探索ACS抗血小板治療的新前景,內 容,抗血小板治療在ACS治療中的重要性,1,ACS患者抗血小板治療的新趨勢,4,新型抗血小板藥物: ACS患者抗血小板治療的新方向,3,當前抗血小板治療存在的問題,2,中國的冠心病死亡患者數位列全球第二,Avoiding Heart Attacks and Strokes. /cardiovascular_diseases/resources/avoid_heart_attack_report/en/index.html,* 2002年的冠心病死亡人數,702925,印度,中國,俄羅斯,674881,1531534,中國冠心病死亡率將以每10年約30%的增幅持續上升,Moran A, et al. BMC Public Health. 2008; 8:394-408.,目前ACS患者的5年死亡率仍超過20%,Fox KA, et al. Eur Heart J. 2010 Nov;31(22):2755-64.,抗血小板治療是ACS的主要治療目標,血小板激活并聚集在動脈血栓進展中起主要作用，因此在急性冠脈綜合征治療中是主要治療目標。,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,Meta分析：抗血小板治療顯著改善ACS患者的預后,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ. 2002;324(7329):71-86.,急性心肌梗死患者（平均療程：1個月）15項研究，19288例患者,內 容,抗血小板治療在ACS治療中的重要性,1,ACS患者抗血小板治療的新趨勢,4,新型抗血小板藥物: ACS患者抗血小板治療的新方向,3,當前抗血小板治療存在的問題,2,抗血小板藥物作用機制比較,Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,氯吡格雷和普拉格雷均是前體藥物，需代謝為活性代謝產物后起效,Sem Vasc Med 3:113, 2003,活性代謝產物,Sankyo Ann Report 51:1,1999,活性代謝產物,普拉格雷,氯吡格雷,母藥,肝臟代謝Cytochrome P450,肝臟前代謝血液酯酶 (? 小腸),85% 非活性代謝產物血液酯酶,氯吡格雷反應存在變異性,Gurbel PA. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-96.,300 mg vs. 600 mg,氯吡格雷抵抗與心血管事件風險上升相關,Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-5.,普拉格雷 60 mg LD/10mg MD 相比 氯吡格雷 300 mg LD/ 75 mg MD,普拉格雷療效優于氯吡格雷但增加出血風險,Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007; 357:2001-2015,TRITON-TIMI 38,普拉格雷需進一步平衡新型抗血小板藥物的獲益與出血風險,內 容,抗血小板治療在ACS治療中的重要性,1,ACS患者抗血小板治療的新趨勢,4,新型抗血小板藥物: ACS患者抗血小板治療的新方向,3,當前抗血小板治療存在的問題,2,口服抗血小板藥物的發展,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,FDA批準的口服抗血小板藥物,比較不同的P2Y12 受體抑制劑,替格瑞洛：一種新型的口服P2Y12 血小板抑制劑，可逆性結合于P2Y12 受體P2Y12 抑制水平決定于血漿替格瑞洛水平，受其活性代謝產物的影響程度較小與氯吡格雷相比，起效更迅速且持久，此外失效也較快，所以，血小板功能恢復較快,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,2011年ESC非持續性ST段抬高急性冠狀動脈綜合征治療指南,* 血小板抑制程度為50%。,噻吩并吡啶的作用是通過與P2Y12受體的共價結合，導致結構改變，并使受體永久失活。,噻吩并吡啶與P2Y12受體不可逆性結合,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274.,噻吩并吡啶的作用是通過與P2Y12受體的共價結合，導致結構改變，并使受體永久失活。,噻吩并吡啶與P2Y12受體不可逆性結合,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274.,替格瑞洛作用機制的特點,直接發揮作用 非前體藥; 不需要經代謝活化對P2Y12 受體快速產生抑制效應與氯吡格雷相比，更強效抑制血小板聚集可逆性結合抑制度反映血漿濃度較氯吡格雷更快失去效應循環中的所有血小板均可恢復功能,Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16(2):225-229,替格瑞洛是一種環-戊基-三唑嘧啶 (CPTP),替格瑞洛在中國尚未獲得批準上市，詳細試驗資料備索。,非前體藥物、直接作用起效更快更強IPA抑制作用,可逆性結合迅速恢復血小板功能,Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585.,時間（小時）,起效 維持 失效,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,IPA %,0 .5 1 2 4 8 24 6 weeks 0 2 4 8 24 48 72 120 168 240,Onset首要分析終點 IPA 初劑后2小時 (負荷量) (20 mol/L ADP, final extent): 88% 替格瑞洛 vs. 38% 氯吡格雷, p0.0001,替格瑞洛比氯吡格雷顯著降低IPA,ONSET/OFFSET研究,負荷劑量后2小時，替格瑞洛較氯吡格雷使更多的患者達到50%和70%IPA,Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585,IPA=血小板聚集的抑制作用,ONSET/OFFSET研究,與氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有效者中具有更強力的血小板抑制作用,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:11881199,RESPOND試驗,患者在交叉之前和之后,繼續使用同一藥物的患者,*P0.0001, P0.001, P0.05.,氯吡格雷,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,氯吡格雷,IPA（20 mol/L ADP誘導最大聚集）（%）,IPA（20 mol/L ADP誘導最大聚集）（%）,第1天,第14天,第15天,第28天,第1天,第14天,第15天,第28天,第一時期,第二時期,第一時期,第二時期,交叉,IPA=血小板聚集抑制,內 容,抗血小板治療在ACS治療中的重要性,1,ACS患者抗血小板治療的新趨勢,4,新型抗血小板藥物: ACS患者抗血小板治療的新方向,3,當前抗血小板治療存在的問題,2,新發表的ACS相關指南,2011年ESC非持續性ST段抬高急性冠狀動脈綜合征治療指南,2011年AHA/ACCF冠脈和其他動脈粥樣硬化疾病的二級預防和風險降低指南,2011年ACCF/AHA/SCAI經皮冠脈介入指南,替格瑞洛指南推薦的抗血小板治療新力量,Bassand JP, et al. Eur Heart J 2007;28:15981660. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73.Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113:23632372. King SBI, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:172209.Levine GN, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 Dec 6;58(24):e44-122.,ESC指南對P2Y12 受體抑制劑的建議,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,PLATO研究設計,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,612個月治療,PCI = 經皮冠脈介入治療; CV = 心血管; PI = 主要研究者,UA/NSTEMI (中至高度危險) STEMI (如進行直接PCI)已接受或未接受氯吡格雷治療;指示事件發生的24 小時內隨機化 (N=18,624),主要終點: CV死亡 + MI + 腦卒中 主要安全終點: 全部嚴重出血,氯吡格雷如之前已服用則不需額外的負荷劑量;如初次服用,標準 300 mg負荷劑量,再予 75 mg qd 維持劑量;( PCI術前可給予額外300 mg ),替格瑞洛180 mg 負荷劑量, 再予90 mg bid 維持;(PCI術前可給予額外 90 mg）,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者的主要終點事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,K-M = Kaplan-Meier; HR =危害比; CI =可信區間,風險患者數,氯吡格雷,替格瑞洛,9,291,9,333,8,521,8,628,8,362,8,460,8,124,隨機化后的月數,6,743,6,743,5,096,5,161,4,047,4,147,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累積發病率 (%),9.8,11.7,8,219,HR 0.84 (95% CI 0.77-0.92), P=0.0003,氯吡格雷,替格瑞洛,PLATO 研究,心肌梗死,心血管事件死亡,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者的次要療效終點事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,風險患者數,氯吡格雷,替格瑞洛,9,291,9,333,8,560,8,678,8,405,8,520,8,177,隨機化后的天數,6,703,6,796,5,136,5,210,4,109,4,191,0,2,4,6,8,10,12,6,5,4,3,2,1,0,7,累積發病率 (%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.8,6.9,8,279,HR 0.84 (95% CI 0.750.95), P=0.005,0,2,4,6,8,10,12,6,4,3,2,1,0,氯吡格雷,替格瑞洛,4.0,5.1,HR 0.79 (95% CI 0.690.91), P=0.001,7,5,9,291,9,333,8,865,8,294,8,780,8,822,8,589,隨機化后的天數,7079,7119,5,441,5,482,4,364,4,419,8,626,累積發病率 (%),PLATO 研究,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者支架內血栓發生的風險,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,PLATO研究, 包括研究過程中植入的任何冠脈支架風險出現時間從研究過程中植入第一個支架或隨機化分組的日期開始計算* 應用單變量Cox模型,替格瑞洛與氯吡格雷相比不增加ACS患者的嚴重出血*,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,氯吡格雷,替格瑞洛,11.2,11.6,K-M 估計發生率 (%每年),* PLATO研究定義,風險患者數,氯吡格雷,替格瑞洛,9,186,9,235,7,305,7,246,6,930,6,826,6,670,5,209,5,129,3,841,3,783,3,479,3,433,0,60,120,180,240,300,360,10,5,0,15,6,545,HR 1.04 (95% CI 0.951.13), p=0.434,隨機化分組后天數,PLATO 研究,替格瑞洛與氯吡格雷相比不增加ACS患者的全部嚴重出血事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,嚴重出血或輕微出血參考TIMI標準，是對事件依據Wiviott SD等人定義的統計程序分析后獲得的. NEJM 2007;357:200115; NS = 無顯著性差異,NS,NS,NS,NS,NS,0,K-M 估計發生率 (%每年),PLATO嚴重出血,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,11,13,TIMI嚴重出血,需輸血治療,PLATO威脅生命/致命性出血,致命性出血,11.6,11.2,7.9,7.7,8.9,8.9,5.8,5.8,0.3,0.3,替格瑞洛氯吡格雷,PLATO研究,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者主要終點事件的優勢在30天就顯現,Wallentin L et al. the PLATO trial. As presented at ESC 2009.,2011年AHA/ACCF冠脈和其他動脈粥樣硬化疾病的二級預防和風險降低指南,Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73.,指南新增替格瑞洛，是基于PLATO研究的結果,對P2Y12 受體抑制劑的建議,2011年ACCF/AHA/SCAI經皮冠脈介入指南,Levine GN, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 Dec 6;58(24):e44-122.,對P2Y12 受體抑制劑的建議,PLATO研究設計接受心血管侵入性治療患者的預后研究,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,612個月治療,PCI = 經皮冠脈介入治療; CV = 心血管; PI = 主要研究者,NSTEMI ACS (中到高危) STEMI (如果直接PCI) 患者(N=18,624)已經或未接受氯吡格雷治療；發生指標事件24小時內進行隨機化分組 13,408 例(72%)準備接受有創治療的患者被研究者進行隨機化分組,主要終點: CV相關死亡 + MI + 腦卒中 主要安全終點: 全部嚴重出血,氯吡格雷 (n=6,676)若已服用，無需增加劑量;若未服用，標準300mg起始劑量,然后維持75mg/日;(PCI術前允許額外300 mg),替格瑞洛 (n=6,732)180 mg初始劑量，然后維持90 mg bid;(PCI術前允許額外90 mg),替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者的主要終點事件,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,K-M = Kaplan-Meier; HR =危害比; CI =可信區間,PLATO-Invasive亞組研究,主要終點: CV相關死亡, MI或腦卒中,風險患者數,風險患者數,隨機化分組后天數,0,60,120,180,240,300,360,8,6,4,2,0,累計發病率 (%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.26,6.59,0,60,120,180,240,300,360,8,4,2,0,氯吡格雷,替格瑞洛,3.44,4.33,6,隨機化分組后天數,心肌梗死,心血管事件死亡,累計發病率 (%),HR 0.80 (95% CI = 0.690.92), p=0.002,HR 0.82 (95% CI = 0.680.98), p=0.025,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者的次要療效終點事件,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,PLATO-Invasive 亞組研究,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者的全因死亡率,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,風險患者數,PLATO-Invasive 亞組研究,替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者支架內血栓發生的風險,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93., 包括研究過程中植入的任何冠脈支架風險出現時間從研究過程中植入第一個支架或隨機化分組的日期開始計算* 應用單變量Cox模型,PLATO-Invasive 亞組研究,替格瑞洛與氯吡格雷相比不增加接受心血管侵入性治療患者的全部嚴重出血事件,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,嚴重出血或輕微出血參考TIMI標準，是對事件依據Wiviott SD等人定義的統計程序分析后獲得的. NEJM 2007;357:200115; NS = 無顯著性差異,NS,0,K-M 估計發生率 (%每年),PLATO嚴重出血,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,11,13,TIMI嚴重出血,需輸血治療,PLATO威脅生命/致命性出血,致命性出血,11.5,11.6,8.0,8.0,8.9,8.8,6.0,5.9,0.2,0.3,替格瑞洛氯吡格雷,PLATO-Invasive 亞組研究,NS,NS,NS,NS,總 結,抗血小板治療可顯著降低ACS患者的心血管事件風險，改善預后，是ACS治療的主要目標當前的ACS治療存在一定的局限，需要新的、更有效且出血風險小的口服抗血小板藥物包括替格瑞洛在內的新型的口服P2Y12 血小板抑制劑不斷出現2011年新發表國際指南推薦氯吡格雷、普拉格雷及最新上市的替格瑞洛的用于ACS患者的相關診治,Back up,ACS是斑塊破裂、血栓形成的結果,Insull W Jr. Am J Med. 2009 Jan;122(1 Suppl):S3-S14.,血栓形成過程中血小板的作用,Yeghiazarians Y, et al. N Engl J Med. 2000; 342:101-114,血小板的粘附與聚集,Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34.,ADP =二磷酸腺苷；NO =一氧化氮；R = 血小板受體；TXA2血栓素A2；vWf = von willebrand因子,破損的內皮,GPIb-IX-V,活化的GP IIb/IIIa,纖維蛋白原,TXA2 ADP,失活的GP IIb/IIIa,未活化的血小板,NO,內皮下基質,R,R,vWf,心血管死亡、心梗或卒中1年內,心血管死亡、心梗或卒中30天內,抗血小板治療顯著降低ACS患者的復合心血管事件風險,Yusuf S, et al. Circulation. 2003;107:966-972.,RRR = 相對風險降低.,CURE研究,抗血小板治療顯著降低接受PCI治療患者的復合心血管事件風險,Mehta SR, et al. Lancet. 2001;358:527-533.,PCI-CURE 研究,阿司匹林預防心血管事件的療效不如氯吡格雷,CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339.,心肌梗死/缺血性卒中或血管性死亡,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,隨訪時間（月）,累積事件發生率(%),1612840,氯吡格雷325mg/d,阿司匹林 75mg/d,相對風險下降8.7%P=0.043,意向治療人群分析,CAPRIE研究（n=19185）,任意的阿司匹林 65 23 （P.0001）,增加阿司匹林劑量不能進一步增加療效，反而增加出血風險,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,75-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林劑量 研究數 OR*(%),Odds Ratio,0,出血發生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,氯吡格雷反應變異性的機理,ODonoghue M, Wiviott SD. Circulation. 2006;114:e600-e606.,GP IIb/IIIa 受體 表達,肝臟代謝細胞色素 P450 通路,依從性差給藥不足吸收變異性藥物相互作用,腸道吸收,P2Y12 受體(可逆性抑制),活性代謝產物,CYP酶遺傳多態性(CYP3A4/5, CYP2C19, CYP1A2) 藥物相互作用,P2Y12 受體遺傳多態性血小板活化旁路 循環ADP釋放高血小板活性,遺傳多態性,當前抗血小板治療存在的問題,預防心血管事件療效不如氯吡格雷增加劑量不進一步增加療效，反而增加出血風險,阿司匹林,氯吡格雷,普拉格雷,是前體藥物，需代謝為活性代謝產物后起效氯吡格雷反應存在變異性氯吡格雷抵抗與心血管事件風險上升相關,是前體藥物，需代謝為活性代謝產物后起效普拉格雷療效優于氯吡格雷但增加出血風險,P2Y12 關鍵的血小板受體,Storey RF, et al. Platelets. 2001; 12, 197209.,剪切力,GPIIb/IIIa 激活血小板聚集,ADP,TxA2,膜 磷酸化,顆粒釋放,持續激活,膠元,凝血酶,P2Y12 受體激活,ADP,促凝血 表面,凝血,TxA2,放大,放大,噻吩并吡啶的作用是通過與P2Y12受體的共價結合，導致結構改變，并使受體永久失活。,噻吩并吡啶與P2Y12受體不可逆性結合,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274.,替格瑞洛與不同于ADP受體結合部位的區域可逆結合,ADP結合但不激活受體,解離后留下完整受體,替格瑞洛:一種可逆的口服 P2Y12受體拮抗劑,可逆結合 抑制水平反映血漿濃度 比氯吡格雷更快失效 所有循環血小板的功能恢復,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274,與氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷無反應者中具有更強力的血小板抑制作用,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:11881199,*P0.0001, P0.001, P0.05.,IPA=血小板聚集抑制,RESPOND試驗,起效(末次劑量后4-72 h),斜率 (IPA,%/h),- 0.29,- 0.74,- 0.48,- 1.04,-