靜脈溶栓前出血風險預測及溶栓后不良反應處理,管陽太上海長海醫院神經科 上海市腦血管病防治研究所,內容,出血轉化定義與分型溶栓前出血風險預測 1、生化指標 2、臨床指標 3、影像指標溶栓后不良反應處理,第一部分,出血轉化定義與分型,tPA干預的急性缺血性卒中演變,定義一,出血轉化（hemorrhagic transformation，HT） CT證實的顱內出血并與患者臨床癥狀惡化有時間相關性，而不管CT片上出血量多少 -美國國立神經病與卒中研究所采用的癥狀性顱內出血(SICH)概念,定義二,出血轉化（hemorrhagic transformation，HT） 腦CT或尸檢證明的與臨床癥狀惡化時間相關的出血轉化 -意大利和歐洲急性卒中多中心鏈激酶溶栓研究定義注：腦CT通常在卒中發病5d內或臨床惡化時檢查,分型一：臨床分型,一、無癥狀的出血轉化 盡管有出血轉化，但NIHSS評分沒有增加二、輕微癥狀出血轉化 NIHSS增加13分三、嚴重癥狀出血轉化 NIHSS增加4分或4分以上,分型二：影像分型,ECASS的純影像學分型1、出血性梗死(hemorrhagic infarction， HI )2、腦實質血腫(parenchymal hematoma，PH）, HI1：梗塞邊緣小出血點 HI2：梗死灶內出血點融合，無 占位效應 PH1：血腫體積30%梗死灶，輕 度占位效應 PH2：致密血腫體積30%梗死 區，有明顯占位效應，或在 梗死灶以外任何部位有出血 性損傷。,此分型沒有考慮出血是否與臨床癥狀惡化有關，難以評估HT與預后的關系,第二部分,溶栓前出血風險預測 1、生化指標 2、臨床指標 3、影像指標,一、生化指標,1、血漿細胞纖連蛋白(c-Fn)/ 血漿基質金屬蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘著蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性,HT預測,1.1. c-Fn和MMPs-9,C-Fn3.6ug/ml時， 敏感性100%，特異性60%，PPV20%,NPV100%MMPs-9 140ng/ml時， 敏感性92%，特異性74%，PPV26%,NPV99%兩者均高于該數值時， 特異性87%，PPV41%,Mar Castellanos, et al.stroke,2007,PPV:陽性預測值；NPV:陰性預測值,生化指標,多中心驗證性研究135名患者，起病3小時內溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9 ，24-36小時復查頭顱CT兩者含量在HT患者明顯高于非HT患者,基線血糖 200mg/dl，癥狀性出血率達25%基線血糖水平增加5.5mmol/L是出血轉化獨立預測因素糖尿病史也是溶栓后癥狀性出血的獨立危險因素,1.2 血糖,生化指標,蛋白尿是慢性血管內皮損傷的標志Rodriguez通過對200例24小時內發生腦梗死患者進行尿樣分析后發現，發生HT患者36例，未發生HT患者164例，多因素Logistic回歸分析顯示發病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT獨立預測因素,1.3 蛋白尿,生化指標,1.4 VAP-1 /SSAO,HT及其亞型對應的VAP-1/SSAO活性,Mar Hernandez-Guillamon,stroke,2011,SSAO是一種含銅酶，分布廣泛在多種哺乳動物體內VAP-1位于細胞表面，在中性粒細胞和淋巴細胞的募集中通過SSAO的活性 起作用。,生化指標,SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶 VAP-1：血管粘著蛋白1,VAP-1/SSAO活性在基線以上表明靜脈溶栓后HT風險較高,1.4 VAP-1 /SSAO,生化指標,二、臨床指標,1、時間窗2、年齡3、血壓4、NIHSS評分5、使用抗血小板藥物6、使用抗凝藥物,HT預測,時間就是大腦,臨床指標,2.1 時間窗,2.1 時間窗,2003.4- 2007.12253148 缺血性腦卒中患者發病至入院時間 60 分鐘內： 30 220 (28.3%) 61180分： 33 858 (31.7%) 180分以上： 42 846 (40.1%).,Jeffrey L.Saver.et al.stroke.2010,臨床指標,1小時內到院者更多接受了溶栓治療,年齡對t-PA溶栓后顱內出血的危險性結果不一致ATLANTIS, ECASS, NINDS rt-PA 的薈萃分析，發現老年是溶栓后顱內出血的危險因素NINDS試驗的輔助分析發現年齡并不是癥狀性出血的預測因素,臨床指標,2.2 年齡,3個德國卒中中心228例AIS患者，38例80歲80歲者預后更好，死亡率更低。兩組PH和SIH發生率無明顯區別。,年齡80歲,Jorg Berrouschot，et al, stroke，2005.,臨床指標,2.2 年齡,3個月預后的獨立預測因子：入院時的NIHSS評分3個月死亡率的獨立預測因子：年齡和入院時的NIHSS評分,正在進行的“Thrombolysis in Elderly Stroke Patients and Third International Stroke Trials”將回答80歲以上患者的溶栓獲益和風險。,Jorg Berrouschot，er al, stroke，2005.,臨床指標,年齡80歲,2.2 年齡,A:所有患者的收縮壓B:rt-PA患者的收縮壓C: rt-PA患者和對照組的24小時平均收縮壓,結論：rt-PA治療后24小時平均收縮壓PH患者明顯高于對照組,Kenneth Butcher,et al,stroke,2010,臨床指標,2.3 血壓,SITS-MOST 研究： 溶栓后24小時內的動脈壓與溶栓性出血轉化相關,臨床指標,2.3 血壓,NIHSS是一個簡單、實用性強、可信且較全面的綜合性腦卒中量表。此量表適用于視頻評定，不適于自評和電話評估。,急性期不敏感項目較多對頸內動脈系統的評價 偏重對椎-基底動脈系統評價 項目僅有共濟失調一項應增設有關小腦、腦干 的項目,對神經功能缺損進行較 全面的評價。對腦卒中患者回歸角色 和社會活動有部分預測 功能。近年已經應用到患者入 院時病情評估及康復計 劃制定。,臨床指標,2.4 NIHSS評分,NINDS 研究中，NIHSS20 的患者溶栓后出血的風險是NIHSS5 者的11倍ECASS研究發現，早期臨床神經功能缺失和rtPA溶栓后出血風險相關薈萃分析提示，NIHSS每提高1分，出血風險增加1.38倍,臨床指標,2.4 NIHSS評分,NIHSS15分,2011年德國一項研究納入174例出現癥狀6 h內接受rt-PA) 溶栓的急性缺血性卒中患者，NIHSS15分者轉歸較好。,統計1739 例溶栓病人，NIHSS15分HT風險小。,臨床指標,2.4 NIHSS評分,回顧分析了SITS研究登記的11865例溶栓患者其中3782例溶栓前常規應用抗血小板藥。,臨床指標,2.4 抗血小板藥物,結論：抗血小板治療并非是溶栓禁忌,臨床指標,2.4 抗血小板藥物,Bravo（2010）等選擇缺血性卒中癥狀發作后最初3 h內用靜脈rt-PA溶栓治療的病例, 并記錄溶栓前所有AP治療的情況。在注入rt-PA后2436 h常規行頭部CT隨訪。在該研究的605例患者中,137例(22.6%)用AP進行了預處理,其中106 例服用阿司匹林。出血率AP組(18.4%)與非AP組(20.2%)差異無統計學意義。與非AP組相比,AP 組SICH的發生率差異無統計學意義(3.6%對6.6%，P=0.11) 。該研究得出結論,AP治療使SICH風險增加的差異無統計學意義。因此,治療不應成為靜脈溶栓的禁忌證。,臨床指標,2.4 抗血小板藥物,AP：抗血小板治療,INR 1.7影響較小,臨床指標,2.5 抗凝藥物,三、影像學指標,1、TCD2、CT3、MR,HT預測,加拿大Saqqur研究了4家大學附屬臨床中心的急性缺血性卒中患者， 374例患者在發病后3 h內接受靜脈rtPA治療。在靜脈rtPA滴注結束時，TCD顯示持續性動脈閉塞患者(OR=1.7,95 CI 0.74)和動脈再閉塞患者(OR=4.9，95 CI 1.713 ，P=0.002)出現臨床惡化的風險顯著增高，持續性閉塞、部分再通或再閉塞患者出現長期轉歸不良的風險也顯著增高(OR=5.2，95CI 2.79, P=0.001)。rt-PA滴注結束時動脈不能獲得或維持通暢狀態與臨床惡化和遠期轉歸不良的風險密切相關。TCD檢測到的早期動脈再閉塞是臨床惡化和轉歸不良的獨立預測因素。,影像學指標,3.1 TCD,靜脈溶栓后24小時TCD監測的血流動力學情況可預測腦梗面積是否增加,Jose Fidel Baizabal-Carvallo,stroke,2011,TIBI5級與4級比較有意義。,3.1 TCD,影像學指標,3.2 CT,影像學指標,Oliver C. Singer,et al.Annals of Neurology.2008,645例靜脈溶栓后ICH患者按治療前損傷容積10ml；10-100ml；100ml分組，各組間ICH風險比較有統計學意義。,3.3 MR-DWI,影像學指標,74歲男性，偏癱，失語，起病后2.5h接受溶栓。Gd-T1W1上左側基底節增強點狀病灶后轉化為PH。,3.3 MR-增強,影像學指標,57歲女性，右側偏癱、失語，起病1.5h后接受溶栓。 Gd-T1W1上左側基底節增強病灶后轉化為HI1，右側顳葉增強灶為亞急性腦梗塞,3.3 MR-增強,影像學指標,第三部分,溶栓后不良反應處理,一、靜脈溶栓不良反應,1、過敏反應2、嚴重出血3、神經功能惡化,低血壓 血管源性水腫：口唇、舌周腫脹,1、過敏反應,rtPA 使用后5 分鐘出現口舌 部血管性水腫該患者用ACEI應用地塞米松和抗組胺藥后48 小時完全緩解,不良反應,注意：需要和舌部血腫相鑒別，行CT使用ACEI者可提高水腫：緩激肽釋放增加、代謝減少,治療：ABC原則腎上腺素