吸入麻醉藥研究進展,陳苑,臨床麻醉中的疑惑,全身麻醉會影響人的記憶嗎？為什么許多全麻術后的病人感覺自己“變苯了”？吸入麻醉藥的作用機制是什么？它的作用位點又在哪里？它對人體有沒有毒性？它對手術室工作人員安全嗎？,吸入麻醉藥的研究進展,1.吸入麻醉藥的作用機制,盡管吸入麻醉藥已經使用了160多年，對于它的作用機制仍沒有完全理解。 20世紀80年代，一些研究結果改變了吸入麻醉藥作用機制的脂質理論（非特異作用部位理論）轉變成蛋白理論（特異作用部位理論）。比較有代表性的是Nick Franks 和Willian Lieb 的研究。,1.吸入麻醉藥的作用機制,Franks和Lieb的研究工作顯示：臨床麻醉濃度的吸入麻醉要對神經細胞膜結構的作用很弱，麻醉藥的作用部位是神經細胞膜上蛋白質的親氨基位點，而不是脂質雙分子層。Franks提出了麻醉藥與蛋白質的特異性結合位點結合，作用于多個配體門控和壓控的離子通道，增強抑制性通道的作用，阻斷興奮性通道的作用，產生麻醉作用。他提出了“麻醉藥敏感性超家族”受體，這些受體包括膽堿能煙堿樣受體，氨基已酸受體，-氨基丁酸受體。,1.吸入麻醉藥的作用機制,Franks還與Mervyn Maze教授合作，對特異性下丘腦核棗結節乳頭核進行研究，發現該部位在自然睡眠中起重要作用，也可能是全麻藥誘導意識喪失的關鍵部位，明確提出了吸入麻醉藥通過作用于腦內特異解剖位點發揮其全身麻醉作用的觀點。,1.吸入麻醉藥的作用機制,但是，至今還沒有能夠證實吸入麻醉藥像靜脈麻醉藥和麻醉性鎮痛藥那樣作用于特定的蛋白受體。吸入麻醉藥產生鎮靜催眠的作用部位還不清楚，產生對傷害性刺激制動作用的位點有了初步結果，研究顯示吸入麻醉藥引起制動作用的中樞部位在脊髓，而非更高級的神經中樞。,2吸入麻醉藥和神經細胞凋亡,異氟烷曾被譽為20世紀80年代的最佳吸入麻醉藥，至今在我國仍在廣泛使用，對它的研究比較多。近年研究顯示，異氟烷在臨床常用濃度下，可誘導體外培養的人神經膠質瘤細胞凋亡，改變野生型淀粉樣前蛋白（APP）的加工處理過程，并增加這些體外培養的細胞淀粉樣蛋白的產生。神經細胞凋亡和淀粉樣蛋白過度生成并在中樞神經系統蓄積是阿爾茨海默病的神經病理學基礎。,2吸入麻醉藥和神經細胞凋亡,一系列動物實驗指示異氟烷能削弱新生小鼠的認知功能，促進大腦組織淀粉樣蛋白沉著，對中樞神經系統產生持久影響。Stratmann等研究發現，幼年大鼠暴露于1.9%異氟烷4小時，58個月時檢測到明顯的認知功能障礙。,2吸入麻醉藥和神經細胞凋亡,在確定淀粉樣蛋白是否與術后認知功能障礙有關以及異氟烷等吸入麻醉藥是否與術后認知功能障礙和阿爾茨海默病有關前，還需要完成大量的研究，特別是在人體的實驗研究和臨床觀察。,3吸入麻醉藥對發育中樞神經系統的影響,盡管研究顯示異氟烷對動物發育中的中樞神經系統有毒性作用，但是異氟烷是否對人體發育中的大腦產生毒性作用及其可能的機制，還未被完全闡明。 哺乳動物中樞神經系統的生長和發育包括一系列復雜的過程，如神經元的發生，分化，遷移，突觸以及軸突髓鞘的形成。發育中的中樞神經系統血腦屏障并沒有發育完全，神經突觸處于高速發生集中期和塑型期。另外，神經遞質作為神經細胞的化學微環境，對中樞神經系統的發育有著重要的調控作用。,3吸入麻醉藥對發育中樞神經系統的影響,發育中神經系統的神經遞質的功能和成年人不同。例如： 1.谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，它的另一個作用是對中樞神經系統的發育有著重要的營養作用。 2.GABAA（-氨基丁酸）受體介導的神經活動在哺乳動物大腦發育中亦發揮重要作用。它在成人大腦是主要的抑制性神經遞質，但是它在出生后的一段時間（確切的時間點在哪里？）卻充當興奮性神經遞質，調節干細胞增殖和分化。,3吸入麻醉藥對發育中樞神經系統的影響,麻醉藥對于中樞神經系統的作用非常復雜，目前全麻的機制也沒有完全被我們所掌握，現有的研究發現麻醉藥誘發GABAA受體活化（咪達唑侖，丙泊酚，異氟醚，七氟醚）和NMDA受體阻滯（氯胺酮，氧化亞氮），從而抑制神經元活動，伴隨有腦源性神經營養因子（一種支持神經元存活，生長和分化的非特異性蛋白質）的減少，從而誘發未成熟神經元的凋亡級聯反應。但是麻醉藥誘發的究竟是正常生理性凋亡還是病理性凋亡，或者麻醉藥加速了凋亡進程，對于發育期中樞神經系統的正常發育產生何種影響有待于進一步研究。,3吸入麻醉藥對發育中樞神經系統的影響,另一個例子也許可以激發我們的研究，懷孕最初3個月接觸一定量乙醇（既為NMDA受體拮抗劑，又是GABAA受體激動劑），可導致胎兒整個顏面畸形，并且可導致人類發育期大腦損傷及其所致不同程度的神經行為改變（胎兒酒精綜合征）。目前存在的爭論是人類還沒有足夠的證據說明包括異氟醚在內的麻醉藥可以產生類似酒精綜合征的反應，其原因主要有麻醉藥介導的病理影響很難檢測，多次重復地暴露于麻醉藥高血藥濃度下，可能會導致大量神經細胞死亡進而出現認知功能障礙這點比較容易被證實，但新生兒和嬰幼兒大多是一次而且時間短。,目前尚無臨床數據顯示新生兒和嬰幼兒使用麻醉劑可造成發育中的中樞神經系統毒性，但是也沒有有效的方法來排除其存在的可能。,目前需要解決的問題：許多動物實驗研究已證實麻醉藥可導致神經元退行性變，并呈劑量和暴露時間依賴關系，這些研究結果是否適用于人類？在嚙齒類動物誘發神經元大量凋亡的麻醉藥劑量（高于臨床用藥劑量）如何與臨床麻醉計量進行比較？對于孕產婦和患兒哪些全麻藥以及多大劑量是安全的？全麻藥引起的中樞神經系統的改變是永久的還是隨著神經系統的發育，通過代償適應能夠完全消失的？,每年全球有數百萬的兒童接受全身麻醉下的手術以及有創檢查，不給予包括吸入麻醉藥在內的全麻藥物，不僅難以完成手術和檢查，而且創傷疼痛應激將會對機體，包括