QA/QC人員培訓,藥品不良事件,問題思考？,2006年，我國相繼發生了“齊二藥”、“欣弗”、“魚腥草”、“廣東佰易”等不良事件，嚴重損害了公眾的生命安全，在社會上引起強烈反響。從“齊二藥”事件到“欣弗”事件，公眾、媒體都發出了這樣的疑問，為什么通過了GMP認證的藥品生產企業，生產的藥品仍然會出問題？是企業管理的問題？還是藥品監管的問題？我們應該從中吸取什么什么教訓？國家食品藥品監督管理局局長邵明立承認：“藥害事件暴露出藥品研制、生產、流通和使用環節存在的突出問題，反映了當前藥品市場秩序的混亂局面，也暴露出藥品監管工作存在的漏洞。”,齊二藥一個國營老藥廠的悲劇,齊齊哈爾第二制藥公司是一家擁有300多名職工的正規藥廠，其前身是一家國有企業，2005年改制為民營藥廠作為黑龍江省西部地區最大的水針劑生產廠2002年通過了藥品GMP認證 轉制之后，齊二藥進入了一個“多事之秋”，大批老工人“回家”，新進廠的人不培訓就上崗，管理人員用誰不用誰老板一個人說了算，化驗室11名職工無一人會進行紅外圖譜分析操作。為了節省成本，工廠大量解聘正式工人，而用工資水平低的臨時工來替代。 結局：5種假藥現身市場，11名病人被奪去生命，藥品生產許可證被吊銷，企業被關閉，職工失業。,1：1920倍的慘痛代價,“齊二藥”事件由輔料引起，用工業原料二甘醇替代藥用輔料丙二醇生產“亮菌甲素注射液”。工業二甘醇每噸6000元，藥用丙二醇每噸17000元，齊二藥購入一噸工業二甘醇節省資金1萬元。黑龍江省食品藥品監管局對齊二藥處罰結果：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得238萬元，并處貨值金額5倍罰款1682萬元，罰沒款合計1920萬元；吊銷其藥品生產許可證，撤銷其129個藥品批準文號，收回GMP認證證書。國務院對21名有關責任人員作出處理，其中移交司法機關處理10人，給予黨紀政紀處分11人。,問題產生的原因,亮菌甲素注射液，是齊齊哈爾第二制藥廠2006年3月才推出的一個新的品種，使用工業二甘醇代替丙二醇作為溶劑生產亮菌甲素注射液，二甘醇在體內氧化成草酸而引起腎臟損害。國家局調查結果表明：“齊二藥”生產和質量管理混亂，檢驗環節失控，檢驗人員將二甘醇判為丙二醇投料生產，造成假藥案件的發生。,“欣弗”不“幸福”,一個和“幸福”幾乎同音的詞匯，“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物藥業有限公司生產，自2006年6月份以來，“安徽華源”共生產“欣弗”370萬瓶，流向全國26個省份。由于使用它造成的上百例嚴重不良反應，其中8人不幸死亡。8月3日衛生部叫停“欣弗”，安徽華源藥廠全面停產，近兩千多名員工停工回家。停產后，其母公司上海華源股份有限公司開盤后跌停，公司損失了1.967億元市值。,問題產生的原因,國家食品藥品監督管理局調查結果：安徽華源生物藥業有限公司違反規定生產，是導致這起不良事件的主要原因。該公司2006年6月至7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規定。,魚腥草引發中藥注射劑安全的思考,2006年6月1日，由于中藥注射劑不良反應事件的一再發生，引發多名兒童死亡，國家食品藥品監督管理局做出決定，暫停使用魚腥草類注射液的7個品種。中藥注射劑，這個傳統中藥沒有的劑型，發展陷入了低谷期。“魚腥草事件”共涉及135家企業的262個批準文號，停產給企業造成20億元經濟損失。此后，肌注魚腥草注射液有條件恢復使用，但給藥途徑為靜脈滴注的含魚腥草注射劑仍在“被禁”之列。“魚腥草事件”不是質量問題，是典型的藥品不良反應，但其中暴露了中藥注射劑的安全隱患，生產工藝落后，成分復雜，質量不可控。,佰易違規生產偶然中的必然,廣東佰易藥業有限公司前身是廣東省血液制品所，有40年血液制品生產歷史，2006年11月通過國家局組織的GMP認證五年到期復查。今年年初，佰易藥業生產的藥品“靜注人免疫球蛋白”，導致部分患者檢驗出丙肝抗體呈陽性。國家局和衛生部迅速采取行動，調查表明，佰易公司在生產“靜注人免疫球蛋白”過程中，非法購進血漿原料、不能提供有效完整的生產記錄和檢驗記錄、套用正常生產批號上市銷售；涉嫌藥品已銷往全國各地。涉案藥品市場流通量大于批生產記錄產量，即實際銷售量大于生產量。故意造假，套用正常產品的批號生產并上市銷售，妄圖逃避監管，把非法產品合法化，把違法行為隱秘化。結局：收回“藥品GMP”證書，停止生產和銷售產品。,應該吸取的教訓,企業法人不能只重視市場、效益，而忽視企業管理。要時刻繃緊“質量”這根弦，“齊二藥”和安徽華源藥業都是因藥品質量問題，造成多人死亡，企業為此付出了慘痛的代價。企業員工素質不高，責任心不強，也是導致藥品質量問題的主要原因。不能貪圖小利，而不顧企業發展的長遠利益。制度不能形同虛設，要有效地貫徹實施 。“齊二藥”在原料采購、驗收、檢驗等環節沒有嚴格把關；安徽華源藥業違反規定生產，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，導致不合格產品出廠；廣東佰易由偶然事件暴漏出違規生產問題。實施GMP不能流于形式，要變成企業自覺的行為。,實施GMP注意三句話：來源合法、生產規范、控制嚴格 -原料來源要合法，購入的原料藥要有藥品批準文號，決不能用化工原料代替化學原料藥，中藥飲片要從有藥品生產許可證企業購進，不能從中藥材市場購進中藥飲片，接觸藥品的包材要有藥包材注冊證； -生產管理要規范，按GMP要求組織生產，養成良好的習慣，生產過程及時記錄，生產變更要進行驗證； -質量控制要嚴格，對出廠的產品要按法定標準進行全項檢驗，合格后方可出廠放行。,經驗教訓,媒體報道的13個鉻超標產品名單,要求各省食品藥品監管局立即組織對所有藥用明膠和藥用膠囊生產企業進行監督檢查，重點檢查原料來源、供應商審計、入廠檢驗、出廠檢驗、產品銷售去向、有無使用工業明膠等問題；立即組織對所有膠囊劑藥品生產企業進行監督檢查，重點檢查藥用膠囊來源、供應商審計、入廠檢驗等；對從空心膠囊涉案企業購買不合格藥用膠囊的藥品生產企業進行深入檢查，查清所有品種和批次，并立即采取查控措施；立即對轄區內藥用明膠生產企業生產的明膠、藥用空心膠囊生產企業生產的膠囊進行全面抽檢。膠囊劑藥品的市場抽驗工作，由國家局統一組織實施,第一批檢驗主要針對媒體曝光的9家藥品生產企業，共抽驗33個品種42個批次，其中23個批次不合格。檢驗結果表明，長春海外制藥集團有限公司、青海格拉丹東藥業有限公司、丹東市通遠藥業有限公司、吉林省輝南天宇藥業股份有限公司、四川蜀中制藥有限公司、修正藥業集團股份有限公司、通化金馬藥業集團股份有限公司、通化盛和藥業股份有限公司、通化頤生藥業股份有限公司等企業有的批次產品使用的膠囊鉻含量超過國家藥典限量標準。上述企業未按藥品生產質量管理規范組織生產，使用了不符合國家藥典標準的膠囊，產品質量不合格。,經查實，浙江省新昌縣卓康膠囊有限公司、浙江省新昌縣華星膠囊廠、浙江新大中山膠囊有限公司存在嚴重違法違規行為，國家食品藥品監管局已責成浙江省食品藥品監管局按照法定程序，吊銷上述企業的藥品生產許可證。鑒于紹興地區藥用空心膠囊生產混亂，產品危害涉及多個省份，對當地食品藥品監管工作負有責任的人員做出處理。同時，對于涉嫌犯罪的相關人員，移送司法機關依法追究刑事責任。,2012年04月22日 發布 經浙江省食品藥品監管局調查，浙江創始膠囊有限公司、浙江林峰膠囊有限公司存在嚴重違法違規行為，國家食品藥品監管局已責成浙江省食品藥品監管局按照法定程序吊銷其藥品生產許可證，對于涉嫌刑事犯罪的相關責任人移送司法機關依法追究刑事責任。,理解GMP三大目標要素,1、將人為的差錯控制在最低的限度 在管理方面 （制度比人可靠） 質量管理部門與生產管理部門獨立分設，相互監督；制定各部門職責；各生產工序嚴格復核；標明狀態標志；規范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓教育和人員管理。 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴格分開.,2、防止對藥品的污染和降低質量, 在管理方面 操作間清掃和設備清洗的標準制定與實施；對人員進行嚴格的衛生教育；操作人員定期體檢；限制非生產人員進入工作間等。 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結構及天花板、地面、墻壁等要求；對直接接觸藥品的設備、工具、容器等的材質要求；對潔凈區進行塵埃粒子、浮游菌、沉降菌的檢查，定期滅菌等。,3、保證高質量產品的質量管理體系, 在管理方面 質量管理部門獨立行使質量管理職責；計量器具的定期校驗；有計劃的合理的質量控制；批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投訴信息，隨時完善生產管理和質量管理等。 在裝備方面 采用先進設備及合理的工藝布局；為保證質量管理實施，配備必要的實驗、檢驗設備等。,GMP基本控制要求,一、質量的概念,5S 5S活動是在日本廣受推崇的現場管理方法，Sort 清理，即清除不需要的物品；Straighten 整頓，即合理布置留下的物品；Shine 清潔，即經常打掃、保持干凈；Standardize 規范，（也譯為標準化）即定期清理、作好維護，維持整理、整頓和清潔的成效；Sustain 堅持，（也譯為自律）即堅持規章制度，養成良好的習慣。,質量管理體系的工作方法,一、質量管理體系的基本工作方法PDCA循環二、八項質量管理原則,一、質量管理體系的基本工作方法PDCA循環,（二）、方法內容,P（Plan）：計劃,（1）分析現狀，,（2）找出原因,（3）抓住關鍵,（4）擬定計劃,D（Do）：執行： （5）落實計劃,C（Check）：檢查： （6）檢查對比,A（Action）：處理,（7）鞏固提高,（8）再次循環,第三節 質量管理體系的工作方法,第三節 質量管理體系的工作方法,第三節 質量管理體系的工作方法,課堂練習,問題：配液過程發現溶液PH值測定結果與理論誤差大的原因分析。,生產現場管理與過程控制【熟悉自己所要做的事】,QA人員參與的過程控制,GMP的硬件、軟件與人的關系,GMP,行為,現場,廠房設施設備,文件記錄,程序標準,意識,能力,培訓,面談,現場查看,查閱,=,+,示例1:,條款1701：潔凈室(區)的溫度和相對濕度是否與藥品生產工藝要求相適應。行為：有關區域的環境控制標準（SOP）現場：現場的溫濕度計的使用、安裝記錄或文件：各區域溫濕度記錄情況貯存區域的溫度分布的驗證文件,示例2:,條款6402：分發、使用的文件是否為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查 外，是否在工作現場出現。 行為：有關文件管理程序（SMP）現場：有無失效文件文件各版本管理情況記錄或文件：文件受控發放記錄文件銷毀記錄文件變更記錄,現場檢查的方式,詢問相關人員了解職責、GMP執行情況現場查看生產現場（物料、標示等）物料存放衛生清潔查閱文件和記錄相關程序規定及記錄填寫批記錄,藥品制造過程控制,討論：QA人員在過程控制中的作用,所有工序一一檢查復核？ 重點工序、重點操作選擇性檢查復核？質量體系維護與改進？,過程控制的目的：,為 了 確 保 產 品 質 量 滿 足 質 量 標 準 要 求， 對 生 產 過 程 中 影 響 產 品 質 量 的 各 個 因 素 進 行 控 制。1、硬件：指廠房，設備；2、軟件：生產方式、管理辦法；3、人：是系統的操作者，起著決定性作用。,過程控制的基礎：工藝規程,工 藝 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 設 備； 工 藝 參 數； 生 產 環 境 要 求； 檢 驗 步 驟 及 標 準。 所 有 工 藝 規 范 必 須 經 過 工 藝驗 證， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 產。,過程控制的職責,生 產 部 門： 制 定 工 藝 規 范， 負 責 實 施 生 產、過 程 檢 驗 及 監 控。生 產 工藝 部 門： 從 技 術 角 度 對 工 藝 規 范 進 行 審 核。工程、維 修 部 ：負 責 按 要 求 為 生 產 提 供 適 宜 的 環 境， 負 責 測 量 設 備 校 驗 及 設 備 預 防 維修 管 理 工 作。Q A： 從 質 量 保 證 角 度對 工 藝 規 范 進 行 審 核 并 檢 查 其實 施 情 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產 記 錄 及 相 關 記 錄， 負 責 各 類 生 產 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。Q C： 負 責 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗 工 作。生 產 計 劃：負 責 生 產 計 劃 的 制 定 及 批 生 產 記 錄 的 下 發 工 作。,過程控制的時機與控制重點,生產前：生 產 現 場 檢 查。 生 產 現 場 已 按 標 準 清 潔 程 序 進 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產 的 產 品 無 關 的 物 料。生 產 環 境 檢 查。 生 產 環 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應 符 合 生 產 工 藝 要 求。生 產 設 備 檢 查。 生 產 設 備 的 各 項 功 能 符 合 生 產 要 求， 生產 物 料 檢 查。 生 產 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數 量 應 符 合 生 產 工 藝 要 求。生 產 參 數 檢 查。 直 接 影 響 產 品 質 量 的 工 藝 參 數 設 置 應 符 合 工 藝 文 件 規 定。生產文件的檢查,過程控制的時機與控制重點,生 產 期 間 應 定 期 對 生 產 現 場、 環 境、 物 料、 生 產