糖尿病腎病（DN）,DN是糖尿病(DM)慢性微血管病變的一種重要表現，是DM致殘、致死的重要原因1型DM約有40死于DN尿毒癥；2型DM中DN發生率約20，其嚴重性僅次于心腦血管病在歐美國家，因DN已導致慢性腎功能不全、而需血液透析或腎移植的患者，占透析及腎 移植的1/3；在我國，人數也占相當大的比例,DN的發病機理(一),尚未完全闡明，DN的發生發展是遺傳與環境因素相互作用的結果遺傳因素：有DN的家族聚集性，有報告DN患者的同胞中有3383發生DN而無DN者的DM患者，其同胞發生DN的僅有1017發現DN與血管緊張素轉換酶(ACE)基因多態性可能有關聯,DN的發病機理(二),代謝紊亂A1. 高血糖和多元醇旁路亢進可使腎基底膜增 厚，尿蛋白排出增多，腎小球濾過率(GFR) 下降 速度快； 2. DCCT已證實血糖控制良好者發生微血管 病變少 ; 3. 也有證據表明，用醛糖還原酶抑制劑可防 止 DM發生DN,DN的發病機理(三),代謝紊亂B脂代謝紊亂高膽固醇(TC)可促進GFR的下降速度和腎小球硬化的發展。有證據顯示，降低血TC后可使尿蛋白的排泄率減低C高血壓促進腎小球硬化的發生與發展，有原發性高血壓家族史的DM患者發 生DN危險性增加3倍血壓晝夜節律失常對DN發展有重要影響，夜間血壓不降可使GFR下降速率加快,DN的發病機理(四),腎臟血液動力學改變在DN發展上起重要作用在DM一開始就可以有腎臟增生肥大，但組織結構尚無異常，此時已有腎血漿流量增多，腎小球毛細血管內壓增高，腎小球濾 過率增高2040。 腎小球高濾過與DN的形成和發展顯著相關,DN的發病機理(五),腎臟血液動力學改變已有證據顯示，降低腎小球毛細血管內壓和 高濾過可延緩DN的形成與發展，引起腎小球高濾過的原因 1)高血糖 2)高蛋白攝入 3)腎體積增大，致濾過面積增大 4)血管活性物質如血 管緊張素(A)、內皮素(ET)、NO、心 鈉素、胰島素樣生長因子(IGF)以及伴隨出現的胰高血糖素及生長激素增高等,DN的發病機理(六),腎臟血液動力學改變腎小球毛細血管內壓增加，可導致腎小球系膜細胞和基質增加，濾過膜的負電荷減少，孔徑增大，毛細血管通性增加，開始漏出小分子白蛋白但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加但因細胞溶酶體酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再進一步發展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿發展至腎功能不全,DN的發病機理(七),細胞生長因子由于DM時多種代謝紊亂造成全身特別是腎臟局部細胞生長因子的改變，而在DN發生發展中起一定 作用，例如：轉化生長因子(TGF-)、 胰島素樣生長因子(IGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、 Ang,ET(內皮素)和前列腺素等可影響腎臟血流動力學改變，并促進腎小球系膜細胞增殖、肥大和膠原合成，最終導致腎小球硬化,DN分期(一),第一期 腎增生肥大高濾過 已診斷DM GFR 腎體積增大(B超) GFR130ml/min第二期 腎組織有改變 DM 25年 GFR 腎增大，基底膜增 臨床無癥狀 2040 厚，系膜區擴大 (尿白蛋白的排匯正常)第三期 隱匿期(早期) DN DM510年 微量白蛋白 1/5患高血壓 (微量白蛋白尿) (20-200g/ 視網膜病變 分,或30300mg/24h) 尿蛋白0.15-0.5g/24h GFR or =正常,DN分期(二),第四期 癥狀性 DN DM1025年 尿白蛋白300mg/日 6070人有 (大量蛋白尿) 尿蛋白0.5g/日 ， 高血壓，水腫 GFR(當UAER=100 mg/24h時開始下降， 下降速率1ml/分/月)視網膜病變 第五期 終末期DN DM1530 蛋白尿 氮質血癥尿 GFR20mg/L,或晨尿(6ml)白蛋白/肌酐2.5mg/mmolCr,進一步測24h尿白蛋白排泄率(UAER)排出量有變異，應在16月內收集3次24h尿，若二次為20200g/分或30300mg/日，或3次平均值為 30300mg/日可診斷影響因素：酮癥、原發性高血壓、血糖控制差、心衰泌尿系統感染、其他腎病,早期診斷指標(二),血肌肝清除率(ml/min) = (140-年齡)x體重(kg) 72x血肌酐(mg/dl) 為常數， 男 = 1.23 女 = 1.05,或 = (140-年齡)x體重(kg)xu 血肌酐(mol/L),早期診斷指標(三),尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增 高，尿NAG/Cr比值增高，可先于尿白蛋白排泄率 增高;尿轉鐵蛋白(TRF):其分子量與白蛋白相似，但TRF 所帶負電荷明顯比白蛋白少，當腎小球濾過膜負電 荷減少而裂孔尚無增大時，TRF可以從腎小球濾過，TRF可作為早期診斷指標比微量白蛋白更敏感;尿內皮素1(ET1)升高可反映早期腎小管損傷，血ET1升高反映早期腎小球的病變。,治療(一),控制血糖水平：使空腹血糖達5.67.0mmol/L,餐后血糖達8.0mmol/L，HbA1c7.0%;限制蛋白攝入：微量白蛋白尿攝入蛋白1g/kg/日，進入臨床蛋白尿期且腎功能正常者，攝入蛋白0.8g/kg/日；血尿素氮升高者，攝入蛋白0.6g/kg/日，其中2/3來自動物蛋白，以保證必需氨基酸的供給。也可按GFR作適當調整：GFR20ml分者可加5g/日，140/90mmHg時就應開始降壓治療, 控制在135/85mmHg，以ACEI 或 ACE受體阻斷劑最好, 鈣拮抗劑降低尿蛋白和保護腎臟作用不如 ACEI；治療高血脂；血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI): 作用機理 A. 阻滯 A形成，使緩激肽增加，降低腎小球毛細血管內壓從而糾正腎小球高濾過狀態，減少蛋白尿，目前已證實ACEI還可以直接改善腎小球毛細血管的選擇濾過作用; B. 降低系膜細胞對大分子物質的吞噬作用，從而減少了因蛋白尿導致的系膜細胞增生及小管間質纖維化;,治療(三),C.促進基質金屬蛋白酶降解，使已形成的細胞外基質部分得以降解;D.抑制A誘導的纖維蛋白溶酶原激活抑制 物PAI1生成的能力，使PAI1減少;E.抑制腎小管對鈉重吸收作用;F.抑制去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經 興奮性;G.增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗;,治療(四),H. 以上作用不依賴其降壓作用，即使不伴有高血壓者也可用此藥效果也好;I . 其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于伴有低腎素低醛固酮者或型腎小管酸中毒者，因為可以加重高血鉀;血管緊張素受體拮抗劑(AT1Ra):能特異性抑制全身及局部器官組織的自分泌與旁分泌A的生物效應，作用與ACEI相似，因為對激肽無影響，可以無咳嗽副作用;腹膜透析與血液透性;腎移植。,預后,蛋白尿是中年DM患者致殘致死的一個常見和重要的危險因素，伴蛋白尿者有較高的血壓和血漿膽固醇。蛋白尿與腎和心血管高死亡率有關，蛋白尿與腎功能衰竭