1,Diabetes Mellitus,2,CONTENTS,Definition of DMdiagnostic criteria for diabetes The different types of diabetesClinical manifestations and Diabetic complicationstreatment,3,何謂糖尿病？DM is a metabolic disorder , resulting from absolute absence or the low creature effect of insulin.It is characterized by hyperglycemia (high blood sugar) and other signs, as distinct from a single disease or condition. .It can be coursed by genic factors and environmental factors.,4,Epidemiology of DM,全球特點： 2000年DM患者1.71億 2010年- 2.4億 預計2030年- 3.66億我國國情：80年14省市調查-DM患病率0.61% 96年11省市調查-DM患病率3.21% 估計目前DM患者2000-3000萬 IGT患者3000-4000萬,5,糖尿病患者人數最多的三個國家,百萬,在2000年隸屬于I.D.F的國家中2型糖尿病估計患病率,7,Diagnostic Criteria of DM（ADA 1997）,T2DM,IFG,IFG/IGT,NG,IGT,IPH,7.0mmol/L,6.1mmol/L,負荷后血糖,空腹血糖,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IFG-空腹血糖減損; IGT-糖耐量減損; IPH-單一負荷后高血糖,8,糖尿病的診斷由血糖水平確定，分割點則是人為制定，主要是依據血糖水平對人類健康的危害程度隨著血糖水平對人類健康影響研究的深化，對糖尿病診斷標準中的血糖水平分割點會不斷進行修正,9,The new Diagnostic Criteria of DM,糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 或2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l (126mg/dl) 或3. 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 兒童的糖尿病診斷標準與成人一致(1.75g葡萄糖/kg),10,Interpret the new Diagnostic Criteria,糖尿病診斷是依據空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值空腹指至少8小時內無任何熱量攝入任意時間指一日內任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量OGTT是指以75克無水葡萄糖為負荷量，溶于水內口服 (如用1分子結晶水葡萄糖，則為82.5克),11,Impaired Glucose homeostasis(IGH),任何類型DM的前期狀態IGH有兩種狀態：空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受損(Impaired Glucose tolerance,IGT，原稱糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨或合并存在,12,The different types of diabetes（ADA，1997）,Type 1 diabetes (98年后）Type 2 diabetesEight other special types of diabetesGestational diabetes mellitus(GDM),13,Clinical classes of DM,不再應用胰島素依賴型糖尿病（IDDM）及非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）(治療病因和發病機制）保留1型及2型名稱，用阿拉伯數字表示取消原NIDDM（2型糖尿病）中的肥胖及非肥胖亞型的定義與以往不同，涵蓋了以往的妊娠糖尿病及妊娠糖耐量受損 兩種情況,14,Clinical classes of DM（一）,T1DM(胰島素絕對缺乏)自身免疫性(急發型、緩發型)特發性(抗體指標陰性，明顯家族史、發病早、B細胞功 能不一定進行性下降、胰島素用量較自身免疫性 者少）T2DM（胰島素抵抗和胰島素分泌不足）Special types of 胰島細胞功能基因異常（ maturity-onset diabetes of the young)5線粒體突變其他,15,Clinical classes of DM（二）,胰島素作用基因異常型胰島素抵抗矮妖精貌綜合征（leprechaunism)（罕見）:常染色體隱性遺傳Rabson-Mendenhall綜合征（C型胰島素抵抗）lipoatrophic diabetes 胰腺外分泌疾病內分泌疾病,16,Clinical classes of DM（三）,藥物或化學制劑所致煙酸，糖皮質激素，甲狀腺素，激動劑，受體拮抗劑，噻嗪類利尿劑，苯妥英鈉等感染：先天性風疹，巨細胞病毒等免疫介導的罕見類型（包括B型胰島素抵抗）伴糖尿病的遺傳綜合征 Turner綜合征，Down綜合征，Klinefelter綜合征等等（gestational diabetes mellitus),17,Gestational Diabetes Mellitus,妊娠中初次發現的（妊娠前已知有者稱之為合并妊娠）75g OGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGH）產后6周需復查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT重新分型,18,Etiology(一）,T1DMFamily HistoryGenetic Factors HLA-DR3、DR4是T1DM發生的背景條件 HLA-DQ位點是T1DM易感性的主要決定因子 其他：熱休克蛋白70、TNF基因Environmental FactorsViruses、Chemical Substances and Dietary Factors等Autoimmunity胰島細胞自身抗體 ICCA-islet cell cytoplasm Ab ICSA-islet cell surface Ab IAA-insulin autoantibody ;IA-2A GADA-glutamic acid decarboxylase Ab,Human leukocyte antigen,19,Etiology (二）,T2DMFamily History多基因多環境因素復合病（異質性） 主效基因、次要基因 B細胞功能缺陷（葡萄糖激酶缺陷、GLUT2、線粒 體缺陷、胰島素原加工障礙、胰島 素結構異常、胰淀粉樣肽） 胰島素抵抗（GLUT4、胰島素受體病變）,20,Etiology (三）,T2DMEnvironmental Factors肥胖、高熱量飲食、少動 肥胖具高遺傳性：Leptin、褐色脂肪細胞功 能、抵抗素； 食欲、食量和食物選擇均 受遺傳因素影響；Low-birthweight胰島細胞體積變小 限制前脂肪細胞形成成人期 脂肪細胞數目,21,瑙魯的故事：人類的進化和自然殘酷的選擇,22,Pathology(一）,T1DM：胰島B細胞數量及胰島炎胰高糖素、生長抑素、胰多肽分泌的細胞數N或相對T2DM：胰島淀粉樣變性、纖維化B細胞數中度或無減少胰高糖素分泌細胞,23,Pathology(二）,Diabetic macroangiopathy：大、中動脈粥樣硬化，中、小動脈硬化Diabetic microangiopathy ：100m的毛細血管和微血管網的病變PAS陽性物質沉積于內皮下cap基底膜增厚DN 結節性腎小球硬化DR玻璃樣變性小動脈硬化、cap基底膜增厚、微血管瘤和小靜脈迂曲滲出新生血管形成Diabetic neuropathy 軸突變性伴節段性或彌漫 性脫髓鞘,24,Pathophysiology（一）,The absence of insulin is an important link Type 1 diabetes:Disorder of glycometabolism mechanisms result in hyperglycemia : Utilization of glucose decreases Output of liver sugar increases,25,Patho-physiology（二）,2. Disorder of fat metabolism when the insulin is too little to translate enough suger to ATP to provide energy, fat breakdown and produces Keto-bodies. Keto-bodies can course ketosis when the organism cant afford it.,26,Patho-physiology（三）,3. Disorder of protein metabolism Protein synthesis can be weakened, while protein breakdown accelerating. Negative nitrogen balance might be resulted in.,27,The two characteristics of pathogenesis of Type 2 diabetes: insulin resistance defect of insulin secretion,Patho-physiology（四）,28,胰島素抵抗,肝糖生成,內源性胰島素,餐后血糖,內源性胰島素, 4 7 年 ,“診斷DM”,顯性糖尿病,Natural development and progression of DM,微血管,大血管,空腹血糖,IGH,29,Natural development and progression of DM,30,Clinical manifestation,HyperdiuresisPolydipsiaPolyphagiabody weight loss,31,These four symptoms can be obviously observed when people have Type 1 diabetes.People with Type 2 diabetes have less symptoms.,32,Diabetic complication(一）,A Acute complication Diabetic ketoacidosis;DKA Nonketotic hyperosmolar diabetic coma,NHDC The motivation could be: infect discontinuationof insulin treatment improper diet wound and so on.,33,Diabetic complication(二）,B chronicity complication 1.Macroangiopathy: Coronary heart disease Cerebrovascular disease;CVD Peripheral vascular disease,34,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,動脈粥樣斑塊,斑塊破裂/血栓形成,穩定性心絞痛,無臨床癥狀,不穩定心絞痛,心梗,缺血性中風/短暫性腦缺血,周圍血管疾病,心血管死亡,動脈粥樣硬化 : 一個血管疾病的全身性 及進展性過程,35,Diabetic complication(三）,2. microangiopathy:蛋白質非酶促性糖基化山梨醇代謝旁路增強血液動力學改變蛋白激酶C激活,36,Diabetic complication(四）,2. microangiopathy: diabetic nephropathy diabetic retinopathy diabetic neuropathy,37,DR4期（左眼）,DR2期（左眼）,38,微量白蛋白尿（MAU）的定義,MAU：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規方法可檢測到的尿蛋白水平 K/DOQI，2002,39,Diabetic complication(五）,3. Neuropathy Peripheral neuropathy(PNP)is the most commonest, usually displays as peripheral neuritis. autonomic neuropathy.,40,Diabetic complication(六）,C diabetic gangrene peripheral neuropathy, insufficiency of blood, bacterial infection can result in this disease.,41,laboratory examination,Text of urine glucose urine glucose positive result is the clue to find diabetes. But,to make sure,we need further texts.Text of urine keto-bodies 硝基氫氰酸鹽法,42,HbA1C and ( FA) HbA1c should be tested,which can reflect the blood average glucose level in 2-3 months. 4.06.0%:normal 8.0%:badly controled,2011年ADA 新的DM診斷標準,43,The oral glucose tolerance test (OGTT) The OGTT is a gold standard for making the diagnosis of type 2 diabetes. With an oral glucose tolerance test, the person fasts overnight . Then first, the fasting plasma glucose is tested. After this test, the person receives 75 grams of glucose . Blood samples are taken at specific intervals to measure the blood glucose.,44,plasma insulin and c-peptid release test These two tests can estimate function of islet cells.,45,Diagnostic criteria for diabetesSymptoms & random blood glucose 11.1mmol/Lblood-fasting glucose7.0 mmol/L2hPG in OGTT11.1 mmol/L；,46,T1DM與T2DM的鑒別,47,Latent autoimmune diabetes in adults(LADA),起病：20-48歲“三多一少”癥狀明顯，BMI25FBG16.5mmol/LF-C肽0.4nmol/L,1h或2hC肽 0.8nmol/LGADA（+）HLA-DQB鏈57位為非門冬氨酸純合子,注：1、2、3加上4、5、6中任何一項就應考慮LADA的可能,48,treatment,目的糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，維持良好營養狀況防止糖尿病急性并發癥發生預防和延緩慢性并發癥的發生、發展治療原則早期、長期、綜合和措施個體化治療,49,2型糖尿病控制目標,50,treatment,Dietary therapyExercise therapyDrug treatmentEducationSelf-monitor,51,Dietary therapy,1.Heat quantity should be controlled. 2.Balanced diet is also needed. protein:1520% Fat :2025% Carbohydrate: 5060% 3.High sugar and oily food should be avoided. 4. Dietary fiber is important.,52,Exercise therapy,time: 30-60 mins per day intensity: moderately aerobic exercise,53,Drug treatment,The drugs can be divided as follows: Sulfonylureas Biguanides Glucosidase inhibitors Thiazolidinediones Benzoic acid derivatives,54,降糖藥分類,55,磺酰脲類：葡萄糖代謝產生的ATP及磺酰脲類 作用于鉀通道并刺激胰島素釋放,Metabolism,GLUT-2,Glucose,Glucose,Glucokinase,G-6-P,SIGNAL(S),Secretory,Granules,ATP,ADP, kATP,胰 島 素 分 泌,磺脲結合點,去極化,Ca2+,56,磺酰脲類及格列藥物奈類受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,APT,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,57,口服降糖藥及其選擇,(一) Sulfonylureas ：適應癥飲食和運動不能控制血糖的T2DM患者肥胖的T2DM患者僅雙胍或/和糖苷酶抑制劑不能控制血糖者胰島素不敏感者可試用，SU繼發性失效者可與胰島素聯用,58,特點：(1)第一代：tolbutamide（D860）：效輕、量大、短中效、副作用少而輕,0.5/片（劑量范圍1-6片/日）(2)第二代：glibenclamide（優降糖）：快而強、量小、中長效、易發生低血糖，2.5mg/片（劑量范圍1-6片/日）,59,gliclazide(達美康)：中效、時中長，主要興奮Ins早期峰分泌，具改善血小板粘度、過度聚集、血栓形成及增加纖溶活性的作用，即對微血管病變的防治有利， 80mg/片（劑量范圍1-3片/日）glipizide(美吡達)：快、短中效、中強、不易致低血糖、尤適用于老年消瘦患者, 5mg/片（劑量范圍1-6片/日）,60,gliquidone（糖適平）：快、半衰期短、僅5自腎排泄，尤適合于輕中度糖尿病腎病患者， 30mg/片（劑量范圍1-6片/日） glimepiride（亞莫力）：長效，雙通道代謝， 1mg/片（劑量范圍1-6片/日）,61,SU原發性失效足量SU連續治療1月，FBG 仍14mmol/L者SU繼發性失效SU治療已取得良好療效，一 段時間后（1月以上），足量 SU仍不能滿意控制血糖者,62,主要副作用低血糖反應：劑量過大、飲食無度、長效制劑或同時應用對SU有增效作用的藥物等所致胃腸道反應、膽汁郁滯性黃疸、肝損血細胞減少、溶血性貧血皮疹,63,(二) Biguanides：適應癥超重或肥胖的T2DM患者SU治療效果不佳者可加用該類藥胰島素治療者（包括T1DM）加用該類藥有助穩定血糖，減少胰島素用量原發性肥胖者，尤其PCOS患者,64,(1)降糖靈 因易致乳酸積聚性酸中毒，國外 已不用(2)二甲雙胍(美迪康、迪化糖錠、格華止 glucophage)禁忌癥：腎衰(血清肌酐15mg/L)、妊娠或哺乳期婦女、糖尿病有嚴重并發癥如酮癥酸中毒、肝衰，心衰等劑量范圍：0.5-1.5/日,65,副作用：口苦、食欲下降，惡心腹瀉等，故餐中或餐后服藥可減輕癥狀皮膚過敏最嚴重者是誘發乳酸性酸中毒，但少見,66,(三) Glucosidase inhibitors ：適應癥適用所有的T2DM患者單用可降低餐后血糖和血清胰島素水平胰島素治療者（包括T1DM）加用該類藥有助穩定血糖，減少胰島素用量可用于IGT患者,67,(1)拜唐蘋 50mg/片，餐時嚼服（劑量范圍1-6片/日）(2)倍 欣 0.2mg/片，餐時嚼服（劑量范圍1-6片/日）副作用：腹脹，排氣增加，腹痛，腹瀉等，數周后，在小腸中、下段-glucosidase被誘導出來，碳水化合物在整個腸內逐漸吸收，不到達結腸，故癥狀可減輕,68,(四) Thiazolidinediones ：適應癥T2DM伴胰島素抵抗者可與任何一種其他降糖藥物合用用法Rosiglitazone4-8mg/日，固定時間服用即可，（劑量范圍1-2片/日）Pioglitazone15mg/片，（劑量范圍1-2片/日）副作用頭痛、頭暈、惡心、腹瀉、肝損、稀釋性貧血等,69,(五) Benzoic acid derivatives ：速效餐后血糖調節劑Repaglinide規格0.5mg/片，1mg/片，日最大劑量3mg，不能與SU合用,70,(六) Others ：M16209BRL37344OrlistatGLP-1類似物DPPSo on,1,腸促胰素及GLP-1的發現歷史,72,要排出動物界中暴飲暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它們一次可以吃下約為自身體重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量儲存在肥大的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要進食3到4次。因此它一定有不同于其它的動物的糖調節機制。,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應,73,GLP-1 在人體中的作用,促進飽感 降低食欲,細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,細胞:減少餐后胰高糖素分泌,胃: 幫助調節胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低細胞負荷,增加細胞反應,74,葡萄糖轉運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+通道,GLP-1受體,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺細胞,胰島素釋放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,75,GLP-1受體,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺細胞,葡萄糖轉運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,76,快速滅活限制了GLP-1 的臨床治療價值,快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min),GLP-1 必須持續給藥 (靜脈注射),用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,77,目前以GLP-1為通道改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 能模擬GLP-1的糖代謝調節作用的新的肽類GLP-1類似物，與白蛋白結合的GLP-1（利拉魯肽）不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1受體激動劑艾塞那肽延長內源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,78,正常人中GLP-1對 細胞的作用,餐后,79,2型糖尿病患者中GLP-1對 細胞的作用,80,如何增強GLP-1的作用?,抑制 DPP-4 酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4 是循環中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1,激活GLP-1受體當GLP-1受體被激活時，可產生多種糖調節作用2GLP-1 受體激動劑可激活 GLP-1 受體2GLP-1 受體激動劑不會被DPP-4降解1,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck