血脂異常的調脂治療舉例及合理用藥 頊志敏XuZhimin中國醫學科學院阜外心血管病醫院國家心血管病中心 頊志敏介紹XUZhimin中國醫學科學院阜外心血管病醫院主任醫師 教授 博士國家心血管病中心專家委員中國臨床藥理分會委員中華全科醫學分會常委北京高血壓學會常委中美腦中風協作組藥物治療核心專家中國健康教育中心專家咨詢委員會專家中國老年保健協會心血管專業委員會常委 例1 患者 男 61歲 陣發性胸痛1年 持續1小時平時在上坡及快走時誘發 休息3 5分鐘后好轉 ECG正常 平板運動試驗陽性 1小時前 患者胸痛持續1小時不緩解 吸煙史30年 冠心病家族史 無出血傾向史 例1 入院查體 血壓138 90mmHg HR88bpm 心 肺 ECG示 V1 V4ST段弓背向上抬高 急查血 距胸痛2小時 TC4 8mmol L 186mg dL TG2 6mmol L 230mg dL HDL C1 0mmol L 39mg dL LDL C2 9mmol L 112mg dL ALT CK MB TnI Cr均正常 診斷 冠心病急性心肌梗死 前壁 血脂異常 混合型 極高危患者 ACS 吸煙 男 61歲 治療 1 再灌注 LAD堵塞PCI 支架1 2 阿司匹林300mgQd 氯吡格雷300mgSt 次日后75mgQd 卡托普利12 5mgBid 倍他洛克25mgBid 阿托伐他汀80mgSt 40mgQn 消心痛15mgTid低分子肝素60mgSCq12h 1周時無不適感覺 血壓110 70mmHg HR60bpmECG V1 V4QR T倒置血LDL C70mg dL 1 8mmol L TG140mg dL 1 58mmol L 出院 6周時無不適感覺 血壓120 70mmHg HR64bpm ECG V1 V4QR T倒置變淺血LDL C72mg dL 1 8mmol L TG150mg dL 1 7mmol L HDL C45mg dL 1 16mmol L 繼前治療 定期復查 6月時有時心悸 血壓120 70mmHg HR74bpmECG V1 V4QR T倒置變淺 Holter無心律失常 平板運動 血LDL C72mg dL 1 8mmol L 繼前治療 其中倍他樂克50mgBid 定期復查 長期堅持上述ABCDE二級預防方案 例1 分析 1 因該患者為老年男性 AMI 前壁 血脂異常 混合型 極高危患者 故調脂目標 血LDL C應 70mg dL 1 8mmol L 2 盡早開始用藥 不要等血脂結果 AMI在發病24hr內或待4周后血脂結果可信 3 他汀類是 ABCDE 二級預防的要藥 入院時即啟動 越高危病人 越應強化治療 高血脂合理選藥的關鍵是 對抗動脈粥樣硬化 有效保護心腦腎血管 CHD等危癥 AS 一二三級預防A阿司匹林 抗凝 ACEI ARBB 阻滯劑 控制血壓C降膽固醇 戒煙D控制糖尿病 飲食E運動 教育 TopolEJ NEnglJMed 2004 April8 350 1562 1564 他汀的超群地位 1 動脈粥樣硬化是一個系統性疾病 LDL C是斑塊形成的始動因子 不穩定斑塊的破裂導致事件 半數冠心病患者 以突發事件致死 致殘 2 在動脈粥樣硬化疾病的處理方面 他汀類藥物減少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中風的療效已超越所有其他類藥物 ERICTOPOL 針對特定的高危患者群 使他汀應用范圍更廣泛 ACS 老年人 糖尿病 高血壓不僅僅與安慰劑對照 與常規治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比 證實他汀可降低死亡率和心血管事件發生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受現代治療的穩定型冠心病患者 證實了更積極的他汀治療能進一步獲益 2006 SPARCL 證實了他汀在卒中二級預防的作用 十五年不懈探索奠定了他汀抗動脈粥樣硬化的基石地位 減少死亡及其事件 穩定性CHD 33 ACS 50 左右 中華心血管病學會中華糖尿病學會中華內分泌學會中華臨床檢驗學會美國ATP3更新版2004ATP4最新指南2011 共同制訂AS高危 LDL C至少 2 6mmol L 中國成人血脂異常防治指南 2007 JACC2008 51 15 1512 1524ACC ADA共同指出 血脂控制力度還需加大 對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者 推薦的治療目標值 其它主要CVD危險因素 血脂異常以外 包括 吸煙 高血壓 CAD早發的家族史 2008年ACC ADA共識 為防治動脈粥樣硬化 CVD患者應控制LDL C在50mg dL 動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示 LDL C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩定和逆轉有關 這進一步支持了LDL C 低一點 好一些 的觀點 特別是在已經明確CVD的患者中 理論上 所有人都應該將LDL C維持在50mg dL的 新生兒 水平 以預防動脈粥樣硬化 CVD患者也應該控制在類似低的水平 JACC2008 51 15 1512 1524 2007年 WHO心血管病預防指南 明確要求 他汀治療要長期堅持 堅持終生 2009 加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南 提出更積極的降膽固醇治療方案 高危患者的血脂管理不設起始值膽固醇管理更積極 新增了LDL C的降低幅度應 50 CanJCardiol2009 25 10 567 579 2011ESC EAS血脂指南亮點 LDL C是首要目標HDL C不作為干預靶點極高危 腦梗 天內啟動大劑量他汀治療術前負荷量他汀治療腦梗 TIA他汀治療極高危 CKD的心血管風險 避免誤區1 高危患者根據過時的化驗單調藥 達標太少 太晚 無目標早期未優質高效降LDL C 有時過重視TG高危者 只圖省錢 濫用低質仿制品 防治脫節 不改善生活方式 未長期綜合控制其他CVD危險因素 避免誤區2 高危患者使用哪種他汀都一樣 且劑量太小 導致抗AS強度不夠 避免誤區3 極高危患者不敢用負荷量他汀 對品牌他汀 阿托伐他汀 重視不夠 EuropeanHeartJournal 2006 27 1341 1381 他汀類藥物能有效降低膽固醇 但是抑制膽固醇合成外的其它機制 如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件 在穩定性心絞痛患者中 有證據表明與安慰劑比較 PCI術前7天的阿托伐他汀40mg 日治療能降低手術操作后的心肌損傷 短期 大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關 在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到 長期他汀治療中類似的相對獲益 即使是膽固醇水平 正常 的患者 2006ESC穩定型冠心病防治指南 ESC指南專門論及他汀的降脂外作用 多項陽性藥物對照研究顯示 阿托伐他汀能穩定 逆轉斑塊 阿托伐他汀是唯一進行了 頭對頭 影像學研究的他汀類藥物 1 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 2 NissenSE etal JAMA 2004 291 1071 1080 3 SmildeTJ etal Lancet2001 357 577 81 4 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 5 2007ACC會議摘要 ACS患者他汀序貫治療策略建議 PCI治療者 PCI術前2小時他汀強化 阿托伐他汀40mg d 入院立即啟動他汀 阿托伐他汀80mg d 術后維持他汀治療 阿托伐他汀40mg d 出院帶藥 前1 2個月阿托伐他汀40mg 之后長期維持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者30天內心臟事件和死亡發生率高ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURE PROVE ITIDEAL ACS ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者他汀序貫治療策略建議 藥物治療者 入院立即啟動他汀 阿托伐他汀80mg 維持他汀強化治療至出院 阿托伐他汀80mg d 出院帶藥 前1 2個月阿托伐他汀40mg 之后長期維持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI MIRACLPROVE ITIDEAL ACS PROVE ITIDEAL ACS 例1 分析 4 他汀類調脂 首先LDL C達標 其次使非HDL C TG HDL C 全面達標 5 他汀類調脂可使心腦血管病事件減少1 3 1 2 其機理 降脂和降脂外作用 抗炎 抗栓 穩定粥樣硬化斑塊 6 他汀類不良反應 肝酶增高及肌病 每3 6月復查GPT CK 血脂 避免誤區4 死記硬背指南 未體現個性化和動態化調藥 避免誤區5 對于冠脈狹窄 過度重視介入手術 輕視規范藥物防治 例1 分析 7 調脂幅度較大的他汀類 阿托伐他汀10 40mgQn辛伐他汀20 40mgQn瑞蘇伐他汀5 10mgQn匹伐他汀2 4mgQn 8 他汀類 膽固醇吸收抑制劑 依則麥布 調脂幅度較大 例2 患者女性58歲多飲多尿半年體檢 BP140 87mmHg HR70次 分 腰圍84cm BMI25 3kg m2 空腹血糖8 3mmol L 餐后2小時血糖13 2mmol L HbA1c8 0 血脂 血LDL C130mg dL 3 4mmol L TG190mg dL 2 15mmol L HDL C40mg dL 1 03mmol L 例2診斷 糖尿病2型 冠心病等危征 代謝綜合征高危患者 例2處方 阿司匹林100mgQd 辛伐他汀20mgQn 替米沙坦80mgQd 阿卡波糖50mgTid 二甲雙胍0 25Tid配合改善生活方式 4周后血壓126 80mmHgHR72次 分腰圍82cmBMI23 3kg m2空腹血糖5 8mmol L餐后2小時血糖7 2mmol L血脂 血LDL C95mg dL 2 46mmol L TG140mg dL 1 58mmol L HDL C50mg dL 1 29mmol L 例2分析 1 因該患者為高危病人 故用他汀類調脂 首先使LDL C達標 1 29mmol L 全面達標 2 口服降糖藥 并改善生活方式 使血糖達標 6 1mmol L 3 替米沙坦80mgQd 既使血壓達標 又改善胰島素敏感性等 例2分析 4 糖尿病患者 降壓 降脂比降糖更重要 5 合用阿司匹林以協同預防心腦血管病的發生或發展 6 調脂治療達標的同時 還應使血壓 血糖 體重 血凝狀態等指標也達到理想水平 糖尿病患者有大量的冠心病事件 許多人首次心梗后死亡LDL C在UKPDS等幾個試驗被證實 同時被所有的主要治療指南確認為降低糖尿病患者冠心病危險的主要治療目標在UKPDS中 強化血糖控制雖然可以顯著降低微血管事件 如視網膜病變 但是卻不能顯著減少大血管事件 如心梗和中風 的發生由于有效的血糖控制僅輕度改善LDL C或HDL C 這種改善通常不能達到臨床指南建議的水平要求糖尿病患者需要調脂治療 AdaptedfromAmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2002 25 suppl1 S33 S49 MiettinenHetalDiabetesCare1998 21 69 75 ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001 285 2486 2497 UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroupLancet1998 352 837 853 AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2002 25 suppl1 S74 S77 WoodDetalAtherosclerosis1998 140 194 270 糖尿病患者調脂治療結論 例3 患者 男性76歲病史 高血壓30年 最高BP190 116mmHg 吸煙40年 已戒煙10年 正服 復降片 2片Bid體檢 BP160 60mmHg HR80次 分 BMI20 5kg m2 空腹血糖5 3mmol L 血脂 血LDL C160mg dL 4 1mmol L TG260mg dL 2 0mmol L HDL C45mg dL 1 16mmol L 例3診斷 高血壓 3級中危患者血脂異常 混合型中危患者 例3處方 阿司匹林100mgQd 血脂康0 6Bid 氨氯地平5mgQd 6周后血壓 150 60mmHg HR76次 分 血脂 血LDL C120mg dL 3 1mmol L TG150mg dL 1 7mmol L HDL C50mg dL 1 29mmol L 例3分析 1 因該患者為中危高齡病人 故用既有證據 又較安全的血脂康調脂 使LDL C達標 3 1mmol L 其次使TG和HDL C均達標 2 并使血壓接近達標 150 60mmHg 例3分析 3 合用阿司匹林以協同預防心腦血管病的發生或發展 4 中低危患者 調脂治療達標較寬松 尤其高齡病人還應注意長期用藥的安全性 例3分析 5 長期用藥的安全性較好的他汀 氟伐他汀40mgQn血脂康0 6Bid Qn 普伐他汀20 40mgQn舒降之20mg 40mgQn 綜合調脂凈效應 1 有效性疾病危險 2 安全性藥物不良反應風險 藥物不良反應 他汀重要不良反應 肝酶升高 0 5 2 肌病 肌痛 CK 2 萬 橫紋肌溶解 腎衰致死 2 百萬 不良反應分類 1類 劑量過大引起2類 機體過敏所致其他 3類 藥物之間相互作用 PRIMO 小結 大劑量他汀類藥物治療出現肌肉癥狀有多個危險因素 使用另一種降脂藥物時出現肌肉疼痛的病史高CK史或常規體力活動強度增加使用或不使用降脂藥物時出現肌肉癥狀的家族史不能解釋的肌肉痙攣甲狀腺功能減低 未治療 合用藥物的數量增加或相同代謝途徑的合并用藥對這些因素的評價有助于檢出高危病人對有肌肉癥狀的高危患者選擇合適的他汀 References1 NCEPExpertPanel JAMA2001 285 2486 97 他汀藥物不良反應 50 藥物通過細胞色素 CY P4503A4代謝25 藥物通過CYP4502D6代謝18 藥物通過CYP4502C9代謝藥物之間在同一代謝酶水平的競爭 可以導致其血漿藥物濃度升高 不良反應的危險性增加 他汀類藥物及其他藥物的代謝途徑 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4對乙酰氨基酚氟伐他汀安定阿米替林氯胺阿托伐他汀咖啡因二氯芬酸布洛芬可待因乙醇西立伐他汀氯氮平N 去甲安定苯巴比妥丙咪嗪氟烷紅霉素非那西丁華法令奧美拉唑美托洛爾非洛地平苯妥英去甲替林利多卡因奮乃靜洛伐他汀鷹爪豆堿辛伐他汀普萘洛爾奎尼丁硫利達嗪維拉帕米華法令環孢素硝苯吡啶 Emst M etal Pharmacotherapy1998 18 463 48Hoffman HS 1992 Conn Med56 107 ModifiedfromBrouweretal 1994 ACC AHA NHLBI關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議 他汀類藥物應避免使用或減少劑量 高齡 尤其80歲以上老人 瘦弱體型多系統疾病 如糖尿病引起的慢性腎功能衰竭 圍手術期 即外科手術前后 酗酒同時使用對他汀類藥物影響的藥物 包括吉非貝齊 環孢菌素 伊曲康唑 酮康唑 紅霉素 克拉霉素 HIV蛋白酶抑制劑 胺碘酮和維拉帕米 開始服用他汀類藥物后 如出現無法解釋的肌肉疼痛或無力 應當及時就醫作進一步檢查 調脂趨向 他汀強化降LDL C 探索新藥劑量加大聯合用藥提高LDL C達標率綜合調脂 降LDL C 升HDL C 6 6 6 25 雙重抑制顯著降低LDL C 他汀 依折麥布他汀 貝特他汀 煙酸他汀 膽酸螯合劑他汀 3脂肪酸 調脂藥物聯合應用 抗動脈粥樣硬化的方向與戰略 危險因素控制型 AS斑塊穩定型 強化他汀治療 時間越長 獲益越大 58項他汀臨床試驗 治療組n 76 359 安慰劑組n 71 962 LawMR BMJ 2003 326 1423 不穩定斑塊破裂 導致慢性CHD向ACS不斷轉換 慢性CHD ACS 門診 病房 大部分時間在門診管理 均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 階段表現為炎癥的急性與慢性狀態 PCI CABG術后 AS進展期 穩定型心絞痛 斑塊破裂 ACS猝死 破裂斑塊修復 ACS后PCI CABG術后 整個病變過程門診預防CHD事件轉化的戰略地位毋庸置疑 PeterLibby Circulation2001 104 365 372 斑塊形成 高血壓合并促AS因子 門