兒童退熱藥物的應(yīng)用及安全性問(wèn)題,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 賈天明,場(chǎng)景一：,患兒，1歲，男，主訴：發(fā)熱3天給予完善各項(xiàng)檢查及相關(guān)治療，反復(fù)高熱家屬情緒激動(dòng)，大夫耐心做好解釋工作，家屬表示理解，（禮貌或暴躁地）提出小小要求大夫，我們就要求一點(diǎn)：先不讓我們燒行不行？我們腦子燒壞怎么辦？某某家孩子就是腦子燒壞了，現(xiàn)在有后遺癥！,場(chǎng)景二,患兒發(fā)熱，給予常用退熱藥物布洛芬或?qū)σ阴０被樱w溫維持正常時(shí)間短，據(jù)說(shuō)有個(gè)綠色的細(xì)條狀藥物效果好-自行到藥店買(mǎi)“尼美舒利”，體溫下降，大汗淋漓，但出現(xiàn)意識(shí)障礙，肝功能衰竭瑞氏綜合征！,場(chǎng)景三,患兒因發(fā)熱到醫(yī)院就診，診斷急性上呼吸道感染，但反復(fù)發(fā)熱，大夫交代給予布洛芬或?qū)σ阴０被討?yīng)用，體溫仍反復(fù)，病人：就個(gè)發(fā)熱都給我們治不了，我們?cè)谀衬吃\所，一灌腸就好，你們什么水平？,場(chǎng)景四,患兒，低熱，流涕，精神好，大夫不讓用退熱藥物，家屬多次反復(fù)去咨詢(xún)“大夫，俺還發(fā)熱”“多少度？”“37.6”“低熱，精神好，先不吃退熱藥物”第二天被投訴未重視患兒疾病，瀆職，沒(méi)有醫(yī)德,內(nèi)容：,什么是發(fā)熱？ 應(yīng)用退熱藥物的指征 常用退熱藥物及不良反應(yīng) 應(yīng)用退熱藥物的誤區(qū),一 什么是發(fā)熱,發(fā)熱是兒童最常見(jiàn)的癥狀之一，通常提示有潛在感染，同時(shí)這也是家長(zhǎng)關(guān)心的一大原因。發(fā)熱在兒童群體中非常常見(jiàn)，約20%到40%的家長(zhǎng)稱(chēng)他們的孩子每年都會(huì)經(jīng)歷一次發(fā)熱（NICE,2013）。因此，發(fā)熱可能是孩子去看醫(yī)生的最常見(jiàn)原因。同時(shí)，發(fā)熱也是兒童入院的第二常見(jiàn)原因。,（一）體溫測(cè)量方法腋溫、口溫、耳溫、肛溫,4周齡以下的嬰兒，測(cè)量體溫可在腋窩下使用電子體溫計(jì)。對(duì)4周大嬰兒到5歲兒童，測(cè)量體溫可選擇以下方法中的任意一種：- 腋窩下使用電子體溫計(jì)測(cè)量- 腋窩下使用水銀溫度計(jì)測(cè)量- 紅外耳膜溫度計(jì)注1：患兒父母感知的發(fā)熱應(yīng)該被認(rèn)為是可靠的，并被醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員認(rèn)真對(duì)待注2：額部化學(xué)溫度計(jì)不可靠，不推薦用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)（NICE）,（二） 如何判斷發(fā)熱 發(fā)熱的定義為“體溫高于平日正常體溫”體溫升高超過(guò)1天中正常體溫波動(dòng)的上限，臨床工作中通常肛溫38，腋溫37.5定義為發(fā)熱。小兒體溫調(diào)節(jié)能力較差，體溫易隨自身活動(dòng)及外界環(huán)境溫度而變化，飽食、劇烈活動(dòng)、哭吵、穿衣過(guò)厚、室溫過(guò)高、情緒激動(dòng)等情況均可造成孩子體溫暫時(shí)性升高，不屬于發(fā)熱的范圍。,二、應(yīng)用退熱藥物的指征,（一）NICE（英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所）兒童發(fā)熱指南（2013版，該幻燈中簡(jiǎn)寫(xiě)為NICE發(fā)熱指南）（二）中國(guó)0-5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問(wèn)題循證指南（2016版，該幻燈中簡(jiǎn)寫(xiě)為中國(guó)發(fā)熱指南）,（一）NICE發(fā)熱指南 對(duì)發(fā)熱患兒退熱干預(yù)的要求和理念： 1 物理退熱：不推薦將溫水擦拭作為發(fā)熱治療的一種方式。 發(fā)熱兒童不應(yīng)不穿衣服或穿衣過(guò)多。,2. 藥物退熱 當(dāng)發(fā)熱兒童表現(xiàn)出不適時(shí)才考慮使用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬。 勿為了退熱而退熱。 當(dāng)使用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬時(shí)： 只有當(dāng)患兒表現(xiàn)出不適時(shí)才繼續(xù)使用 當(dāng)患兒的不適并未減輕時(shí)可考慮更換其他藥物 切勿同時(shí)使用兩種藥物 只有在患兒的不適持續(xù)或者在到下一劑藥物時(shí)間之前就再出現(xiàn)不適才可考慮更換藥物。,（二）中國(guó)發(fā)熱指南 -1.論物理降溫在發(fā)熱兒童中的療效和安全性,雖然在對(duì)乙酰氨基酚退熱基礎(chǔ)上聯(lián)合溫水擦浴短時(shí)間內(nèi)退熱效果更好些，但會(huì)明顯增加患兒不適感，所以不推薦使用溫水擦浴退熱，更不推薦冰水或乙醇（酒精）擦浴方法退熱。,（二）中國(guó)發(fā)熱指南 2.論藥物退熱治療兒童發(fā)熱的療效和安全性, 2月齡或以上兒童，肛溫39（口溫38.5，腋溫38.2），或因發(fā)熱出現(xiàn)了不舒適和情緒低落的發(fā)熱兒童，推薦口服對(duì)乙酰氨基酚，劑量為每次15 mg/kg，2次用藥的最短間隔時(shí)間為6小時(shí)。,6月齡或以上兒童，推薦使用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬。布洛芬的劑量為每次10 mg/kg，2次用藥的最短間隔為68小時(shí)。布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚的退熱效果和安全性是相似的。,不推薦對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬用于兒童退熱，也不推薦對(duì)乙酰氨基酚與布洛芬交替用于兒童退熱。雖然對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬或與布洛芬交替使用時(shí)，降低體溫比單用其中任一藥物效果要好，但不能改善舒適度。,解熱鎮(zhèn)痛藥不能有效地預(yù)防熱性驚厥發(fā)作 統(tǒng)計(jì)認(rèn)為：應(yīng)用退熱藥物，與安慰劑比較，隨訪 24 個(gè)月內(nèi)驚厥復(fù)發(fā)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義糖皮質(zhì)激素不能作為退熱劑用于兒童退熱,三 常用退熱藥物及不良反應(yīng),退熱藥物都有不同程度的不良反應(yīng)，如何合理選用退熱藥物并了解該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)也是兒科醫(yī)生及病兒家屬共同關(guān)注的問(wèn)題。,常用的退熱藥物有哪些？,布洛芬對(duì)乙酰氨基酚尼美舒利 地塞米松 ？吲哚美辛 安乃近 氨基比林 ？阿司匹林 ？,1 布洛芬：FDA唯一推薦用于臨床的非甾體抗炎藥，為環(huán)氧化酶抑制劑，既抑制前列腺素E2的合成，又抑制腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的釋放，發(fā)揮降低高熱的作用。比對(duì)乙酰氨基酚作用更快，體溫下降更明顯。退熱起效時(shí)間平均為1.16小時(shí)，退熱持續(xù)時(shí)間平均為5小時(shí)，劑量為每公斤體重每次5-10mg，每6-8小時(shí)一次。,退熱效果強(qiáng)大，維持時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)小少見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)和胃腸出血等可引起腎損害，對(duì)伴有有效血容量減少的患兒和腎功能障礙者慎用退燒過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致人體大量出汗，因此布洛芬退燒不適用于有脫水癥狀的患者蠶豆病即遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥者退燒時(shí)， 應(yīng)避免使用對(duì)乙酰氨基酚，但是可以使用布洛芬使用對(duì)乙酰氨基酚退燒無(wú)效的患者，也可以考慮使用布洛芬退燒。,常用的布洛芬及其復(fù)方制劑主要有混懸滴劑、混懸液、顆粒劑等，口感適合小兒，劑型便于控制給藥劑量。,混懸滴劑：40mg/ml 混懸液 20mg/ml,2 對(duì)乙酰氨基酚 是WHO推薦用于2月以上小兒首選解熱藥，劑量為10-l5mgkg體重，4-6h一次。其療效好、不良反應(yīng)小，耐受性好，且用藥安全。但有報(bào)道新生兒應(yīng)用有使變性血紅蛋白水平增加的趨勢(shì)，嬰幼兒及有肝腎疾病的患兒過(guò)量服用可能引起中毒反應(yīng)。目前用的對(duì)乙酰氨基酚制劑主要有其混懸滴劑、糖漿劑、顆粒劑及栓劑，其中滴劑、栓劑是專(zhuān)為幼兒及口服給藥困難者設(shè)計(jì)的。,請(qǐng)?jiān)诖溯斎肽奈谋尽Ｕ?qǐng)?jiān)诖溯斎肽奈谋尽?對(duì)乙酰氨基酚合理劑量下使用安全性高，但超過(guò)最大劑量服用會(huì)造成肝損傷。常用的復(fù)方感冒藥中， 往往含有“對(duì)乙酰氨基酚”這個(gè)成分，如兒童用的氨酚烷胺顆粒、氨酚黃那敏顆粒、氨酚麻美糖漿、酚麻美敏混懸液，以及成人用的日夜百服嚀、白加黑感冒片等。如果服用單一成分的對(duì)乙酰氨基酚退燒的同時(shí)，也在服用上述復(fù)方感冒藥，就很容易因?yàn)橹貜?fù)用藥導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量，因此服藥前要仔細(xì)核對(duì)藥物成分，避免含相同有效成分藥品疊加服用。,3 曾經(jīng)的萬(wàn)能藥尼美舒利 尼美舒利屬于抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。上市之初這個(gè)藥用于治療慢性關(guān)節(jié)炎，疼痛和退燒。后來(lái)被用于退燒，特別是用于小孩，效果顯著，因而得到了很多人的青睞。,近年來(lái)，全球已有多起與應(yīng)用尼美舒利有關(guān)的重度肝臟損害的不良反應(yīng)報(bào)道，目前尼美舒利導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的機(jī)制并不十分清楚，不良反應(yīng)種類(lèi)方面：肝臟損害及腎臟損害是該藥最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。葡萄牙于1999 年3月停售尼美舒利兒科制劑，芬蘭、西班牙、土耳其等三個(gè)國(guó)家于2002 年停止銷(xiāo)售含有尼美舒利的產(chǎn)品。愛(ài)爾蘭藥監(jiān)局于2007年5月15日宣布中止尼美舒利口服制劑在市場(chǎng)銷(xiāo)售。2011年2月20日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布通知，禁止尼美舒利口服制劑用于12歲以下兒童,4 地塞米松 為類(lèi)固醇抗炎退熱藥，通過(guò)抗炎、抗毒、抗過(guò)敏以及抑制免疫的作用機(jī)制達(dá)到退熱。解熱作用迅速，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。但是，激素退熱只是一種假象，在退熱的同時(shí)也掩蓋了病情，由于炎性抑制作用，小兒機(jī)體抵抗力下降使體內(nèi)感染擴(kuò)大、播散，反而會(huì)加重病情。特別是細(xì)菌性感染，使用激素后由于體溫下降等假象，常常會(huì)耽誤診斷和治療。激素還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體蛋白質(zhì)、脂肪和電解質(zhì)代謝紊亂。臨床應(yīng)用時(shí)一定要掌握其適應(yīng)癥。,5 吲哚美辛 為非甾體抗炎藥，不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期應(yīng)用可以出現(xiàn)胃潰瘍出血、肝損害、視神經(jīng)炎、粒細(xì)胞減少，血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血等。14歲以下兒童不宜用此藥。,6 安乃近 氨基比林與亞硫酸鈉的化合物，主要用于高熱時(shí)解熱。是最“親民”的退燒藥，曾在臨床上作為退燒的“一線藥物”。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：以泌尿系統(tǒng)損害發(fā)生率最高，多為肉眼血尿，亦有急性腎功能衰竭，引發(fā)致命性粒細(xì)胞減少癥，自身免疫性溶血性貧血，再生障礙性貧血；剝脫性皮炎；上消化道出血等。由于其不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，瑞士于1999年4月29日宣布禁止使用，美國(guó)、日本等國(guó)藥典已不收載。安乃近在我國(guó)也已被淘汰。,7 氨基比林 氨基比林能抑制下視丘前列腺素的合成和釋放，恢復(fù)體溫調(diào)節(jié)中樞感受神經(jīng)元的反應(yīng)性而起退熱作用。 毒副作用： 酒精中毒、患肝病或病毒性肝炎時(shí)，此藥有增加肝臟毒性的危險(xiǎn)，應(yīng)慎用。可引起粒細(xì)胞減少.長(zhǎng)期服用含本品藥物,可引起中毒,應(yīng)定期檢查血象.偶有皮疹和剝脫性皮炎. 臨床現(xiàn)多用其復(fù)方制劑。 慎用,8 阿司匹林 本品為歷史悠久、應(yīng)用廣泛的一類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥。其退熱作用較強(qiáng)，但副作用大。主要副作用為胃腸道出血、血小板減少及瑞氏綜合征等。不宜推薦作常規(guī)解熱藥用，在兒科僅限于風(fēng)濕病、川崎病等。,阿司匹林的某些復(fù)方制劑如APC對(duì)消化系統(tǒng)和肝、腎功能有損害，患流行性感冒或水痘后用本品，可能引起瑞氏綜合征，和白細(xì)胞、血小板降低等副作用，尤其是3歲的幼兒，不主張用這種藥。,賴(lài)氨匹林是 為阿司匹林和賴(lài)氨酸復(fù)鹽，能抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。肌內(nèi)注射或靜脈注射，一日按體重1025mg/kg,分2次給藥。瑞氏綜合征：12歲以下兒童應(yīng)用本品可發(fā)生瑞氏綜合征，表現(xiàn)為開(kāi)始有短期發(fā)熱等類(lèi)似急性感染癥狀，驚厥、頻繁嘔吐、顱內(nèi)壓增高與昏迷等。此種情況雖少見(jiàn)，但有生命危險(xiǎn)。下列情況應(yīng)禁用：活動(dòng)性消化性潰瘍或其他原因引起的消化道出血；血友病或血小板減少癥；有阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過(guò)敏史者，尤其是出現(xiàn)哮喘、神經(jīng)血管性水腫或休克者禁用。一般12歲以下小兒慎用；3個(gè)月以下嬰兒禁用。,兒童退熱藥使用時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,1. 發(fā)熱是疾病的一種表現(xiàn)，是一種癥狀而不是獨(dú)立的疾病， 因此小兒發(fā)熱不能單純地退熱，而應(yīng)積極尋找發(fā)熱原因， 治療原發(fā)病。2. 新生兒體溫調(diào)節(jié)功能不穩(wěn)定，所以新生兒發(fā)熱一般不用 藥物降溫，3個(gè)月以?xún)?nèi)的嬰幼兒發(fā)熱亦慎用退熱藥。3. 既往有退熱藥過(guò)敏史的患者應(yīng)禁用退熱藥；過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng) 慎用。,4. 應(yīng)用退熱藥時(shí)應(yīng)按規(guī)定劑量服用，過(guò)量易致虛脫，劑量過(guò) 小則達(dá)不到退熱目的。5. 服用退熱藥期間，應(yīng)囑患者多飲水，防止體液丟失過(guò)多而 導(dǎo)致虛脫，且有利毒物的排瀉。6. 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)要注意藥物的毒性相加，要減量，并注意患者 的肝、腎功能及藥物之間的相互作用。,四 退熱藥物應(yīng)用的誤區(qū)：,（一）發(fā)熱后急于服藥 有些父母一發(fā)現(xiàn)孩子體溫升高，就立即給孩子服用退熱藥，以為早治療早見(jiàn)效。其實(shí)，一定限度內(nèi)的發(fā)熱是人體抵抗疾病的生理性防御反應(yīng)，發(fā)熱時(shí)白細(xì)胞生成增多，增加巨噬細(xì)胞的吞噬活性，提高肝臟解毒功能增強(qiáng)，物質(zhì)代謝速度加快，有利于人體戰(zhàn)勝疾病。此時(shí)盲目應(yīng)用退熱藥，反而會(huì)影響疾病的痊愈,（二）幾種退熱藥同時(shí)應(yīng)用有些父母為了迅速達(dá)到降低體溫的效果，同時(shí)應(yīng)用幾種退熱藥（如滴劑加片劑，糖漿加栓劑），或者擅自加大用藥劑量，這種做法是很危險(xiǎn)的，不僅會(huì)使孩子出汗過(guò)多，導(dǎo)致虛脫、低體溫（低于36攝氏度）甚至休克，而且還會(huì)加重退熱藥的不良反應(yīng)。,（三）多種退熱藥物灌腸在一些基層醫(yī)院，尤其是私人診所，患兒發(fā)熱時(shí)，因追求快速退熱效果，把多種藥物（抗生素、抗病毒藥物、中成藥、氨基比林、地塞米松等）一起灌腸，甚至超大劑量應(yīng)用，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。,（四） 地塞米松的應(yīng)用 因地塞米松退熱效果