淺析氟尿嘧啶及其衍生物,李俊,氟尿嘧啶是在一九五七年根據一定設想而合成的第一代抗代謝藥，并在臨床上取得了相當的成功，是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物。對消化道癌及其實體癌有良好的療效，在腫瘤內科學中占有重要的地位。本藥療效雖好，但是毒性也大，可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制。為了降低毒性，提高療效，研制了大量的衍生物，對腫瘤的治療起到了積極的作用，現就氟尿嘧啶及其衍生物做一簡單的介紹。,一氟尿嘧啶,1結構式2藥效學：氟尿嘧啶本身并無生物學活性，在體內先轉變為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷（Fdump)及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FuTp)后，才能發揮作用。Fdump與dump（脫氧尿嘧啶核苷酸）結構相似，抑制了胸苷酸合成酶，而胸苷酸合成酶是dump生成dTmp(脫氧胸腺嘧啶核苷酸）的催化酶，這樣dTmp合成受到阻斷，DNA合成受到抑制，三磷酸氟尿嘧啶核苷通過阻止尿嘧啶和乳,清酸參入RNA而達到抑制RNA合成的作用，最后腫瘤細胞死亡。3藥動學：氟尿嘧啶主要在肝臟代謝，大部分分解為CO2經呼吸道排出體外。本藥為細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞的S期。大劑量用藥能透過血腦屏障。T12為10-20分鐘。4適應癥：本藥抗瘤譜較廣，主要用于胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、頭頸部癌以及絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等。,5不良反應：消化道反應嚴重，表現為惡心、嘔吐、腹瀉（血性腹瀉應立即停藥);骨髓抑制，白細胞減少多見；靜推或滴注處藥物外溢可引起局部疼痛，壞死或蜂窩組織炎；長期應用可致神經系統毒性；長期插管可引起動脈栓塞，局部感染，栓塞性靜脈炎等。6藥物相互作用：與甲氨蝶呤合用，應先給予甲氨蝶呤，4-6小時后給予5-Fu可增加本藥療效；與干擾素合用增加本藥的胃腸道反應；與他莫昔芬合用治療,絕經后乳腺癌，增加血栓栓塞危險；別嘌呤醇可減輕本品的骨髓抑制作用。7用法：靜推一次0.25-0.5g1日或隔日1次，一療程總量5-10g;靜滴一次0.25-0.75g1日或隔日1次，一療程總量8-10g。85-Fu治療的不足之處：口服吸收不完全，需注射給藥;半衰期短（10-20分鐘）；在消化道磷酸化可導致胃腸道毒副作用；在肝部易被二氫嘧啶脫氫酶降解，代謝快。,二替加氟(FT-207呋喃氟尿嘧啶喃氟啶等）,本品最初由蘇聯學者合成，但靜脈應用并未提高療效，后來日本學者通過口服療效肯定而成為第一個氟尿嘧啶口服衍生物。本品為細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞增長期的S期。在體內經肝臟細胞色素P450酶作用緩慢轉變為5-Fu進一步轉化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷而發揮抗腫瘤作用。主要干擾DNA、RNA和蛋白質的合成。本品治療指數比5-Fu高2倍，而毒性僅為5-Fu的14-17,適應癥：消化道癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌用法：口服一次0.2g-0.4g一日3次總量20-40g為一療程；靜滴每日1g。本品在療效方面比5-Fu有了較大的提高，毒性雖然降低，但是胃腸道反應骨髓抑制仍較嚴重，且神經毒性也較大，為此日本學者在替加氟基礎上通過合并應用其他藥物干擾本品的代謝過程開發了優福定以及最新的氟尿嘧啶衍生物替吉奧膠囊。,三替吉奧,本藥以替加氟為藥物主體，加入生化調節劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成復方制劑。口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變為5-Fu而發揮抗腫瘤作用，療效提高，毒性降低。已經成為日本治療晚期胃癌的首選藥物.吉美嘧啶的作用：本藥主要在肝臟分布，能夠選擇性抑制肝臟內的二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu的分解代謝，從而使得由替加氟轉變成5-Fu之后的高濃度持續存在，增強了抗腫瘤作用，有助于長時間維持血漿中和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度，取得與5-Fu,靜脈輸注類似的療效。奧替拉西鉀（OXO)：口服給藥后主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖轉移酶有選擇性拮抗作用，抑制5-Fu磷酸化轉變為5-Fump，減少5-Fu對消化道粘膜的損害等副作用可達80%。OXO在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而減低5-Fu的消化道毒性。臨床應用也證實了其副作用大大降低。在我國主要用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌，并且有效率達44.6%。,在日本用于晚期胃癌、頭頸部癌、結直腸癌、乳腺癌。用法：規格：25mg36粒。一天2次一次2粒早晚飯后各服一次28天為一療效休息14天。注意不得與氟尿嘧啶類及其它衍生物合用，合并后可導致嚴重的血液系統障礙以及腹瀉，口腔炎等消化道功能障礙。,四卡培他濱,卡培他濱作為一種全新的口服化療藥物，突破了傳統化療藥物不能區分腫瘤細胞與正常細胞的局限。特異性地針對腫瘤細胞發揮強效的殺傷力，而對正常細胞幾乎沒有殺傷效應。一般化療藥物在進入人體內時已經具有干擾腫瘤細胞和正常細胞的活性，而卡培他濱在口服后并沒有活性，只有經肝臟轉化后，其轉化產物到達腫瘤細胞，再進行轉換生成5-Fu而發揮作用。,藥效學：卡培他濱口服后吸收迅速，并能以完整藥物進入肝臟。在肝中被羧基酸脂酶水解，轉化為活性中間體5-脫氧-5-氟胞苷（5-DFCR)，接著由存在于大多數組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5-DFCR轉化為5-脫氧-5氟尿苷（5-DFUR）,然后胞苷磷酸化酶將5-DFUR水解為5-Fu，人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶。一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織。卡培他濱正是利用了這種酶在腫瘤細胞與正常細胞中的濃度差，使5Fu在腫瘤細胞中高濃度積聚，克服了傳統化療藥物不能區分正常細胞和腫瘤細胞的弊病，達到抗腫瘤活性更強，安全性更佳的效果。,動物實驗表明，給予卡培他濱后腫瘤細胞中的5-Fu濃度顯著高于血漿（127倍）和肌肉（22倍）的濃度，而給予5-Fu后未觀察到有任何選擇性分布。在美國卡培他濱被列為治療難治性乳腺癌和第一線治療結直腸癌的有效藥物，在我國也用于不能手術的晚期或轉移性胃癌的一線治療。不良反應較輕，大多數為輕度至中度，且易于處理，無脫發等不良反應，神經毒性發生率低。用法：每日2500mgm2分兩次口服于飯后半小時用水吞服，連用兩周，休息一