峰面積，則該濃

13、度水平溶液及以下各濃度水平溶液不計(jì)算。接受標(biāo)準(zhǔn)用峰面積和與其相對(duì)的濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線y=mx+b。計(jì)算殘差平方和；I %bias I 5%相關(guān)系數(shù)不小于0.99。報(bào)告Y軸截距95%置信區(qū)間。每個(gè)濃度水平溶液三次重復(fù)進(jìn)樣所得峰面積RSD%不大于10%。%bias=100b/（mC+b）其中： C為100%水平線性溶液濃度，/mlm為線性曲線斜率b為線性曲線Y軸截距6.6.1溶液配制空白溶液：DMI。標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液： 精密稱取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g置于已有 20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，混勻。其中 乙醇2500馮/ml、

14、丁酮 2500 jjg/ml、甲苯 445 曲/ml、DMF440 用/ml標(biāo)準(zhǔn)溶液：移取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液 10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用 DMI稀釋至刻度，混勻。即得 乙醇250舊/ml、丁酮250馮/ml、甲苯44.5用/ml、DMF44/ml。線性溶液：按照下列水平配制各水平線性溶液。水平(%)標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液體積(ml)容量瓶體積(ml)濃度(g g/ml)乙醇丁酮甲苯DMF12065030030053.452.810055025025044.544.08045020020035.635.26035015015026.726.44025010010017.817.620150505

15、08.98.810110025254.454.4定量限按6.5定量限濃度662分析在獲得穩(wěn)定的基線后，按下列順序進(jìn)樣分析:編號(hào)名稱進(jìn)樣次數(shù)1空白溶液22標(biāo)準(zhǔn)溶液63定量限溶液3410 %線性溶液3520 %線性溶液3640 %線性溶液37標(biāo)準(zhǔn)溶液1860 %線性溶液3980 %線性溶液310100 %線性溶液311120 %線性溶液312標(biāo)準(zhǔn)溶液16.7準(zhǔn)確度目的：考察殘留溶劑分析方法測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度。注：分別向供試品中加入 80%、100%、120%濃度水平稀釋溶液，得三個(gè)水平準(zhǔn)確度溶液。 每個(gè)水平配制三份。接受標(biāo)準(zhǔn)單一回收率應(yīng)在 80.0%120.0%之間各濃度水平內(nèi)的回

16、收率及各濃度水平回收率平均值之間的RSD不大于10.0%。報(bào)告平均回收率95%置信區(qū)間6.7.1溶液配制空白溶液：DMI。標(biāo)準(zhǔn)溶液：同“ 6係統(tǒng)適應(yīng)性”項(xiàng)下。80 %稀釋液：稱取乙醇0.20g、丁酮0.20g、甲苯0.0356g、DMF0.0352g 置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，用DMI稀釋至刻度，混勻。80 %準(zhǔn)確度溶液：稱取供試品0.25g，置20ml頂空瓶中，加入80 %稀釋液5.0ml，密封瓶蓋，即得。同法配制三份。100 %稀釋液：稱取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044

17、g，置于已有 20ml DMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，移取上述溶液 10ml，置100ml容量 瓶中，用DMI稀釋至刻度，混勻。100 %準(zhǔn)確度溶液：稱取供試品0.25g，置20ml頂空瓶中，加入100 %稀釋液5.0ml，密封瓶蓋，即得。同法配制三份。120 %稀釋液：稱取乙醇0.30g、丁酮0.30g、甲苯0.0534g、DMF0.0528g，置于已有 20ml DMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，移取上述溶液 10ml，置100ml容量 瓶中，用DMI稀釋至刻度，混勻。120 %準(zhǔn)確度溶液：稱取供試品0.25g，置20ml頂空瓶中，加入120 %稀釋液5.0ml，密封瓶蓋，即得。同法配制三份。6.7.2分析在獲得穩(wěn)定的基線后，按下列順序進(jìn)樣分析：編號(hào)名稱進(jìn)樣次數(shù)1空白溶液12標(biāo)準(zhǔn)溶液63供試品溶液114供試品溶液21580 %準(zhǔn)確度溶液116 80 %準(zhǔn)確度溶液21780 %準(zhǔn)確度溶液318100 %準(zhǔn)確度溶液119100 %準(zhǔn)確度溶液2110100 %準(zhǔn)確度溶液3111120 %準(zhǔn)