肝豆狀核變性的診斷,01,發病機制,01,發病機制,肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration），亦稱為威爾森氏癥（Wilsons Disease），是一種罕見的進行性遺傳疾病，大多為隱性遺傳，患者會從父母身上各遺傳到一條帶有缺陷基因的染色體，也有些患者是自己的基因突變，導致無法正常代謝體內的銅元素，進而堆積在肝臟和其他器官，產生毒性。以肝臟和大腦基底節受病影響最為嚴重。,其發生率為三萬分之一，多在青春期過后18至21歲間的青少年中起病，其中男性病患者略多于女性，最常患此癥的種族為拉丁美洲人，在中國人群中的發病率較高且越來越多見。是至今為數不多、可治的神經系統遺傳性疾病之一，關鍵在于早期診斷、早期治療，晚期或不恰當治療可致殘甚至死亡。,01,發病機制,正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結合，在肝細胞中銅與2-球蛋白牢固結合成具有氧化酶活性的銅藍蛋白。循環中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。,疾病狀態時，血清中過多的游離銅大量沉積于肝臟內，造成小葉性肝硬化。當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。基底節的神經元和其正常酶的轉運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質和小腦齒狀核對銅的沉積也產生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產生K-F環。與此同時，肝硬化可產生門靜脈高壓的一系列變化。,02,臨床表現,02,臨床表現,02,臨床表現（肝臟方面）,肝臟方面，會有近似肝炎、肝硬化的表現，發病年齡從2、3歲到40、50歲都有，是一種遍布患者年齡層的疾病。肝酵素的指數上升、黃疸、白蛋白降低、腹水、凝血機能異常、血中的氨含量增高或是由于肝異常所引起的腦病變等狀況出現，或是以較緩慢的情況漸進。由于肝豆狀核變性的肝臟癥狀與肝病患者的癥狀并沒有太大的不同，所以肝病患者最好也接受肝豆狀核變性的檢驗。少數患者甚至會以暴發性肝炎來表現，死亡率相當高。,02,臨床表現（神經系統方面）,神經系統癥狀則有顫抖、不自主運動、步伐不穩、口齒不清、流口水、吞咽困難等，也有人出現類似帕金森氏癥的行動遲緩，肢體僵硬。肝豆狀核變性患者全身的肌肉僵硬，導致臉面表情顯得十分呆板；舌頭肌肉不靈敏，自由轉動受到障礙，使得說話發音含糊不清；口喉肌肉的僵硬化，導致患者正常的吞咽動作困難，口涎則常常會沒有意識地流出口角；如果患者沒有得到適當的治療，全身肌肉則會僵硬，患者的動作顯得笨拙緩慢，病后期則會導致患者無法行動，臥床不起，最終影響食物攝取，導致死亡。小腦銅沉積嚴重會導致不自主動作在患者中表現。譬如四肢出現有節律的震顫。后期會出現四肢肌肉僵硬，強烈痙攣并有劇痛伴隨，甚至導致四肢骨折。也有患者出現妄想與幻覺的情況。最常見的癥狀有三分之一都是以早期精神病的型態顯現，而這些精神病的癥狀有著非常大的多樣化呈現，可能的病征為輕微的情緒不穩定到嚴重的憂郁、躁癥等精神病的癥狀。,02,臨床表現（其他癥狀）,患者的角膜周邊與鞏膜的交界處，可觀察到所謂的凱-費環（Keyser-Fleischer ring）棕綠色至金黃色的色素環，這即是沉積著的銅元素，是早期癥狀的主要診斷方式，不過不少其他的肝臟疾病也可發現此環。通常嚴重時肉眼即可見此環，輕微時則需要借助裂隙燈來檢查。在腎臟方面，可見到腎小管異常癥狀，腎結石出現。內分泌方面的異常，包括低血糖、副甲狀腺機能低下癥、骨質疏松和停經都有可能。血液學方面會有貧血的現象產生，這是因為在血液中過多的銅會使得紅血球細胞膜氧化而受損，形成成溶血性貧血。在心血管方面可能會有心律不整以及心臟肌肉萎縮等癥狀。,03,檢驗診斷,03,檢驗診斷,03,檢驗診斷（銅代謝相關的生化檢查）,血清銅藍蛋白(CP)：血清銅藍蛋白水平明顯降低對Wilson病的診斷與鑒別診斷有重要意義。國內指南規定，血清銅藍蛋白正常參考值為200500 mgL，200 mgL為異常；血清銅藍蛋白80 mgL是診斷Wilson病的強有力證據。24 h尿銅：24 h尿銅亦是診斷Wilson病的重要指標之一。國內指南規定，24 h尿銅正常參考值為100 g，40 g即提示可能為Wilson病患者，需行進一步檢查，可見24 h尿銅對明確診斷Wilson病的重要性。肝銅量：被認為是診斷肝豆狀核變性的金標準，絕大多數患者肝銅量在250ug/g（肝干重）以上，正常100g。(2)患者具有肝臟癥狀，角膜KF環陽性，血清銅藍蛋白水平低于正常參考值下限、24 h尿銅100 g。鑒別：本病臨床表現復雜，應注意和小舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發性震蕩、帕金森病和精神病等鑒別；此外，還應與急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風