骨髓增生異常綜合癥（myelodysplastic syndromes, MDS）,陳悅2017-09,定義病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷分型治療,目錄,一組起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病臨床以外周血細(xì)胞減少、無(wú)效造血、發(fā)育異常和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病為特征異質(zhì)性和臨床預(yù)后差異性很大，中位生存期最少可小于 6個(gè)月，最長(zhǎng)可大于5年異基因造血干細(xì)胞移植是唯一的治愈性療法,定義,確切機(jī)制尚未命明了,病因,毒害作用/自發(fā)性突變,造血干、祖細(xì)胞初始變故,誘發(fā)免疫反應(yīng)，自身免疫骨髓抑制,生長(zhǎng)或存活優(yōu)勢(shì)，單克隆造血,繼發(fā)性細(xì)胞遺傳異常,產(chǎn)生TNF，INF-,誘導(dǎo)造血細(xì)胞過度凋亡，導(dǎo)致無(wú)效造血,各類血細(xì)胞減少的反應(yīng)低?；颊咭灶B固性貧血的相關(guān)表現(xiàn)為主，一般無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大高?；颊叱氀憩F(xiàn)外還可有出血和感染并發(fā)癥,臨床表現(xiàn),一、血象：,多數(shù)為全血細(xì)胞減少，1/3為兩系減少，少數(shù)為一系減少；病態(tài)造血。,二、骨髓象：,多增生活躍或正常，約10%增生減低?？梢姴B(tài)造血及不成熟前體細(xì)胞異常定位（ ALIP ）。,MDS的常見病態(tài)造血,紅細(xì)胞大小不等,巨大紅細(xì)胞,幼紅細(xì)胞異常：,缺少顆粒的中性粒細(xì)胞：,發(fā)育異常的有核紅細(xì)胞：,紅細(xì)胞生成障礙 (dyserythropoiesis),Normal,Dyserythropoiesis,Howell-Jolly小體：,多核巨幼紅樣細(xì)胞和雙核粒細(xì)胞：,巨晚幼粒細(xì)胞：,巨核細(xì)胞異常：,三、 造血祖細(xì)胞培養(yǎng) ：,多數(shù)MDS的造血集落形成單位減少或不生長(zhǎng)。粒單核細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）減少，集簇增加。,四、細(xì)胞遺傳學(xué) ：,約半數(shù)MDS有染色體異常，常見的有：5、5q、7、8、20q及復(fù)雜型染色體異常等。,診斷,MDS的診斷流程,診斷,MDS 診斷需滿足兩個(gè)必要條件和一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。(1) 必要條件：持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞 (HGB110 g/L)、中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) (ANC)1.5109/L、血小板 (PLT100109/L)；排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。,(2) 確定標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中發(fā)育異常細(xì)胞的比例10%；環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例15%；原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá) 5%19%；MDS 常見染色體異常。(3) 輔助標(biāo)準(zhǔn)：流式細(xì)胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系和（或）髓系存在單克隆細(xì)胞群；遺傳學(xué)分析提示存在明確的單克隆細(xì)胞群；骨髓和（或）外周血中祖細(xì)胞的 CFU（集簇）形成顯著和持久減少。,診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn),當(dāng) 患者符合必要條件、未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)（不典型的染色體異常、發(fā)育異常細(xì)胞 10%、原始細(xì)胞比例4% 等）、存在輸血依賴的大細(xì)胞性貧血等常見 MDS 臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)高度疑似 MDS 時(shí)，應(yīng)進(jìn)行 MDS 輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似 MDS。若輔助檢測(cè)未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性，則對(duì)患者進(jìn)行隨訪，或暫時(shí)歸為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（ICUS）。部分 ICUS 可逐漸發(fā)展為典型 MDS，因此應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，隨訪過程中如患者出現(xiàn)典型的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即使仍然缺乏原始細(xì)胞增加及細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)，應(yīng)診斷為 MDS。,MDS 的診斷依賴于骨髓細(xì)胞分析中所發(fā)現(xiàn)細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、原始細(xì)胞比例升高和細(xì)胞遺傳學(xué)異常。MDS 的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，應(yīng)首先排除其他可能導(dǎo)致反應(yīng)性血細(xì)胞減少或細(xì)胞發(fā)育異常的因素或疾病，常見需要與 MDS 鑒別的因素或疾病包括：,鑒別診斷,維生素 B12 和葉酸缺乏；接受細(xì)胞毒性藥物、細(xì)胞因子治療或接觸有血液毒性的化學(xué)制品或生物制劑等；慢性病性貧血（感染、非感染性炎癥或腫瘤）、慢性肝病、HIV 感染；自身免疫性血細(xì)胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾病；重金屬中毒、過度飲酒； 其他可累及造血干細(xì)胞的疾病，如再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的 MDS 相鑒別）、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病 (LGL)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、急性白血病尤其是伴有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的患者或急性髓系白血病(AML)-M7 及其他先天性或遺傳性血液?。ㄈ缦忍煨约t細(xì)胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒幼細(xì)胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細(xì)胞減少癥和先天性純紅 細(xì)胞再生障礙性貧血等）。,治療,紅細(xì)胞輸注（1000ug/L）治療血小板輸注（10*109/L）感染的處理造血生長(zhǎng)因子,支持治療,免疫抑制劑：環(huán)孢素A、抗胸腺細(xì)胞球蛋白常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺 (thalidomide) 和來(lái)那度胺 (lenalidomide) 等。,免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療,代表藥物：5- 阿扎 -2- 脫氧胞苷（decitabine，地西他濱）和 5- 阿扎胞苷 (azacitidine，AZA)。去甲基化藥物可應(yīng)用于相對(duì)高危組 MDS 患者，與支持治療組相比，去甲基化藥物治療組可降低患者向 AML 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善生存。,單藥化療（去甲基化藥物）,相對(duì)高危組尤其是原始細(xì)胞比例增高的患者預(yù)后較差，化療是其治療方式之一由于MDS與AML的相關(guān)性，一般采用AML的化療方案,AML化療,異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）:allo-HSCT 是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干細(xì)胞來(lái)源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT 的適應(yīng)證：年齡 65 歲、相對(duì)高危組 MDS 患者；年齡 6