中藥中毒,急診科 吳國新,中草藥一向被認為具有毒副作用少、使用安全的特點。近年來有關中藥引起的不良反應和藥源性疾病的報道日趨增多,如：1、日本的“小柴胡湯事件”2、新加坡的“小檗堿事件”3、 “中草藥腎病”4、近年出現的中藥注射劑不良反應等事件 中藥的安全性問題成為醫、患及社會甚至國際醫學界普遍共同關注的焦點,中草藥真的安全嗎？,3,全球中藥ADR的幾大事件,1、美國FDA已批準麻黃、麻黃鹼及其鹽類做為非處方藥用于感冒、哮喘及呼吸道過敏的治療。但后來發現其有較多的副作用。如升高血壓(重者可誘發中風) 、失眠、肝炎(升高轉氨酶)、腹瀉、皮炎、疲勞等。,1995年底在華盛頓舉行專家聽證會，對麻黃使用提出了三項建議：A、標簽警告：標簽內容包括過量使用的危害；在無專業醫師推薦下不得連續服用超過七天；不得售給18歲以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻黃的食品補充劑，防止因食飲該類產品而誤服過量麻黃鹼。(2004年FDA發布最終規定，禁止含麻黃堿（麻黃）飲食補充劑的銷售，因為這類補充劑含有導致人體疾病或傷害的不合理風險 )。3、推薦劑量：麻黃的攝取劑量規定，總麻黃鹼為25mg/次；麻黃鹼為20mg/次；每天最多服四次。按中草藥麻黃之麻黃鹼含量為2%計，麻黃的日最大量是4克。,5,1990至1992年間，比利時的一家減肥診所給當地婦女用含中藥防已、厚樸的減肥制劑，導致了多例腎臟中毒病例。臨床呈漸進性貧血，輕度腎小管蛋白尿，最后腎功能衰竭。停藥后，腎衰進程仍持續數月至數年，以至一半病人需透晰治療，先期發現的48例中有18例做了腎移植手術。病理上發現腎小管壞死、萎縮、消失。少數可見不典型腎乳頭癌。防已經驗證是馬兜玲科廣防已(馬兜玲酸中毒)，厚樸之厚樸酚亦被證實有毒性。,2、中草藥腎病,6,93年首次被西方權威醫學雜志“柳葉刀”(Lancet)報導。前后發現中毒病例超過80人，被命名為“中草藥腎病” (ChineseHerbsNephropathyCHN)。這一減肥中藥悲劇，在國際上給中草藥造成了極壞的負面影響，對中藥安全性的質疑被提到了前所未有的高度。現在看來，是由于無毒的木防已被毒性極大的廣防已誤用，以及不加辯證，不講配伍的中西藥混用，久用而致。 我國迄今已有157報告例。為此全球多國己將含此成份的中藥撤出市場,7,20世紀90年代初起不斷爆出小柴胡湯有副作用的新聞，1991年4月日本厚生省向醫師、藥劑師下達了要注意小柴胡湯導致間質性肺炎的通告。1994年1月1999年12月報道了因小柴胡湯顆粒的副作用發生了188例間質性肺炎，其中22人死亡。結果津村順天堂1997年破產，2000年津村順天堂社長津村昭被判刑3年。,3、日本的小柴胡湯中毒事件,8,1990年，日本厚生省宣布首先對小柴胡湯應用現代醫學、藥學的再評價方法確認其安全性和有效性。1994年厚生省對小柴胡湯改善肝病患者的肝功能障礙之功效予以認可，于是該方作為肝病用藥被正式收入國家藥典，小柴胡湯成了肝病患者治療首選藥物，且貫穿治療全程，例如，一患者連續三年服用，累積服用了7.5公斤小柴胡湯制劑。1995年，小柴胡湯制劑的年銷售額超過當年日本醫療保險范圍內147種漢方制劑總銷售額的25%。1996年3月，媒體披露：自厚生省認可小柴胡湯治療肝病功效以來的兩年內，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡湯而致間質性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即發出緊急通知。,9,小柴胡湯或柴胡、半夏、黃芩等拆方做淋巴細胞刺激實驗呈陽性反應。其中以黃芩最敏感。這種所謂“小柴胡湯藥物性肺炎”三年報告出35例，引起了醫學界的重視。小柴胡湯有如此毒副作用，在歷史上也是首次發現。是直接毒性，還是變應性原因，尚有爭論。 小柴胡湯是中醫的經方之一，有地滋們宣揚慢性肝炎、肝硬化臨床上不見小胡湯方證，仍可長期服用小柴胡湯，正是違反了中醫辨證論治原則，使患者“精氣內傷不見于外，是所獨失也”。這正是造成間質性肺炎的主要原因，而不是小柴胡湯有副作用。,10,4、新加坡的黃連毒性事件,1978年10月6日，新加坡衛生部依該國“藥物咨詢委員會”的建議，發布“1978毒藥法令”宣布“黃連及其所含小檗鹼為毒物，禁止買賣及臨床使用”。認為黃連能使G6PD(葡萄糖6磷酸脫氫酶)缺乏者的紅細胞破壞，產生核黃疸性腦損傷。這一法令的依據是黃學文等的“新加坡之核黃疸病”等研究報告，認為母親產前用過中草藥的華人血統新生兒血膽紅素高于母親未用過中草藥者，以及另一個體外試驗：“黃連煎液加入新生兒臍帶血清的離體系統中，發現黃連可置換出與血清白蛋白結合的膽紅素，從而升高了血清中的游離膽紅素”據稱有“加重新生兒核黃疸的危險性”云云。,11,該研究缺乏大規模臨床觀察之病歷統計及直接的動物實驗證據。中國、臺灣學者直接的人體、動物實驗證實黃連對新生兒無毒，但又指不出確切劑量。 盡管新國中醫藥界強烈抗議，但至今還是個法令。,12,5.香港的中成藥重金屬超標風波,1996年，香港有因服“牛黃解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七種品牌的中成藥因重金屬超標被當局下令收回。2010年發現因服靈芝粉后口唇發紺，經驗證為汞含量過高。當時又隨機抽查了八種熱門中成藥，又發現三種中成藥重金屬(砷、汞、鉛等)不同程度超標。其中以名牌北京同仁堂之“牛黃解毒片”最甚，砷含量超標八倍，被港報指責為“愈解毒愈中毒”的“毒王”。因重金屬超標而遭非難在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二種(其中包括了在澳有售的蘭州品牌)，加拿大也因重金屬超標禁過“牛黃清心丸”。重金屬主要查砷、汞、鉛，中藥入藥部分常為植物根、莖、葉，是殺蟲劑問題還是炮制問題，尚無定論。,13,國內的一些中藥不良反應事件1、葛根素風波： 2005年底，因安全性問題，國家藥監局停止了葛根素注射劑的注冊報批工作。 葛根素注射液曾因過敏反應及溶血性貧血在2003年1月國家不良反應通報中出現，但由于使用量較大，所以不良反應的發生也較多；06年國家不良反應通報專刊對此藥進行警示，再次強調要合理使用，嚴格對癥應用。 2005年全國重點地區典型醫院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。,14,2、魚腥草事件: 2003年9月，國家不良反應通報對其引起過敏性休克、呼吸困難。2006年6月，魚腥草注射液因存在不良反應而被國家食品藥品監督管理局緊急暫停使用的事件在全國上下引起了強烈的反響。 2006年9月，藥監局發布了部分魚腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說明書。3、雙黃連注射液 、清開靈注射液,15,對毒性中藥的運用以及如何制毒有法則 限制劑量，選擇合宜劑型， 必要的炮制及合理的配伍 “十八反”、“十九畏” 、配伍禁忌,對毒性中藥的運用以及如何制毒有法則,1、炮制減毒,2、配伍減毒,甘遂 + 大棗砒霜 + 防風巴豆 + 綠豆杏仁 + 麝香附子 + 干姜，甘草、人參、生姜，大黃馬錢子 + 甘草、綠豆蒼耳子 + 黃芪雷公藤 + 白芍、赤芍,毒性分級,目前最常用的毒性分級方法半數致死量（LD50）分級法,19,“有毒中藥”的傳統毒性中藥和現代毒性中藥之分,（1）傳統有毒中藥主要指：川烏、草烏、附子、馬錢子、天南星、蒼耳子、黃藥子、半夏、砒霜、雄黃、硫磺、朱砂等本草學著中記載的毒性中藥；（2）現代有毒中藥主要是指：根據現代臨床監測到有嚴重不良反應的中藥材、中藥復方和中成藥制劑，如馬兜鈴類藥材及其制劑(腎毒性）、魚腥草注射液（過敏反應）、大黃蒽苷類（致癌）、小檗堿（心臟毒性）、何首烏二苯乙烯苷（肝毒性）等。,出現不良反應最多的中藥及表現 摘自實用中藥毒理學,川烏、附片,川烏、附片,化學成分：雙酯型生物堿，如烏頭堿、次烏頭堿、美沙烏頭堿等。具有麻辣味，毒性極強。中毒機制：烏頭堿對中樞神經有強烈興奮作用，先興奮后抑制，還具有箭毒樣作用，能阻止神經肌肉傳導。對心臟毒性極大，用量稍大即可致心律失常，甚至引起室顫而死亡。臨床中毒表現：口腔、四肢及全身麻木感，煩躁，流涎，惡心嘔吐，腹瀉，肌肉強直，呼吸困難，早期瞳孔縮小然后放大，心律失常，房室傳導阻滯等。中毒嚴重者，可死于嚴重心律紊亂及循環、呼吸衰竭。,川烏、附片,中毒原因：1、用量過大。川烏常用量3-9克，附片常用量3-15克。2、煎煮不當。烏頭類藥物宜久煎，因其具有水解性，在水中加熱，雙酯型烏頭堿水解為單酯型烏頭次堿，再水解為無酯鍵的烏頭原堿，毒性為烏頭堿的1/20001/4000，而強心作用增強。3、配伍或制劑不當。如烏頭類藥物泡酒服用易導致中毒。,1、排毒：催吐、洗胃、導瀉，2、靜脈補液促進毒物排泄。3、解毒：阿托品4、對癥治療：吸氧，5、抗休克，6、體溫過低時予以保溫。,二、治療,三 七,功效：化瘀止血，活血定痛 。應用：1、用于人體內外各種出血之證。2、用于跌打損傷，瘀滯腫痛。,用量用法：3-10克。研粉吞服，每次1-1.5克。外用適量。使用注意：性溫，出血見陰虛口干者忌用 。主要有效成分：三七皂苷、黃酮苷、三七素、三七多糖等 。,藥理作用：1、止血，抗血栓，促進造血。2、擴張血管，降血壓，抗心肌、腦缺血，抗心律失常，抗動脈粥樣硬化。3、抗炎，保肝。4、鎮靜，鎮痛，抗腫瘤。,現代應用：1、上消化道出血。2、眼前房出血。3、腦血栓。4、高膽固醇血癥。5、肝炎。,毒副作用：口服臨床治療量三七粉每次1-1.5克，一般無明顯毒副作用，少數病人出現胃腸道不適及出血傾向，如痰中帶血，齒齦出血，月經增多等。如劑量較大，一次口服生三七粉10克以上，可引起房室傳導阻滯。個別患者可引起過敏性藥疹。 解救方法：停藥，可口服葡萄糖，及對癥治療。,天 麻,功效：息風止痙，平肝潛陽 。應用：1、用于肝風內動，驚癇抽搐等證。2、用于肝陽上亢所致的眩暈、頭痛等證。3、用于風濕痹痛及肢體麻木、手足不遂等證。,用量用法：3-10克。天麻不宜久煎，主要成分為天麻素，遇熱極易揮發。可研末吞服，每次1-1.5克。 使用注意：低血壓者忌服 。主要有效成分：天麻素、天麻苷元、天麻多糖等 。,藥理作用：1、鎮靜，抗驚厥，抗眩暈，降壓，保護腦神經細胞。2、抑制血小板聚集，抗血栓，改善微循環。3、抗炎，鎮痛。4、抗心肌缺血，改善記憶，延緩衰老，增強免疫功能。,現代應用：1、神經衰弱。2、眩暈。3、癲癇、驚厥。4、血管神經性頭痛、三叉神經痛、坐骨神經痛。5、老年癡呆。6、高血壓。,毒副作用：天麻中毒劑量是40克以上，中毒潛伏期是16小時。可出現頭暈、面熱、惡心、嘔吐、胸悶、心跳及呼吸加快、皮膚瘙癢、紫癜、腰痛、尿少、尿蛋白等，可引起急性腎衰竭。因天麻的某些成分能阻斷外周神經-肌肉的接頭，減少了運動神經末梢乙酰膽堿的釋放量而導致中毒。 解救方法：停藥，低蛋白飲食，口服葡萄糖和維生素C、復合維生素B并對癥治療。,大 黃,功效：瀉下攻積，清熱瀉火，解毒，活血祛瘀 。應用：1、用于腸道積滯，大便秘結。2、用于血熱忘行之吐血、衄血，及火邪上炎所致的目赤、咽痛、牙齦腫痛等癥。3、用于熱毒瘡瘍及燒傷。4、用于婦女瘀血經閉，產后惡露不下，癥瘕積聚及跌打損傷等。5、用于黃疸、淋病等濕熱證。,用量用法：3-12克。入湯劑應后下，久煎瀉下力減弱。生大黃瀉下作用較好，酒制大黃活血作用較好，大黃炭止血作用較好。使用注意：婦女懷孕、月經期、哺乳期忌用。 主要有效成分：蒽醌苷、二蒽酮苷、大黃酸、大黃素等。,藥理作用：1、瀉下，抗病原微生物，抗炎，清除腸道內細菌和內毒素。2、保肝利膽，保護胃黏膜，抗急性胰腺炎。3、利尿，改善腎功能。4、止血，降血脂，降低血液黏度，增加血容量，改善微循環。5、調節免疫功能，抗腫瘤。,現代應用：1、便秘及各種急腹癥如急性胰腺炎、急性膽囊炎、腸梗阻。2、急慢性腎功能衰竭。3、急性感染性疾病及各種菌痢腸炎。4、各種出血性疾病。5、胃潰瘍、高脂血癥、病毒性肝炎、子宮內膜異位癥、慢性前列腺炎。,毒副作用：大黃所含鞣質有收斂止瀉的作用，停藥后可引起繼發性便秘。生大黃尤其是鮮大黃服用過量可引起惡心、嘔吐、腹痛、黃疸、頭昏、過敏性紫癜、藥疹、皮炎等，長期服用可導致水鹽代謝及胃腸功能紊亂，肝、腎損害，靜脈瘀血，前列腺上皮肥大或增生。 解救方法：停藥，服用抗過敏藥物，保肝藥物，對癥治療。,麻黃一、診斷麻黃堿易自消化道吸收，其毒理作用為抑制丁氨基氧化酶的活性，引起交感神經系統興奮。誤服0.5-2h出現癥狀：頭痛、顏面潮紅、出汗、惡心、煩躁不安、心動過速、血壓升高、視物不清、尿潴留、心律失常，甚至驚厥。,二、治療1、中藥治療：1.1 催吐：瓜蒂散0.6g白開水沖服，然后用手指刺激咽部催吐。1.2 導瀉：大黃9g，厚樸6g，木香6g，元明粉15g，甘草6g，水煎兩次，合在一起，分兩次服完。每4小時一次。1.3 解毒：綠豆15g，甘草30g，加水煎取300ml，每2h服150ml，連服35劑。,2、西藥治療：2.1 用1：4000高錳酸鉀溶液洗胃。2.2 立即皮下注射阿托品1mg，15min后視病情可重復注射一次。2.3 鎮靜劑：苯巴比妥0.1g肌肉注射，或口服氯丙嗪25-50mg，3/日，或水合氯醛20ml灌腸。2.4 補液。2.5 忌用氨茶堿，因其與麻黃堿有協同作用。,一、診斷細辛直接作用于中樞神經系統，一過性興奮，繼而中樞神經轉為抑制，特別是呼吸系統抑制。先出現頭痛、呼吸急迫、煩躁不安、瞳孔散大，體溫、血壓升高，肌肉緊張，繼而出現牙關緊閉，角弓反張，意識不清，四肢抽搐，最后呼吸麻痹而死亡。,細辛（馬兜鈴科、細辛屬多年生草本）,二、治療1、中藥治療：排毒，立即給予催吐，洗胃及導瀉，同時補液促進毒物排泄。2、西藥治療：2.1 對癥治療：戊巴比妥0.30.5g，2/日，抗驚厥。2.2 尿閉時應進行導尿，或口服雙氫克尿塞50mg，3日。巴豆,一、診斷巴豆含巴豆油毒素，是一種峻瀉劑，對胃腸道粘膜具有強烈的刺激、腐蝕作用，可引起出血性胃腸炎。食入后口、咽、食道有燒灼感，腹痛，惡心，嘔吐，劇烈腹瀉，脫水，休克，體溫升高，蛋白尿。二、治療立即以溫水洗胃，但動作要輕，蛋清或冷米湯內服，以保護胃粘膜。,巴豆（大戟科巴豆屬植物）,苦杏仁,一、診斷苦杏仁中毒是由氫氰酸引起，食入1-2h內出現癥狀，早期口苦，流涎，嘔吐，腹泄伴頭痛，乏力，心悸，血壓升高。中毒加深呼吸急促，牙關緊閉，體溫升高，血壓下降呈休克狀態。二、治療解毒按氰化物中毒搶救辦法，3亞硝酸鈉10-20ml緩慢靜脈注射。,苦杏仁,朱砂（礦物）,一、診斷朱砂內含有汞，中毒量汞對消化道粘膜有刺激、腐蝕或壞死作用。損害中樞神經系統，損害腎臟。表現：惡心，嘔吐，腹泄，少尿、尿閉、尿毒癥，血壓下降，全身水腫，循環衰竭。二、治療1、洗胃：洗胃后繼服乳汁、蛋清，使之與汞結合延緩吸收；2、解毒：二巰基丙磺酸鈉，二巰基丁二酸鈉，二巰基丙醇等；3、對癥治療：心衰時可用強